Изобретение относится к новьм биологически активным химическим соединениям, а именно к гидрохлоридам прюизводных 3(5)-феноксиметилизоксаэола, обладаюсцим ft- и о /-адренолитической активностью.
Указанные свойства позволяют предполагать возможность их применения в медицине. .
Известен гидрохлорид 1-(о-4ллилоксифенокси)-З-изопропиламийо-2-пропанола формулы А
О(
oCHgCHtHaMdmCHsia-Hii он
который получают взаимодействием 3-(о-аллилоксифенокси)-1,2-зпоксипропана с изопропиламином при кипячении в среде спирта, являющийся лекарственным препаратом - окспрено лолом, обладающим выраженной }Ь- vf слабой dL-адренолитической активНОСТЬЮ 1.
Однако недостатками окспренолола являются кратковременность действия.
бронхо- и сосудосуживающее действие, угнетающее воздействие на функции сердца и атрио-вентрикулярную проводимость, способность вызывать ряд побочных эффектов со стороны центральной нервной системы.
Цель изобретения - расширение арсенала соединений, обладающих одновременно /ъ- и ot-адренолитической
10 активностью.
Цель достигается новой химической структурой гидрохлоридов производных 3(5)-феноксиметилизоксазола общей формулы
15
,
ОСНаЙСНгИНВ-НЙ
20 ОН
где, если метильная группа находится в положении 3 изоксазольного цикла, то R-изопропил и к -атом дорода, хлора или брома или R -бутил-2 н R -атом хлора; если метильная группа находится в положении 5 изоксазольного цикла, то R -изопропил и R -aTOM водорода, хлора
или брома.
Соединения формулы I представляют собой белые или с кремовым оттенком порошкообразные или кристаллические вещества, растворимые в воде, спирте, хлороформе, не растворимые в эфире.
УФ-спектры заявляемых соединений имеют два максимума поглощения в области 225 и 275 нм.
В ИК-спектрах соединений обией формулы i наблюдаются валентные колебания группы ОН в области 33103340 см-.
Способ получения соединений общей формулы I основан на известной реакции, и заключается в том, что эпоксипроизводное феноксиметилизоксазола общей формулы
феноксиметил)изоксазола в 15 мл диоксана и 5,5 г (0,06 мол) эпихлоргидрина. Смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 3 ч. После охлаждения экстрагируют эфиром, сушат сульфатом магния, эфир упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из гексана.
Получают 3,2 г (40%) З-метил-5- 2- (2,3-эпоксипропокси) феноксиметилЗизоксазола, т.пл. 73-74 С.
Найдено, %: С 64,21; И 5,90; N 5,36.
Ci4 HIS N04
Вычислено, % С 64,36; И 5,78; N 5,36.
В аналогичных условиях получают исходные соединения 2а-7а. Данные приведены в табл.1.
Получение целевого продукта. Смесь 3,2 г (0,012 мол) 3-метил-5- 2-(2,3-эпоксипропокси)-феноксиметил изоксазола и 5 мл (3,5 г 0,06 мол) изопропиламина в 15 мл метанола постепенно нагревают на водяной бане до кипения и кипятят 0,5 ч. Смесь упаривают в вакууме, остаток кристсшлизуют из петролейного эфира (т.кип. 70-100°С), отфильтровывают выпавший осадок и растворяют в абсолютном спирте.
К полученному раствору добавляют абсолютный эфир, насыщенный хлористым водородом, до кислой реакции, отфильтровывают выпавший осгщок и промывают абсолютным эфиром.
Получают 3,5 г (82%) гидрохлорида З-метил-5- 2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)феноксиметил изоксазола, т.пл. 116-117°С (ацетон). Найдено, %: N 7;91. C,,H25CeN,j04.
Вычислено, %: N 7,85. ИК-спектр (вазелиновое масло): 3330 CMI
УФ-спектр (этанол) :ЛП1С1Х 276 нм, g t (3,35).
Спектр-ПМР (СОСвз),/, М.Д.; 1,43 (д., 6Н, СНз), 2,28 (с., ЗН, СНз), 3,00-3,60 (м. , ЗН, СН+СН-г) , 3,90-4,28 (м., 2Н, CHg) ,80 (м. , ТН, СН), 5,16 (с., 2Н, СН), (с., ГН, СН из.), 6,92 (с., 4Н, СН ар.).
