Способ получения производных цефалоспорина Советский патент 1984 года по МПК C07D501/06 A61K31/545 A61K31/546 C07D501/32 C07D501/36 C07D501/57 

2. Способ поп. IfOTnHuara щ и и с я тем, что в качестве р6акцйонноспособного производного дамещенной уреидофёнилуксусной кислоты общей формулы III используют ее ангидрид, сложный эфир или амид.

Приоритет по признакам: 22.06.78 при - метил;

R атом водорода или оксигруппа} оксигруппа и . R

оксигруппы находятся в положении 3,4;

R. - атом водорода;

RM.- 1-метилтетразол-5илтиометил;

R;j - атом водорода или метил;

атом водорода или оксигруппа; окси-или ацетоксигруппа и причем обе группы Rj, связаны с соседними атомами углерода ядра;

атом водорода или метоксигрушта; ацетоксигруппа или группа формулы

-S-R,

V

где R - 1,3,4-тиaдиaзoл-2-шI,5-мeтил-t ,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,2,3триазол-5-ил или 1-метилтетразол

- 5 - ил .

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА формулы I «4 (ONH-f-rN 0 y(lH,R, где R. и R имеют указанные значения; У - атом водорода или группа, защищающая карбоксигруппу или его реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с замещенной уреидофенилуксусной кислотой общей формулы III /Л-сок-сокн-сн-Соон Ki где R ,R.,R и п имеют указанные значения, или с ее реакционноспособным производным в среде инертного органического растворителя при Температуре от -30 до 35 С в течение 0,5-48 ч, в случае необходимости удаляют группу, защищающую карбоксигруппу, и выделяют целевой продукт.

Изобретение относится к способам получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицине. Известен способ получения биологи чески активных производных 7-(2амино-р-(п-оксифенил)ацетамидо -3Ц1,2,З-триазол-5-ил)тиометкл -3цефем-4-карбоновой кислоты ацилированием соответствующего 7-аминоцефапоспорина реакционноспособным про JeK- JoifHI

де R - атом водорода, или метил;

R2атом водорода или оксигруппа;Чокси- или аЦетоксигруппа и , причем обе группы R связаны с соседними атомами углерода ядра;

RX атом водорода или метоксигруппа;

RC ацетоксигруппа или группа формулы

-S-R6,

где Rg - 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5- . метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,2,3триазол-5-ил или 1-метилтетразол-5-ил, заключающимся втом, что 7-ai HHoцефалоспорин общей формулы

s.

.

COOY изводным 2-амино-2-(п-оксифенил;уксусной кислоты ij . Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается основанным на известной реакции ацилирования 7-аминоцефалоспоринов предлагаемым способом ползгчения производных цефалоспорина формулы R4 ОУН- dHoU

где R.j и R g имеют указанные значения;

У - атом водорода или группа защищающая карбоксигруппу или его реакционноспособное произ- j водное подвергают взаимодействию с замещенной урейдофенилуксусной кислотой общей формулы

R2

где R ,R Д, и п имеют указанные

значения,

или с ее реакционноспособным производным в среде инертного орЬанического растворителя при температуре от -30 до 35°С в течение 0,5-48 ч, в случае необходимости удаляют группу, защищающую карбоксигруппу, и выделяют целевой продукт.

В качестве реакционноспособного производного замещенной урейдофенилуксусной кислоты общей формулы III используют ее ангидрид, сложный эфир или амид.,

Реакционноспособное производное

7-аминоцефалоспорина формулы II означает производное, в котором 7аминогруппа активирована в реакционноспособнуй) форму, например, .введением триметилсилильной группы в 7аминогруппу.

Когда соединение формулы II имеет запщщающую группу У, то примерами такой группы могут быть группы, образующие сложный эфир с карбоксильной группой, как триметилсилильная или бензгидрильная группы. Связанная с карбоксильной Группой триметилсилильная группа легко удаляевся при обработке водой или спиртом, бензгидрильная группа легко удаляется с помощью трифторуксуснрй кислоты. Другими примерами защищающей группы У являются органические или неорганические основания, способные образовьшать соли с карбок,сш1ьной группой, такие как щелочные щелочноземельные металлы или третичные амины, такие как триэтиламин N-метилпиперидин, N-метилморфолин или пиридин. Основания, образующие соли,удаляются обработкой кислотой.

Реакционноспособное производноВ замещенной урейдофенилуксусной кислоты формулы III означает производное этой кислоты, в которой карбоксильная группа активирована для реак ,ции. Примерами таких производных являются ангидрид, реакционноспособный сложньй эфир или амид. Ангидрид может быть смешанным ангидридом с алифатическими карбоновыми кислотами такими как пивалоиловая, трихлоруксусная или пентановая кислоты; с алкилкарбонатом, с фенилфорсфорной кислотой, с ароматической карбоновой кислотой, эфир может быть таким как 1-оксибензотриазолильный, 2,4-динитрофенильный, Ы-оксисукцинимидный, N-оксифталимидный, пентахлорфенильный, фенилазофенильныйд цианометильный, или метоксиметильный эфиры. Амид может быть таким, как амид с имидазолом, триазолом или .тетразолоН

Когда используют соединение, формулы II, в котором У является защищающей группой для карбоксильной группы, реакция образования амида может быть проведена более эффективно при использовании конденсирзпощегб агента, такого как карбодиимид, например N,N-дициклогексилкарбодиимиД N,N-диэ тилкарбодиимид, Н циклогексил-N -морофолиноэтилкарбодиимидили К,Н-диизопропилкарбодиимид, предварительно не превращая замещенную уреидофенилуксусную кислоту в ее реакционноспособное производное.

Реакция образования амида обьгчно проводится в среде растворителя, в частности используют инертный орга-. нический растворитель, такой как ацетон, тетрагидрофуран, диметилформамид, пиридин, ацетонитрил, диоксан, хлороформ, дихлорметан или этилацетат. Смешивающиеся с водой растворители могут использоваться в виде водяных смесей.

