Изобретение относится к новым химическим соединениям индольного ряда, и именно к производным аминооксипро- ооксииндола общей формулы I
он
O-Cnj-CH-CH -N-CHi
CICHjIj. HA
где a)R CHjCOOHj, ,
б)R CHjCOOH R NOj.
в)R1 CHjCOOH3,,
г)R,-CHj., HX HC1;
д)R CH Rj-NO.j,
е)Rj-CH Rf-F,
ж)Rt«CH3, R,C1;
ОН
1
нх« г1оос-сн2-с-сн2-соон соон
которые обладают длительным Вета-ад- реноблокирующим действием и могут най- ти применение в медицине.
Целью изобретения является поиск в ряду индола соединений, обладающих длительным бета-адреноблокирующим действием при низкой токсичности.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение гидрохлорида метилового эфира 4-(2-окси-3- тр ет-бутял-3-бензиламинопропокси)ин- долил-3-уксусной кислрты (1а). Смесь 2,61 г (0,01 моль) метилового эфира 4-(2,3-эпоксипропокси)индолил-3-ук- сусиой кислоты и 1.63 г (0,01 моль) N-трет-бутиябензиламина нагревают в /токв( аргона при 110-120°С 10 ч, растворяют в 10 мл спирта и подкисляют раствором хлористого водорода в спирте до рН 4,5-5. Осадок отфильтровывают, промывают 10 мл спирта и 20 мл эфира и получают 4,26 г (92,5%) бесцветных кристаллов с т.пл. 144-5°С
Спектр ПНР (основание, ДМСО-d): 1,19 с СС-(СН3)31 2,84 (д, ),( 3,30 (йир. с, ОН), 3,61 (с, СООСН3), 3,6-3,9 (м, О-СН.-СН N-CH2Ph), 3,88 (с, 3-СН3)-, 6,28 (д, 5-Н), 6,9-7,0 (м, 6,7-Н), 6,94 (д, 2-Н), 7,2-7,4 (с, C6Hf), 8,11 (шир., 1-Н).
П р и м е. р 2. Получение гидрохпо ряда 4,-Ј2-оксн 3-трет бутил-3-(4-нит- робензил)амино )скатола (1д). Смесь 8,72 г (0,043 моль) 4-(2,3-эпоксипро- Покси)скатола, 8,5 г (0,041 моль) 4- нитробензял-трет-бутиламина и 20 мл спирта нагревают 20 ч при кипении, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают его 10 мл этилацетата и получают 10,1 г основания. Основание растворяют при нагревании в 125 мл аце- тона, охлаждают и подкисляют раствором хлористого водорода в спирте до рН 4,5-5, Оставляют на ночь при 5 С, осадок отфильтровывают, промывают
10 мл ацетона и получают 8,92 г оранжевых кристаллов с т.пл. 204-5°С. Из маточного раствора выделяют дополнительно 2,65 г продукта, общий выход 63%.
Спектр ПНР (основание, ДМСО-dt): 1,04 с, C-(CHj)3J, 2,32 (с, 3-СН3), 2,7-2,9 (м, М-СНгСН), 3,6-3,9 (д, 0-СН7СН-), 3,89 (с, N-CHz-CtH4NO,), 4,84 (д, ОН), 6,24 (м, 5-Н), 6,85 (м, 2,6,7-Н), 7,68 и 8,09 (д, CtH4NO,).
Аналогично получены остальные соединения I, физико-химические характе- ристики которых приведены в табл.1.
Бета-адреноблокирующую активность изучали на крысах-самцах массой 250- 300 г (60 групп животных по 3-5 в каждой), наркотизированных этамина- лом натрия (40-50 мг/кг внутрибрюшин- но). Анализировали влияние внутривенного или предварительного перораль- ного (бодрствующим животным) введения соединений на положительный хроно- тропный и депрессорный эффекты изад- рина (1 мкг/кг внутривенно). Длительность бета-адреноблокирующего действия веществ исследовали при их перо- ральном введении крысам (50 групп животных по 3-5 в каждой) и коткам (по 3-5 животных с каждым из пяти исследованных веществ) в полной адренобло- кирующей дозе (через 1 ч после введения) за 4, 8, 15, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168 и 196 ч до изадрина.