В аналогичных условиях получают целевые соединения 2б-7б. Данные приведены в табл.2.
Исследование (i- и об-адреноблокирующей активности новых соединений .проводили in vivo на мышах и наркотизированных крысах по влиянию на депрессорный и хронотропный эффекты изадрина и прессорный эффект мезатона. В качестве эталона использовали окспренолол.
При сравнительном изучении /3- и Bi-адренолитической активности описываемых соединений и окспренолола установлено, что соединения t по Г2 -адренолитическому эффекту сопоставимы с окспрен9лолом, а три из них (лаб. шифр. ОФ 4535, ОФ 4560, ОФ 4452) превосходят его по названному эффекту, из них наиболее активно соединение ОФ-4452,
ot-адренолитическое действие большинства заявляемых соединений вьпае, чем у окспренолола.
Все соединения Г менее токсичны, чем окспренолол.
При внутривенном введении их LD-50 составляет 32-78 мг/кг, а окспренолола 20 мг/кг.
Данные о р- и oi-адренолитической активности и токсичности соединений общей формулы I представлены в табл.3.
Анализ экспериментальных данных позволяет заключить, что соединения t проявляют более выраженную р- и о1-адренолитическую активность и меньшую токсичность по сравнению с окспренололом.
В связи с этим гидрохлориды производных 3(5)-фенрксиметилизоксаэола общей формулы 1, обладающие одновреенно /5- и oi-адренолитическйм действием, могут представлять интерес в
качестве потенциальных гипотензивных, антиаритмических и антиангинальных средств.
VOfO
Ю о1Л n
-4 4D rn
гч «.. «. t
« Ч N n
о см го т
о
гН
г
ео
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ГИДРОХЛОРИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ФЕНОКСИМЕТИЛ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ β И a -АДРЕНОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1982 |
|
SU1132505A1 |
| Способ получения аминопроизводных3-АлКил-5-(2-ОКСиСТиРил)-изОКСАзОлАили иХ СОлЕй | 1979 |
|
SU814275A3 |
| Способ получения производных ксантина или их солей | 1977 |
|
SU668604A3 |
| Способ получения производных 2-окси-3-аминопропана или их -окисей или солей | 1974 |
|
SU659089A3 |
| Способ получения производных оксиндола или их солей | 1972 |
|
SU464110A3 |
| Способ получения производных аминопропанола или их солей | 1981 |
|
SU1156592A3 |
| Способ получения производных изохинолина или их солей | 1975 |
|
SU552898A3 |
| Способ получения гидразинопири-дАзиНОВ | 1975 |
|
SU799661A3 |
| Способ получения производных фенилпирролидона или их кислотно-аддитивных солей | 1979 |
|
SU878197A3 |
| Способ получения производных флуоренона или их солей | 1972 |
|
SU549075A3 |
оо
(N П|
г-1
N
Г 1Л
Ю
«4
И
ог
о
м
X
f
о
О СО
d т
О N
tn о
л м
VO
м
in
л
1Л 00
о со
I
1 о
и
к
f
я о
я о
с
о
1Л
Ч
«J ff s
R О Id ь
о i
vo
о
о г о
VO
г
(
1-1
о
о
I
и о
в) к
п я
со X S X - 0)
sS gR
о IB Н
з: к (d
SO) Oi t:; (б
с с
U « 0)
а а о я с
tN Л
ю f ч- о « о
JL О 1Л
О м 1997 Формула изобретения 1. Гидрохлориды производных 3(5)-феноксиметилизоксазола общей формуль , Д .OCHj 0 OCH2CH( Hdl Дн где, если метильная группа находится в положении 3 изоксазольного цикла, то R-изопропил и К -атом водорода, хлора или брома или Е-бутил-2 934320 и Й -атом хлора; если метильная группа находится в положении 5 изоксазольного цикла, то R-изопропил и к -атом водорода, хлора или брома, обладающие /s- и «/-адреноли5тической активностью. 2. Гидрохлорид 3-метил-4-хлор-5-Г2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси}феноксиметил изоксазола, обладающий ft- и Ы-адренолитической активностью. 10 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Бельгии 669402, кл. С 07 d, опублик. 1966.