Хотя реакцию обычно проводят при охлаждении или при окружающей температуре, ее можно проводить при нагреве, в зависимости от взятых реагентов. Обычно температура изменяется от -30 до 35 С,.предпочтительно от -20 до 20 С. Хотя время реакции изменяется в зависимости от температуры, используемых реагентов и растворителя, оно .может изменяться .от нескольких десятков минут до нескольких десятков часов. Обычно оно S составляет от 0,5 до 48 ч, предпоч тительно i-24 ч. Вьщеление -целевого соединения и реакционной смеси может быть осущес влено, например, экстракцией органи ческим растворителем (таким, как дихлорметан, хлороформ или этилаце тат), хроматографией на силикагеле с помощью ионообменных смол, сшитых декстринов, высокопористых полимеров стирола или сложного эфира акри ловой кислоты. Оптический изомер, например D и L-изомер целевого соединения форму лы I, может быть получен при исполь зовании оптически активного исходного соединения, такого как oi амин фенилуксусная кислота или замещенная уреидофенилуксусная кислота. Целевые соединения можно смешивать в рецептуры с различными фарм цевтическими препаратами, приспосо лениями для различных вариантов вв дения фармацевтических композиций для людей или животных. Препараты получают, используя фармацев1ические носители, разбавители и/или эксципиенты. В частности, для инъекции могут смешиваться эмульсии, растворы или суспензии в воде или масле, также используют суппозитории, такие как масло какао или другие глицерйды. Содержание активного соединения изменяется в зависимости от способа введения, но обычно превьш1ает 0,1%, как, например, 5-99%, предпочтитель но 10-60%. Вводимое количество для людей обычно составляет 100-3000 кг в ден для взрослых. Предпочтительной суточной дозой для взрослых является 500-2000 мг, хотя это количество может изменяться в зависимости от .веса тела, возраста, симптома, способа или частоты введения. При получении предлагаемых соеди нений тонкослойнзгю хроматографию производят с использованием в ка честве носителя силикагеля (предварительно покрытые пластинки производства фирмы Е.Меркк, г. Дармштадт); в качестве проявителя используют смеси этилацетат-эта- иол-уксусная кислота (25:5:1 по объему), этилацетат-зтанол-уксусная кислота-вода (10:4.2:1 по объему). 9 Пример 1. Стадия 1, Раствор 6,04 г триэтиламина в сухом дихлорметане (20 мл) прибавляют по каплям 11ри комнатной температуре к раствору Н-метил-3,4диацетоксибензамида (15,0 г) и три ётилсилилхлорида (6,49) в сухом дихлорметане (70 мл). После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 30 мин в смесь добавляют раствор (82 мл) фосгена(42-мл) в сухом дихлорметане при температуре от -5 до 5°С с последующим постепенным доведением температуры смеси до комнатной. Избыток фосгена и используемого растворителя удаляют выпариванием при пониженном давлении, получая неочищенный К-(3,4-диацетоксибензоил)-Ы-метилкарбамоилклорид. Продукт растворяют в холодном высушенном дихлорметане (50 мл) и, после удаления нерастворимых веществ фильтрацией, раствор готов для последующей реакции. Стадия 2. Ы,0-бис-(Триметилсилил)ацетамид (44,3 мл) добавляют к суспензии DУ-/фенилглицина (14,0 г) в высушенном дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием смеси до ее однородности. К этой смеси по каплям добавляют при перемешивании раствор N-(3,4-диацетоксибензоил)-Ы-метилкарбамоилхлорида в выс тиенном дихлор-, метане, предварительно полученный на стадии 1. После перемешивания в течение 1,5 ч при 5-10с смесь упаривают досуха при комнатной температуре при пониженном давлении и после добавления к остатку высушенного метанола смесь снова упаривают досуха при тех же условиях. Этилацетат (500 мл) и холодный 1 н. раствор соляной кислоты до- бавляют к остатку, органический слой выделяют. Этот слой промывают холодным насьш1енным водным раствором хлористого натрия (500 мл) и трижды экстрагируют холодньм насьш1енным водным раствором бикарбоната натрия (общее количество 700 мл). Водный слой вьщеляют, промывают этилацетатом (100 мл). Устанавливают рН водного слоя 2,5 посредством 2 н. раствора соляной кислоты и экстрагируют 500 мл этилацетата. Вьщеленный органический сльй промывают холодным насьш1енным водным раствором хлористого натрия, высушивают над безводны сульфатом натрия и вьтаривают насухо при пониженном давлении, получая 15,0 г р/-/-о1- 3-(3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-i-уреидо й-фенилуксусную кислоту в виде белого порошка. Тонкослойная хроматография (ТСХ) Rf 0,52, проявитель I. ИК-спектр: , : 3700,2400, 1775, J740, 1700, 1510. Спектр-ЯМР; (DMCO-de, 60 мГц), §Г(млн.доли): 2,29 (6Н, синглет); /3,12 (ЗН, синглет); 5,5 (1Н, дуплет, Т 7 Гц); 7.,2-7,6 (8Н, мультиплет); 9,65 (1Н, дуплет, Гц). Указанное соединение получают также следующим способом. К смеси тетрагидрофурана (50 мл) триметилсилилхлорида (7 г) и D/-/-5(r (3-метил-Т-уреидо)фенилуксусной кис лоты (6,4 г), полученной взаимодейс вием D -/-фенилглицина и метилйзоци аната, по каплям добавляют 6,4 г триэтиламина при температуре ниже и перемешивают. По окончании добавления смесь перемешивают при 40-50 С в течение 1 ч и охлаждают температуры ниже . К смеси ПО каплям добавляют раствор 7,9 г 3,4-диадетоксибензоилклорида в 20 мл тетрагидрофурана, а затем смесь перемешивают 2 ч при . После охлаяадения до температуры ниже 10 С к смеси добавляют небольшое количеств метанола и нерастворимые вещества удаляли фильтрацией. Фильтрат выпаривают насухо при комнатной температуре и пониженном давлении и остаток очищают хроматографически на ко лонке с силикагёлем (WaKooel С-200, производство фирмы WaKO УипуакиК.К Япония), используя 3-4% метанола в хлороформе. Получают 5 г продукта в виде белого порошка. Стадия 3. К раствору D/-/-oi-f3,4 диацетоксибензоил)-3-метил 1-уреидо фенилуксусной кислоты (2,0 г) в метаноле (20 мл) по каплям добавляют 4 мл 29%-ного водного аммиака при охлаждении ледяной водой. Смесь перемешивают в течение 30 мин.