Соединения общей формулы I изучали в сравнении с близкими по структур и биологическому действию пиндололом и гидрохлоридами производных 4-2-окси 3-алкиламинопропокси)-индола (II).
Данные сравнения бета-адреноблокирующего действия соединений I с пиндололом представлены в табл. 2.
Как видно из табл. 2, соединения I превосходят пиндолол по длительности бета-адреноблокирующего действия при пероральном введении у крыс.
Токсичность соединений I при внутривенном и в ряде случаев при перо- ральном введении изучали на белых мышах-самцах массой 16-17 г (33 группы животных по 6 в каждой).
Кроме того, соединения I превосходят гидрохлориды производных, 4-(2-ок- си-3-алкнпамннопропокси)индола (II) по длительности бет;а-адреноблокирую- щего действия (24-48 ч у крыс и 144- 168 ч у кошек для Соединений I по
сравнению с 8-15 ч у крыс и 24-48 ч у кошек для соединений II) и обладают меньшей токсичностью при пероральном введении.
Таким образом, соединения I обладают более длительным бета-адренобло- кирующим действием, чем индолол и соединения II, при меньшей токсичности. Формула изобретения ю
Производные аминооксипропоксйин- дола общей формулы I
он i
о-сна-сн-сн,-н-снг
fa
CtCHjlj
де
а)R CHtCOOCHj.R-pH.FX-HCl;
б)R CHiCOOCHj, Ri-NOj, ; в) R CHjCOOCH3. , HX-HCl;
r) R,CHj,, HX-HC1; д) , R2-NO,, HX-HC1;
CH3, , HX-HC1;
СНч у Л7ЖС1.0
.он
. J
нх ноос-сн2-с-сн2-соон
соон
е) ж)
V R,
нх
15 обладающие длительным бета-адренобло- кирую лм действием.
Выхоли, темпера-гл пяавяемм я эяетятпй аяапн соединений. I
Экспериментальные данные о бета-адреноблокирующёй активности, длительности действия и острой токсичности соединений 1а-ж
Гидрохлорид метилово- го эфира 4-(2-окси- З -трет-бутил-бензил- аминопропокси)индо- лии-3-уксусной кислоты
Гидрохлорид метилового эфира 4-(2-окси- З-трет-бутил-3-n- нитрофенилметилами- нопропокси)индолил- 3-уксусной кислоты
Гидрохлорид метилового эфира 4-(2-окси- З-трет-бутил-3-n0,3
2,0
Таблица 1
Таблица 2
4,6 1,8 2А-48 24-48 96,0 1000,0
2,0 - 10,0 24
170,0
фторфеннлметилами- нопропокси)индопил- 3-уксусной кислоты
г Гидрохлорид 4-(2-ок- си-З-трвт-бутвлбен- энламипр опокси) скатола
д Гидрохлорид 4-С2- окси-3-трет-бутил- 3-(4 нитробензил)- аминопропокси ска- тояа
е Гидрохлорид 4-t2- оксй-3-трет-бутил- 3-(4-фторбензил)- аминопропокси J- скатола
ж Цитрат 4-С2-ОКСК- З-трет-бутип-3-(4- хлорбеязип)амяноJ- пропокся)скатола
нМдолол
г, о
2,0 3,5. 24
1,25 0,8 1,1 24
0,6
1,7 0,8 48
0,24 1,9 . 0,8 48
2,0
2,0 0,6 24
0,025 0,02 0,05 8
Подавление увеличения частоты сердечных сокращений, вызываемого изадрнком Подавление снижения артериального давления, вызываемого изадрином.
Продолжение табл.2
105,0
37,0 440,0
1,7 0,8 48
144-196 65,0 1000,0
144-196 40,0 1000,0
2,0 0,6 24
0,02 0,05 8
24-48 20,0 200,0