ее температура постепенно доходит до комнатной, затем смесь концентрируют при комнатной температуре и понижен ном давлении. К остатку добавляют too мл этилацетата и 70 мл холодного насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. рН водного раствора доводят до 8,5. Водный слой отделяют и после доведения его рН до 2,5 с помощью холодного 2 н. раствора соляной кислоты экстрагируют 200 мл этилацетата. Отделенный органический слой промывают холодным насьпденным водным раствором хлористого натрия, высуишвают над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая (1,3 г) В-/-/-о - 3-(3,А-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо фенилуксусную кислоту в виде белого порошка. Стадия 4. В/-/-о - 3-{3,4-г1иоксибензоил)-3-метил-1-уреидо) -Л-фенилуксусную кислоту (4,0 г), полностью высушенн над пятиокисью фосфора, растворяют в высушенном тетрагидрофуране (60 мл), содержащем 1,57 г 1-оксибензотриазола. К этому раствору по каплям добавляют 20 мл раствора N, N -дициклогексилкарбоксидиим1ща (2,87 г) в высушенном тетрагидрофуране при О С на ледяной бане в атмосфере азота. Перемешивание продолжают, в то время как температура смеси постепенно поднимается до комнатной в течение 2 ч и образовавшийся осадок N,N -циклогексилмочевинЫ отделяют фильтрацией. Фильтрат, содержапщй 1-бензотриазольный эфир. D/-/-oi- 3-(3,4-диоксибензоил)-3метил-1г-уреидо фенилуксусной кисло-, ты, готов для последующей реакции. Стадия 5. В,0-бис(Триметилсилил) ацетамид (11,5 мл) добавляют в атмосфере азота при комнатной температуре к суспензии 7-амино-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (6,32 г) в высушенном дихлорг метане (100 мл) с последующим перемешиванием смеси до тех пор, пока она станет однородной. К этому раствору по каплям добавляют весь раствор в тетрагидрофуране, предваритель но полученный на стадии 4, в то же время поддерживая температуру смеси между 5 и , с последующим перемешиванием в течение 8 ч. Затем смесь выпаривают досуха При комнатной температуре, пониженном давлении и после добавления высушенного метанола к остатку снова выпаривают насухо при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл этилацег Тата, холодный насьщ енный раствор бикарбоната натрия (150 мл) и смесь тщательно перемешивают. После удаления нерасгворенных веществ посре ством фильтрации ,рН фильтрата дово дят приблизительно до 1,0 холодным 2 н, раствором соляйой кислоты. Ос док вьщеляют фильтрацией, промьюаю водой (100 мл) и растворяют в ацет не (70 мл). Раствор обрабатьшают активированным.костным углем и выпаривают, хнасухо при комнатной темп ратуре и пониженном давлении. К ос татку добавляют 5 мл ацетона и смесь обрабатывают 50 мл диэтилово эфира, получая 3,5 г (-)(3,4-диоксибензоил) -З-метил-1 -уреидо об-фенилацетамидсД -3-ацетоксиметил-3-цефем-4 карбоновой кислоты (соединение А) в виде светло-желтых аморфных кристаллов. г ТСХ: Rf 0,45, проявитель II. ИК-спектр: КВг,4д,о,1сс см 2300, 1775, 1675, 1520. Спектр ЯМР (DMCO-d,, 60 мГц), 8 (млн.доли): 2,02 (ЗН, синглет); 3,12 (ЗН, синглет); 3,47 (2Н, шир. глет ); ,2 (ЗН, мультиплет); 5,5-5,9 (2Н, мультиплет); 6,8-7,6 (8Й, мультиплет). УФ-спектр (Е ОН)д,о, нм: 265, 290 (йлечо). Цветная реакций с хлорным железом - положительная (темно-зеленое окрашивание). а) Описанную методику повторяют с тем исключением, что получают пр межуточное соединение - D/-/-oi- 3(3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-1уреидо сС-(4-оксифенил) уксусную кислоту, которая имеет следующие характеристики: ТСХ: Rf 0,51, проявительI. ИК-спектр: КВг,макс 37002300, 1770, 1740, 1700-1680, 1510. ЯМР-спектр: (DMCO-d, 60 мГц), (млн.доли): 2,2 (6Н, синглет): 3,12 (ЗН синглет); 5,23 (1Н, дупле Т 7 Гц); 6,6-7,6 (7Н, мультиплет 9,50 (1Н, дуплет, Т 7 Гц); и в р зультате получают (-)(3,4-дйоксибензош1)-3-меТил-1-уреидо и-(4-оксифенш1) йцетамидо Зацетоксиметнл-й-3-цефем-4-карбоновкислоту (соединение Б) в виде свет желтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rf 0,42, проявитель II. ИК-спектр, КВг,}моцссСм : 37002300, 1775, 1675, 1510. ЯМР-спектр (DMCO-d 60 мГц), 8(млн.доли): 2,01 (ЗН, синглет); 3,19 (ЗН синглет): 3,5 (2Н, шир.синглет) ; 4,80-5,15 (ЗН, мультиплет); 5,5-6,1 (2Н, мультиплет); 6,7-7,6 (7Н, мультиплет). УФ-спектр (ЕШН),д,,д(,д нм: 267, 292 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленоеокрашивание) . б) В/-/-(|1-Гз-(3,4-Диокг.ибензоил)3-метил-1-урейдо фенилуксусная кислота, пол -1енная на стадии 3, взаимодействует с 7-амино-3-(5-метил1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислотой по описанному способу с образованием 7-Гв(-)((( 3,4-диоксибензол)-З-метил-1уреидо -ci-фенилацетамида 3-(5-метил1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение В) в виде светло-желтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rf 0,40, проявитель II. ЙК-спектр, , 37002300,1775, 1680, 1515, 5ШР-спектр: (DMCO-d ,60 мГц) , (млн.доли): 2,69 (ЗН, синглет) 3,19 (ЗНу синглет); 3,68 (2Н, шир. синглет); 4,4 (2Н, шир. синглет); 5,04 (1Н, дуплет, Т 5 Гц); 5,66,1 (2Н, мультиплет); 6,9-7,7 (8Н, мультиплет). УФ-спектр(Е2РН) ,;),д. нм: 272. Цветная реакция с хлорным железом положительная (темное .окрашивание). в) По описанной методике D/-/-oiСЗ-(3,4-оксибёнзоил)-3-метйл-1-уреидо -А-(4-оксифенш1)уксусная кислота взаимодействует с 7-амИно-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)З-цефем-4-карбоновой кислотойv давая 7-{в(-)-оС-(3-/3,4-дкоксибензоил/-З-метил-1-уреидо)-оС-(4-оксифенил) aцeтaмидoJ -3- ( 5-метил-1,3,4-ти- i азол-2-илтиометрил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение Г) в виде светло-желтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rf 0,39, проявитель II. ИК-спектр, ., см: 37002300, .1775, 1680, t5tO. ЯМР-спектр (r)MCO-d,),S (млн.доли) : 2,70 (ЗН, синглет)} 3,t8 (ЗН, синглет); -3,7 (2Н, шир. синглет), 4,4 (2Н, шир.); 5,05 (1Н,дуплет, Т 5 Гц); 5,5-6,0 (2Н, мультиплет)ji 6,7-7,5 (7Н, мультиплет). 11 УФ-спектр (Е ОНХ-А. нм: 270, гх чР WCltC 280 (плечо). Цветная реакция с хлорным желез положительная (темно-зеленое окраши вание). г)В(-)-го1- 3-(3,4-Диоксиб.ензоил 3-метилуреидо| фенилуксусную кислот подвергают взаимодействию с 7-амино-3-(1-метил-1Н-татразол-5-илтиометил)-3-цефем 4-карбоновой кислот тем же способом, что и в примере 1 получая (-)-о(.(3,4-диоксибензоил) -3-метил-1 -уреидо -oi-фенил ацётамидо -3- (1 -метил-1 Н-тетразол5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту (соединением Д) в виде све ло-желтьгх аморфных кристаллов. ТСХ: Rf 0,40, проявитель.II. ИК-спектр, КВг:- /иакс. см: 3700 2300, 1775, 1680, 1615. ЯМР-спектр (DMCO-dg),5 (млн.доли): 3,10 (ЗН, синглет); 3,6 {2Н, шир.); 3,93 (ЗН, синглет); 4,31 (2 шир. синглет); 5,1 (1Н, дуплет, Т 5 Гц); 5,4-5,8 (2Н, мультиплет 6,8-7,6 (8Н, мультиплет). УФ-спектр () ,, нм: 265 285 (плечо). . Цветная реакция с хлорным железом - положительная (темно-зеленое (Окрашивание). д)По методике, изложенной в пр мере 1, подвергают взаимодействию D (-)-«.(3,4-диоксибензош1)-3метил-1-уреидо - -(Х-(4-оксифенил) уксусную кислоту с 7-амино-3-(1метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3цей)ем-4-карбоновой кислотой, получ 7-fD(-) -d- СЗ-(3,4-диоксибензош1) 3-метил-1-уреидо -оС-(4-оксифенил) ацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразол5-Ш1тиометил)-З-цефем-4-карбоновую киqлoтy (соединение Е) в виде свет желтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rf 0,39, проявитель II. ИК-спектр, КВг,„окс. 37002300, 1770, 1675, 1510. ЯМР-спектр (DMCO-dg),8 (млн.доли); 3,11 (ЗН, синглет); 3,6 (2Н, шир.); 3,95 (ЗН, синглет), 4,31 (2Н, шир. синглет); 5,1 (1Н, дУплет Т 5 Гц); 5,3-5,9 (2Н, мульти плет): 6.5-7,5 (7Н, мультигшет). УФ-спектр (EiOH),, нм: 265 280 (плечо), 29.0 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом - положительная (темно-зеленое окрашивание). 9 е) D (-)-о((3,4-Диоксибензоил) 3-метил-1-ypeIЩoJ фенилуксусную кислоту подвергают взаимодействию с 7амино-3(1,3,4-тнадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислотой таким же образом, как в примере 1, получая 7-fD (-)-c((3,4-диoкcибeнзoил)-3-мeтил-l-ypeидo -ot-фенилацетамидоj-3-(1,3,4-тиадиазол-2илтиометйл)-З-цефем-4-карбоновую Кислоту (соединение X) в виде светло-желтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rf 0,50, проявитель II. ИК-спектр, KBr, см 37002300, 1775, 1680, 1520. ЯМР-спектр (DMCO-dg),8 (млн.доли) : 3,17 (ЗН, синглет); 3,7 (2Н, шир.); 4;5 (2Н, шир.); 5,04 (1н, дуплет, Т 5 Гц); 5,6-6,0 (2Н, мультиплет), 6,9-7,7 (ЗН, мультиплет), 9.36 (1Н, синглет). УФ-спектр (Е|ОН) ,|, нм: 268. ../,Пд,д,. Цветная реакция с хлорным железом - положительная (темно-зеленое окрашивание). ж)D (-)-((3,4-Диоксибензоил) 3-метил-1-уреидо -(,-(4-оксифенил) уксусную кислоту подвергают взаимодействию, как в примере 1, с 7аино-3- (1,3,4-тиадиазол-2-йлтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислотой, получая (-) 3- (3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо1 -о.-(4оксифенил)ацетамидоу-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение 3) в виде светло-желтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rf 0,38, проявитель II. ИК-спектр, KBr,g|, 37002300, 1775, 1680, 1510. ЯМР-спектр (DMCO-dg),8 (млн.доли) : 3,18 (ЗН, синглет); 3,7 (211, шир.синглет); 4,5 (2Н, шир.); 5,05 (1Н, дуплет, Т 5 Гц); 5,5-6,0 (2Н, мультиплет); 6,7-7,5 (7Н, мультиплет); 8,37 (1Н, синглет). УФ-спектр (Е. OH) м: 270, 280 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание) . з)D (-)(3,4-Диоксибензош1)3-метш1-1-уреидо (4-оксифенил) уксусную кислоту подвергают взаимодействию, как в примере 1, с 7-амино-3-(1,2,3-триазол-5-илтиометил)-3цефем-4-карбонрвой кислотой, полуt3-1чая (.),4 диоксябензоил 3-метил-1-уреидоТ- 1-(4-охсифеяил) . - ацета шдоТ -3( 1,2,3-триазол-5-ш1- . ти« 1ётил)-3-цефёМ-4-карбойовую кисДоту (соединение И) в виде светложелтого порошка. , ТСХ; Rf 0,39, проявитель II. ЙК-спектр, КВг,4йадк 5 / 37002300, 1770,. 1680, 1515. , ЯМР-спектр (DMCO-dg) S(млн.доли): 3,11 (ЗН, синглет); 3.6 (2Н, шир.си глет 60 МГц); 3,95 (2Н, шир. синг глет); 5,03 (1Н, дуплет Т 5 Гц); 5,4-5,9 (2Н, мультиплет); 6,6-7,5 (7Н, мультиплет; 7,95 (1Н, синглет) УФ1-спектр (Е.ОН),.,, нм: 272, 280 (плечо). Цветная реакция, с хлррным железом - положительная(темно-зеленое окрашивание). и) D (-)-с((3,4-Диацетоксибензоил)-3-метил-1-5феидсз -а-(4-оксИфенил)уксусную кислоту подвергают взаимодействию, как в примере 1, с 7-амино-З-(1,2,З-триазол-5-иЛтиометил)-3-дефем-4-карбоновой кислотой, получая 7-|Т) (-)-((3,4-диацетокс бензоил)-3-метил-1-уреидо -а-(4-оксифенил)ацетамидо -3-(1,2,3-триазол 5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение И) в виде светл желтого порошка. .ТСХ: Rf 0,40, проявитель II. ИК-спекТр, KBr,,oifeC 37002300, 1770, 1760, 1680, 1510. ЯМР-спектр (ацетон-dg, 60МГц), (млн.доли): 2,26 (6Н, синглет); 3,20 (ЗН, синглет); 3,6 (2Н, шир.); 4,1 (2Н, шир,); 5,01 (1Н,. дуплет, Т 5 Гц); 5,5-6,0 (2Н, мультиплет) 6,7-7,7 (7Н, мультиплет); 7,86 (1Н, синглет); - УФ-спектр ()(; им: 268, П р и м е р 2. Стадия 1, Оксалилхлорид (5,3 г) прибавляют к раствору 4,0 г 2,3диацетоксибензамида в 1,2-дихлорэтане (40 мл) при перемешивании и охлаждении. Смесь постепенно нагревают до температуры кипения и остав ляют взаимодействовать при кипячении с обратным холодильником в течение 10 ч, Татем растворитель и из быток оксалилхлорида отгоняют при п ниженном давлении и получают 2,3диацетоксибензоилизоцианат, который растворяют в высушенном дихлорметан (40 мл) для последующей реакции. 9 .I Стадия 2. Н,0-бис(Триметилсилш1) ацетамид (19 мл) по каплям добавляют при комнатной температуре к суспензии В(-)-фен«шглицина (5,3 г) в выcytaeHHoM дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием до тех пор, пока смесь не станет однородной.К прозрачному раствору при rto каплям до-. бавляют раствор, предварительно ползгченньй на стадии 1. После переме шивания смеси в течение 1,5ч при той же температуре смесь вьтаривают насухо при комнатной температуре и noHirateHHOM давлении. К остатку добавляют высушенный метанол и выпаривают насухо при пониженном давлении, К остатку добавляют холодны разбавленный водный раствор соляной кислоты (200 мл), и смесь перемешивают 5-10 мин. Полученный белый осадок собирают фильтрацией и растворяют в холодном насьщенном водном растворе бикарбоната натрия (250 мл). Нерастворимые вещества удаляют фильтрацией. Фильтрат промывают 250 мл этилацетата после доведения его рН приблизительно до 1,0 с помощью холодной СОЛЯНО.Й кислоты (2 н, раствор), 06разовавшийся белый осадок собирают фильтрацией, промывают водой:, затем диэтиловым эфиром и высушивают на воздухе, получая 4,5 D-(-)-(;((2,3-диацетоксибензоил)-1-уреидо фениЛуксусную кислоту в виде белого порошка, Т,пл, 200-201 С (разл), Вычислено, %: С 57,97; Н 4,38 N 6,76 Найдено, %: С 57,64; Н 4,39; N 6,65, Стадия 3, D(-)-((2,3-Лиацетoкcибeнзoил)-1-ypeидoJфeнилyкcycнyю кислоту (2,0 г) суспендируют в метаноле (20 мл) и к суспензии по каплям добавляют 2,5 мл 29%-ного водного аммиака при охлаждении ледяной водой, Смесь перемешивают при 5-10с в течение 30 мин и концентрируют при комнатной температуре и пониженном давлении. К остатку добавляют 50 мл этилацетата И 100 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия и воде. Водный слой отделяют и после удаления нерастворимых веществ фильтрацией доводят его рН приблизительно до 2,5 с помощью колодной 2 н. соляной кислоты. Полученный белый осадЬк собирают фильтрацией, промы- вают водой, затем диэтиловым эфиром и высушивают на воздухе, получая 1,4 г П(-)(2,3-диоксибензоил) 1-уреидо7-фенш1уксусную КИСЛОТУ в виде белого порошка. Т.пл. 211-212 С (разя.) .Вычислено, %: С 55,17; Н 4,63; N 8,04 С бН гОбН о Найдено, %: С 55,44; Н 4,38; N 8,08. Стадия 4. В(-)(2,3-Лиоксибензоил)-1-урецдо фенилуксусную кислоту (4,0 г) и 1-оксибензотриазол (1,63 г) растворяют в сухом тет рагндрофзфане (100 мл) и к раствору по каплям добавляют при 0-5 С раствор N,N -дициклогексилкарбодиимида (2,99 г) в 20 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь перемешивают, в то время, как ее температура постепенн поднимается до комнатной; приблизительно через 2,5 ч осажденную дициклогексилмочевину удаляют фильтра цией. Фильтрат, содержатци 1-бензо триазолильный эфирР(-)-((2,3диокснбензоил)-1-уреидо фенилуксусной кислоты, используют для последующей реакции. . Стадия.5. М,0-бис(Триметилсилш1) ацетамид (7;8 мл) при комнатной I температуре прибавляют к суспензии 7-амино-3-(1-метил-1Н-тетразол-5илтиометил)-З-цефем-5-карбоновой кислоты (5,2 г) в 200 мл сухого дихлорметана с последующим перемеши ванием до тех пор, пока смесь не станет однородной. К этой однородной смеси по каплям добавляют Полученный предварительно на стадии 4 .тетрагидрофураиовый раствор, поддер живая ее температу1эу 5-10 С, при перемешивании, чтобы получился осадой. Снова добавляют Ы,0-бис(триметилсилил)ацетамид до тех пор, пока смесь не станет однородной, затем перемешивание продолжают при , той же температуре в течение 8 ч. Затем смесь выпаривают насухо при комнатной температуре и пониженном давлении и после добавления сухого метанола к остатку, смесь снова - выпаривают насухо при пониженном давлении. К остатку добавляет 200мл этштацетата и 200 мл холодного насьш енного водного раствора бикарбоната натрия с последующим тщательны перемешиванием. После удаления не 89 . 16 растворенных веществ фильтрацией рН водного слоя доводят приблизительно до 1,0 с помощью холодной 2 Н. соляной кислоты. Осадки вьщеляют фильтрацией, промывают водой; (100 мл) и растворяют в ацетоне (150 мл). Раствор обрабатывают активизированным костным углем и выпаривают насухо при комнатной температуре и пониженном давлении. Остаток обрабатывают 70 мл диэтилового эфира, получая 4,0 г (-)-Ы-СЗ-(2,3-диоксибензоил)-1-уреидо -оС-фенилацетамидо1 3-(1-метил-1П-тетразол-5-илтиомётил) 3 цефем-4-карбоновой кислоты (вещество к) в виде светло-желтого порошка. ТСХ: Rf 0,38, проявитель II. ИК-спектр, КВг,- ма1:сСм: 37002300,. 1775, 1680, 1530, 1490. ЯМР-спектр (ацетон-(,), 8 (млн.доли) : 3,7 (2Н, шир.); 3,96 (ЗН, синглет); 4,37 (2Н, шир. синглет); 5,05 (lEi, дуплет, Т 5 Гц); 5,66,0 (2Н, мультиплет); 6,8-7,7 (8Н, мультиплет). УФ-спектр ( нм: 256, 280 (плечо), 310 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом - положительная (темно-зеленое окрашивание). а) Методику, описанную в примере 2 (на стадии 1-4) повторяют с тем отличием, что используют 3,4-диацетоксибензамид вместо 2,3-диацетоксибензамида, использованного в этом примере на стадии 1, и получают 1-бензотриазольный эфир Р(-)(3,4диоксибензоил) -1 -ypeидoJ -ct-фенилуксусной кислоты. Этот эбир подвергают взаимодействию с 7-амИно-3-(5метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)З цефем-4-карбоновой кислотой и обрабатыва:ют, как в примере 2 (на стадии 5), получая 7-{п(-)-о(.(3,4диоксибензоил)-1-уреидо -сб-фенилацетамидо -3-(5-метш1-1,3,4-тиадиазолил-2 тиометил)-3-цефем-4-кярбо- новую кислоту (соединение Л) в виде ., светло-желтого порошка. ТСХ: Rf 0.36, проявитель II. см 3700ИК-спектр, КВг,-9д, 2200, 1770, 1675, 1525. даТР-спектр (ацётон-d/ ) , S (млн. до ли): 2,69 (ЗН, синглет); 3,72 (2Н, шир. динглет); 4.4 (2Н, шир.); 5,13 (1Н, дуплет, Т 5 Гц); 5,5-5,9 (2Н, мультиплет); 6,8-7,7 (8Н, мультиплет); УФ-спектр (Е,ОН)-A... , нм: 268, 290 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом - положительная (темно-зеленое окрашивание). б) D(-)(2,3-Диацетоксибензоил)-1-Уреидо -((,-фенйлуксусную кислоту, полученную в примере 2 (на стадии 2), подвергают взаимодействию с 7 амино-3-(1-метил-1H-тeтpaзoл-5-шlтиoмeтил)3-цeфeм-4-кapбoновой кислотой, как в примере 2 (на стадиях 4 и 5), получая 7-{в(-)ОС- 3-(2,3-диацетоксибензоил ) -1 -уреидо -Qt-Фенилацетамид о -3- (1 -метил1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем4-карбонову1о кислоту (соединение М) в виде свтло-желтого порошка, ИК-спектр, КВг,-)л,ч«, см 37002300, 1775, 1690, 1530, 1490. ЯМР-спектр (ацетон-d),5 (млн.до ли) : 2,28 (6Н, синглет); 3,75 (2Н, шир. синглет); 3,95 (ЗН, синглет); 4,4 (2Н, шир. синглет); 5,07 (1Н, дуплет, Т 5 Гц); 5,6-6,0 (2Н, мультиплет); 7,2-8,О мультиплет). П р и м е р 3. Стадия 1. Триэтиламин (10,2 г) по каплям добавляют к суспензии 7-амино-3-ацетоксиметил-3-цефем-4карбоновой,кислоты (8,2 г) в сухом дихлорметане (80 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием смеси в течение 30 мин при т же температуре. Полученную смесь ис пользуют для последующих превраш;ени Стадия 2. В(-)(3,4-Диацетоксибензоил)-3-метил-1-уреидоДtфенилуксусную кислоту (8,6 г), полу .ченную по примеру 1 (на стадии 2) и пивалоилхлорид (3,0 г) растворяют в сухом дихлорметане (40 мл) и к это му раствору по каплям добавляют . гр9этиламин (2,4 г) при температуре ниже -15°С. После перемешивания раствора при той же температуре в течение 1 ч к нему по каплям добавляют предварительно приготовленHbrt яа стадии 1 дихлорметановый lacTBOp, и при температуре ниже продолжают перемешивание в течение 1-1,5 ч. Раствор вьтаривают насухо при пониженном давлении и к остатку добавляют 200 мл этилаце тата и холодный насьш1енный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл После удаления нерастворенных веществ фильтрацией рН водного раствора доводят приблизительно до 1,0, используя холодный 2 н. раствор соляной кислоты, и экстрагируют этигацетатом (200 мл). Вьщеленный органический слой промывают холодным насьщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить использованный растворитель. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке, заполненной смолой Diaion-HP-20 (торговое наименование смолы, пригодной для фазообращенной хроматографии, производство фирмы Мицубиси Касей Когио Кабусики Кайся, Япония). Фракции, элиюрованные смесью метанол-вода (3:1 по объему), собирают и перегоняют при пониженном давлении, для того чтобы удалить использованный растворитель. Получили 7,0 г 7-Гв (-)-Ы- )3-(3,4-диацетоксибензоил -3метил-1-уреидо1 -хз1 фенилацетамидо З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение Н) в виде белого порошка. тех: Rf 0,62, проявитель II. ИК-спектр, КВг,- /ио1кс 37002300, 1780, 1745, 1695 1510. ЯМР-спектр (ацетоп дл 60 МГц) S-(млн.доли) : 2,00 (ЗН, синглет); 2,28 (6Н, синглет); 3,15 (ЗН, синглет); 3,5 (2Н, шир. синглет), 4,65,3 (ЗН, мультиплет); 5,5-6,0 (2Н, мультиплет); 7,2-7,7 (8Н, мультиплет) . а) По методике примера 3 7-аминоЗ-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновуюкислоту, которую использовали после силилирования Н,0-бис(триметилсилил) ацетамидом, подвергают взаимодейстВИЮ с П(-)-о((3,4-диацетоксибензоил) -З-метил-1 -уреидо -об- (4-оксифенил)уксусной кислотой, полученной по примеру 1а, и обрабатывают, получая 7-Гв(-)-:о1г 3-(3,4-диацетоксибензоил) -З-метил-1 -уреидо -ot- (4-оксифенил)ацетамидо1-3-ацетоксиметилЗ-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение о) в виде белого порошка. Очистку осуществляют хроматографически с колонкой, заполненной силикагелем. Вместо Diaion НР-20 элюент - смесь метанола и хлороформа (1:20 по объему).,

ТСХ: Rf 0,54, проявитель II.

ИК-спектр, КВг,9«,. 37002300, 1775, 1740-1670, 1510.

ЯМР-спектр (ацетон-d), S (млн. оли): 2,00 (ЗН, синглет); 2,28 (6Н, синглет); 3,16 (ЗН, синглет); 3,5 (2Н, шир. синглет); 4,6-5,3 (ЗН, мультйплет); 5,5-6,1 (2Н, мультиплет); 6,7-7,7 (7Н, мультйплет).

б)По методике, описанной в приере 3 (на стадиях 1 и 2), обрабатыв.ают Р)(3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-1-уреидо фенилуксусную кислоту и 7-амино-3-(5-метш11,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3цефем-4-карбоновую кислоту, получая (-) -ct- 3- (3,4-ди.ацетоксибензоил) -3-метил-1 -уреидо -сС-фенилацетамидо -3-(5-метш1-1,3,4-тиадиазол-2 -илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение П); в вие светло-желтого -порошка. . ТСХ: Rf 0,50, проявитель II.

ИК-спектр: КВг, м 37002300, 1775, 1690, 1510.

.ШР-спектр (ацетон-dg, 60 МГц) 8(млн.доли): 2,28 (6Н, синглет);

4,44 (2Н, АВ 5,2 (tH, дуплет,

Т 5 Гц); 5,6-6,0 (2Н, мультйплет);

7,2-7,7 (8Н, мультйплет).

в)По описанной и примере За методике обрабатывают D(-)(3,4диацетоксибензонл)-3-метил-1-уреидо

-(4-оксифенил)уксусную кислоту и 7-амино-3-(5-метил-1,3,4-тиади зол2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту, получая 7-Гв(-) -оС- f3- (3,4диацет6ксибензоил)-3-метил-1-уреидоТ -(4-оксифенил)ацетамидо -3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)3 цефем-4-карбоновую кислоту (соединение Р) в виде белого порошка.. ТСХ: Rf 0,48, проявитель II. МК-спектр, KBr,,t 37002300, 1775, 1685, 1510.

ЯМР-спектр (ацетон-dg 60 МГц) S (млн.доли): 2,28 (6Н, синглет;

Т 5 Гц)1; 5,5-6,0 (2Н, мультйплет), 6,6-7,6 (7Н, мультйплет).

г)По методике, описанной в примере 3 (на стадий 1 и 2) П(-)т.(3,4-диацетоксибензоил)-З-метил-tуреидо фенилуксусную кислоту и 7амино-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту обрабатывают, чтобы получить (-) -d- З- (3,4-диацетоксибензоил) 5 3-метил-1 -уревдо -oi-фенилацетамидо 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)З-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение С) в виде белого порошка. ТСХ: Rf 0,55, проявитель II. О ИК-спектр: КВг,9/naкс . см : 37002300, 1775, 1690, 1510. .

ЯМР-спектр (ацетон-djg 60 МГц) б (млн.доли): 2,27 (6Н, синглет); 3,13 (ЗН, синглет); 3,75 (2Н, шир. 5 синглет); 3,93 (ЗН, синглет); 4,37 (2Н, шир.синглет); 5,11 (1Н, дуплет) , 3 5 Гц); 5,6-5,9 (2Н, мультйплет) ; 7,2-7,7 (8Н., мультйплет).

д) По методике, описанной в при мере За, обрабатывают D(-)-ot-f3(3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-1уреидо }-ot-(4-оксифенил) уксуснзто кислоту и 7-амино-З-(1-метил-ТНтетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4карбоновую кислоту, получая 7-Гп (-)С- 3- (3,4-диацетоксибензоил) 3-метил-1-уреидо -о6 (4-оксифенил)ацетамидо{-3-(1-метил-1Н-тетразол5-Ш1тиометил)-З-цефем-4-карбоновую 0 кислоту (соединение Т) в виде белого порошка.

ТСХ: Rf 0,52, проявитель II. ИК-спектр: КВг,,д, , 37002300, 1775, 1690, 1510.. 5. ЯМР-спектр (ацетон-dg 60МГц), S (млн.доли): 2,29 (6Н, синглет); 3,t6 (ЗН, синглет); 3,8 (2Н, шир.); 3,98 (ЗН, синглет); 4,40 (2Н, шир. синглет); 5,09 (1Н, дуплет, 5 Гц).| 0 5,4-6,0 (2Н, мультйплет); 6,7-7,7 (7Н, мультйплет).

П р и м е р 4. Пивалоилхлорид (1,14- г) по каплям добавляют к

. раствору В(-)(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо1-фенилуксусной кислоты (3,25 г), полученной по методике примера 1 (на стадии 3) и сухого пиридина (0,9 г) в сухом этилацетате (ТОО мл) при температу° ре от -10 до -15°С. Смесь перемеривают в течение 15 мин при той же температуре. К этой смеси по каплям добавляют раствор бензгидрильного эф1фа 7/ -амино-7-а-метокси-3-( 1 5 метил-1Н-тетразол 5-илтиометил)-3цефем-4-карбоновой кислоты (3,3 г) в сухом дихлорметане (35 мл) при температуре от -10 до -15с. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 2ч, при 0-10 С в течение 2 ч и затем при комнатной темпе ратуре в течение одного часа и выпа ривают насухо при пониженном давле НИИ. Остаток: растворяют в смеси 50 мл вода и 50 мл этилацетята и . рН раствора доводят приблизительно до:1,5 соляной кислотой (2 н. раствор) . Этилацетатный слой ввделяют, промьшают холодным насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить использован ный растворитель. Остаток подвергаю хроматографической очистке на колонке с силикагелем. Элюированные смесью этилацетатбензоил (1:1 по объему) фракции собирают и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить элюирующий растворитель. Получают 3,3 г бензгидрильного эфира (-)-«,-C3-(3,4-диоксибензоил) -З-метил-1 -уреидо |-о(,-фенилацет амидо -7 С-метокси-3-(1-метиЛ-1 разол 5-йлтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтого порошка. Продукт (0,5 г) растворяют в сухом дихлорметане (3 мл). К раствору добавляют 1,5 мл анизола и 3,0 мл трифторуксусной кислоты : при охлаждении ледяной водой.н посл перемешивания 30 мин при 0-5 С смес концентрируют, насухо при пониженном давлении. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, получая (-)Ot- 3,4 -диоксИбензоил)-З-метил-1уреидо} -оС-фенилацетамидо r- itli-мeтoкcи-3-(1-мeтил-1H-тeтpaзoл-5-илтиoмeтил) -З-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение У) в виде светло-желтого порошка. ТСХ: Rf 0,51, проявитель II. ИК-спектр, KBr,(o,KC 37002300, 1775, 1680, 1515. ЯМР-спектр (ацетон-dg 60 МГц) S (млн.доли): 3,18 (ЗН, синглет); 3,49 (ЗН, синглет); 3,5 (2Н, шир. синглет); 3,94 (ЗН, синглет); 4,37 (2Н, ABg-); 5,03 (1Н, синглет) 5,70 (1Н, дуплет, J 7 Гц); 6,9-7,7 (8Н, мультиплет); vS,6 (1Н, синглет) 9,90 (1Н, дуплет, - 7 Гц). УФ-спектр (),., нм: 272 290 (плечо). Цветная ре акция с хлорным железом п ложительная (темно-зеленое окрашиван а)По методике, описанной в примере 4, В(-)(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо фенилуксусную кислоту и бензгидрильный эфир 7й-амино-7о1-метокси-3-(5-метил-1, 3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты обрабатывают, чтобы получить (-)-, (3,4-диоксибензоил)-З-метил-1-уреиfioj -«(.-фенилацет амиде - 7ой-метокси3-(5-метил-1,3,4-тиадиaзoл-2-илтиoмeтил ) -З-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение Ф) в виде светло-желтого порошка. ТСХ: Rf 0,52, проявитель II. ИК-спектр, KBr,(icc 37002300, 1775, t680, 1515. Цветная реакция с хлорным железом - положительная (темно-зеленое о срашивание). б)По описанной методике, обрабатьюают D(-)(3,4-диoкcибeнзoил)-З-метил-1-уреидо фенилуксусную кислоту и бензгидрильный эфир; 7А-амино-7Л-метокси-3- (1,3,4-ти,адиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, получая (-)-(з((3,4-диоксибензоил)-3-метш1-1-уреидо -оС-фенилацетамидо -7о6-метокси3-(1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)З-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение X), в виде светло-желтого порошка. ТСХ: Rf 0,52, проявитель II. ИК- спектр, КВг,;, , смЬ 37002300, 1775, 1680, 1520. Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание) . в) По описанной методике обрабатывают D(-)-К-С3-(3,4-диоксибензоил)т 3-метш1-1-уреидоЗ-01-(4-оксифенил) уксусную кислоту и бензгидрильный эфир 7| -амино-7«;-метокси-3- (1 -метил-1Нтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4карбоновой кислоты, получая 7Й-{о(-)(3,4-диоксйбензоил)-3-метиэт-1уреидо -о(г (4-оксифенил) ацетамидо 7с(,-метокси-3- (1 -метил- 1Н-тетразол5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоНовую кислоту (соединение Ц) в виде светло желтого порошка. ТСХ: Rf 0,49, проявитель II. ИК-спектр, КВг,9„акс 37002300, 1775, 1675, 1510. Цветная реакция с хлорным железом - положительная (темно-зеленое окрашивание).

г)По описанной методике обрабатывают В(-)-о((3,4-диоксибензоил3-метил-1 -уреидо -oL- (4-оксифенил) уксусную кислоту и бензгидрильный эфир 7В-амино-7с(,метокси-3-(5-метил1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, получая ()39 ЛИоксибензоил)-3метил-1 -уреидо -oL- (А-оксифенил) ацетамидо -7оС-метокси-3-(5-метил1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение Ш), в виде светло-желтого порошка .

TGX: Rf 0,50, проявитель II.

ИК-спектр, КВг,л,о,кс м 37002300, 1775, 1680, 1510.

Цветная реакция с хлорным железом - положительная (темно-зеленое окрашивание).

д)По описанной методике обрабатывают D (-) -ot- З- (3,4-диоксибензоил 3-метил-I-JHP вид о -й,-(4-оксифенил) уксусную кислоту и бензгндрильный эфир- 7-| -амино-7й-метокси-3-( 1,3,4тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4карбоновой кислоты, получая (-)(ОС- З- (3,4-диоксибензоил) -3-метил-1 уреидо -oi- (4 оксифенил) -ацетамидо |7« -метокси-37(1,3,4-тиадиазол-2ил-тиометшт)-З-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение Щ), в виде светло-желтого порошка.

ТСХ: Rf 0,50, проявитель II.

ИК-спектр, KBr,SMOKc м 37002300, .1775, 1680, 1510.

Цветная реакция с хлорным железом - положительная (темно-зеленое окрашивание).

П р и м е р 5. Высушенный дихлорметан (10 мл), содержащий этилхлорокарбонат (0,35 г), и сухой дихлорметан (10 мл), содержащий N-метилМорфолин (0,32 г) по каплям добавляют- по очереди к раствору D(-)-sCf3- (3,4-диацетоксибензоил) -3-метил-уреидо фенилуксусной кислоты (1,38 г), полученной в примере 1 (н стадии 2) в сухом дижпорметане (30 мл) при температуре, изменяющейся от -20 до -15 С, с последзтощим перемешиванием при температуре от -10 до -15с в течение 1 ч. После добавления по каплям раствора бензгидрильного эфирна 7|3-амино-3-ацетоксиметШ1-7о6-метокси-3-цефвм-4-карбоновой кислоты (1,50 г) в сухом дихлорметане (10 мл) к ра.створу при

температуре в пределах от -10 до -15 С смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч при в течение 1 ч л выпаривают насухо 5 при пониженном давлении. Остаток растворяют в смешанном растворителе: вода (50 мл) + этилацетат (50 мл) и доводят рН раствора приблизительно до 1,5 с помощью 2 н. соляной кисло0 ты при охлаждении ледяной водой.

Вьщеленный этилацетатный слой промывают сначала холодным насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем холодным насьпценным водным

S раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить использованный растворитель. Остаток подверга0 ют хроматографической очистке на колонке с силикагелем. Фракции, элюированные смесью этилацетатбензол (1:2 по объему), собирают и выпаривают при пониженном давлении

5 чтобы удалить элюированный растворитель. Получают 1,52 г 7А-ГБ(-)о(- 3- (3,4-диацетоксибензоил) -3-ме тил-1 -уреидо -oi-фенилацетамидо 7оС-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-

0 4-карбоновую кислоту, бензгидрильный эфир, в виде светло-желтого порошка.

ИК-спектр, КВг,длакс 3300. 1775, 1740-1680, 1510-1490.

/ ЯМР-спектр (CDdj, 60МГц), 5 (млн.доли): 2,01 (ЗН, синглет); 2,28 (6Н, синглет); 3,19 (ЗН, синглет); 3,2 (2Н, шир. синглет); 3,51 (ЗН, синглет); 4,89 (2Н, ABg), 5,02

1 (1Н. синглет); 5,62 (1Н. дуплет. J 7 Гц); 6,90 (1Н, синглет); 7,0-7,7 (19Н, шир. синглет); 9.97 (1Н дуплет,IJ 7 Гц),

Стадия 2. Анизол (1,5 мл) и 3,0м трифторуксусной кислоты добавляют к раствору бензгидрипьного эфира 7R-fD(-)-()((3,4-диацетоксибензоил) -3-метил-1 -уреидо -дс-фенилацетамидсД -7Л-метокси-3-ацетоксиметилЗ-цефем-4-карбоковой кислоты (0,40 г полученному (на стадии 1), в сухом дихлорметане (3 мл) при охлаждении ледяной водой. Смесь перемешивают при в течение 30 мин и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, получая 0,22 г (-)Л4.-СЗ-(3,4-диацетоксибензоил)-3-ме25тил-1-уреидо| -о6-фенилацетамидо|-Tfiiметокси-3-ацетоксиметил-3 цёфем-4карбоновьпо кислоту (соединение Э) в виде светло-желтого порошка. ТСХ; Rf 0,60, проявитель 11ИК-спектр, KBr. 3700 2300, 1775, 1740-1680, 1505, ЯМР-спектр (ацетон-д 60 МГц) 8 (млн.доли): 2,01 (ЗН, синглет); 2,28 (6Н, синглет); 3,17 (ЗН, синглет); 3,2 (2Н, щир.синглет); 3,50 (ЗН, синглет); 4,91 (2Н, ABg); 5,09 (1Н, синглет); 5,72 (1Н, дуплет, j 7 Гц); 7,2-7,7 (8Н, 1йультиплет) 8,60 (1Н, синглет); 9,85 (1Н, дуплет, 7 Гц). а) По методике, описанной в прим ре 5 (на стадии 1), Ьбрабатьтают D(-)(3,4-диацетоксибензоил)З-метил-1-уревдо фенил-уксуснуюкислоту, полученную при примеру 1 (на стадии 2) и бензгидриль ый эфир 7р-амино-7о6-метокси-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3цефем-4-карбоновой кислоты, получая (-)(3-(3,4-диацетоксибензойл) -З-метил-1 -уреидо} -о6-фёнилацетамидо5-7(1С-метокси-3-( 1 -метил-1Н тетразол-5-ш1тиометил)-3-цефем-4карбоновую кислоту, бензгидрильный эфир; в виде светло-желтых вспененг ных кристаллов. ИК-спектр, , 34001775, 1732-1690, 1510-1490. ЯМР-спектр (CDCЦ, 60 МГц), ((млн.доли) : 2,38 (оН, синглет); 2,17 (ЗН, синглет); 3,50 (ЗН, синглет); 3,74 (ЗН, синглет); 3,8 (2Н, шир.синглет); 4,3 (2Н, шир.); 5,01 (1Н, синглет); 5,67 (1Н, дуплет,,9 7 Гц); 6,89 (1Н, синглет); 7,17,7 (19Н, шир.синглет); 9,99 (1Н, дуплет, 7 Гц). Полученный б4нзгидрШ1ьный эфир 7j){D (-) -W- З- СЗ, 4-Диадетоксибензош З-метил-1-уреидрЗ-сЬ-Фенилацетамидо} 7й6-метокси-3 -( 1-метил-1Н-тетразол5-илтиометш1)-З-цефем-4-карбоновой 9 кислоты обрабатывают, как в примере 5 (на стадии 2), получая 7yifj)(-)(it- 3- ( 3,4-диацетоксибензоил) -З-метил-1-уреидо т«4-фенш1ацетамидо1 -1 метокси-3-(-метил-1Н-тетразол-5илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение АА) в виде свет-s ло-желтого порошка. ТСХ: Rf 0,54, проявитель II. ИК-спектр, КВг, 3700-г 2300, 1775, 1720-1680, 1510. ЯМР-спектр (ацетрн-d 60 МГц) В(млн.доли); 2,28 (6Н, синглет); 3,16 (ЗН, .синглет); 3,48 (ЗН, синл глет); 3,ё (2Н, шир.синглет); 3,94 (ЗН, синглет); 4,36 (2Н, АВ); 5,03; (1Н, синглет); 5,70 (1Н, , 7 Гц); 7,2-7,6 (8Н, мультшшет); 8,6 (1Н, синглет); 9,82 (1Н, дуплет, 3 7 Гц). Для тфедлагаемых соединений оп еделяют минимальные ингибирующие концентрации в отношении нескольких видов бактерий. Эти результаты приведены в табл. 1-3. Используют следздап е бактерии. 1. Bacillus subtilis PSI-219 , 2.Staphylococcus aureus 209 P 3.Staphylococcus aureus ItJ-5 4. Sarcina lufea В 5.Escherichia coli NIHI 6.Shigella flexneri 26 7.Salmonella jparatypbi A 8.Klebsiella pneumoniae 15 с: 9. Proteus mlrabills 1287 10.Proteus moraahi IU-244 , 11.Pseudomohas aerueinosa 1-272 12.Pseudomonas aeruginosa 1-169 13.Pseudomonas aeruginosa 1-169-Ш 222 14,Pseudomonas aeruginosa GNB-75 15.Pseudomonas aeruginosa GNB-75-M 57740 16.Pseudpraonas aetuginosa KAN-2 17.Pseudoinonas aeruginosa Pij-6 IS.Serratia marcescens ser-256 19.Serratia mafcescens FU-104 20.Enterobacter cloacae FU-250

27

28

t,118289 Таблица 1

29

1118289

30; Т а б л и ц а 2

31

1118289

32 ТаблицаЗ