Способ получения производных пиридилаллиламина или их солей, или их смеси цис- и транс-изомеров, или индивидуальных изомеров Советский патент 1984 года по МПК C07D213/38 A61K31/4402 A61P25/24 

виде смеси изомеров g и z (1:1) с т.пл. 151-155°С. Выход 40%. D. Оксалат 3-(4-фторфенил)-Н-метил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде смеси изомеров Е и Z (1:1) с т.пл, 196-198 С. Выход 30%. ffi. Оксалат 3-(2-бpoмфeнил)-N,Nдиметил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомера Е с т.пл. 148-149 С. Выход 20%. 1. Оксалат 3-(2-бромфенил)-Нметил-3- (3-пиридил)-аллиламина в ви де изомера Е с т.пл. 200-202°С. Вы . У. Оксалат 3-(3-бромфенил)-К-метил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомера Z с т.пл. 198-199°С. Выход 21%. yl. Оксалат 3-(2,4-дихлорфенил)N,N- иметил-З-(3-пиридил)-аллиламин в виде изомера Е с т.пл. 167-169 С Выход 25%. yTl. Оксалат 3-(2,4-дихлорфенш1) N-мeтил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомера Б с т.пл. 203-205 С. Выход 25%. УШ. Оксалат 3-(4-йодфенил)-Н,Ыдиметш1-3-(3-пиридил)-аллиламина в . виде изомера Z с т.пл. 170-173 С (из смеси этанола и изопропилового эфира). Выход 25%. ТХ. 3-(3-Хлорфенил)-М,Ы-диметил3-(3-пиридил)-аллиламин в виде изом ра 2 с т.пл. 171-174С. Выход 32%. X.Оксалат 3-(3-бромфенил)-Ы,Ндиметил-3-(3-пиридил)-аллиламин в виде изомера Z с т.пл. 162-163°С (из смеси этанола и изопропилового ). Выход 28%. XI.3-(2-бромфенил)-Н-метил-3-(3 пиридил)-аллиламин в виде смеси изо меров Е и 2 (1:1). Выход 30%. Н ЯМР (СОСЦ): сМ,90 (S,NH), 2,40 (д, СНр, 3,11 (д,г-аллил), 3,42 (д,Е-аллил), 5,91 (т, Е-винил), 6,3 (т, г-винил), 6,9-7,7 (ароматически и 3,4-пиридил), 8,3-8,5 (м, 2,6-пиридил). ЙТ. 3-(2-Бромфенил)-N,М-диметил3-(3-пиридил)-аллиламин в виде смес изомеров Е и Z (1:1). Выход 28%. н ЯМР(СОС1з) ,02 (), 2,84 (д,г-аллил), 3,13(д,Е-аллил), 5,93 (т,Е-винил), 6,33 (т,г-винил), 7,07,7 (ароматический и 3,4-пиридш1) 8,,5 (м, 2,6-пиридил) . Ж1. 3-(2,4-дихлорфенил)-М-метил(3-пиридиламин) в виде смеси изомер Ё и 2 (1:1). Выход 28%. 1 4 чН ЯМР (COCIj): сЛ 1,63 (S,NH), 2,40 (д.СНд), 3,13 (д, Z-аллил), 3,43 (д,Е-аллил), 5,94 (т,Е-винил), вТТб (т,2-винил) , 7,0-7,6 (ароматический и 3,4-пиридил), 8,3-8,6 (м, 2,6-пири-дил) . Xjy. 3-.(2,4-дихлорфенил)-Ы,Н-диметил-З-(З-пиридиламин) в виде смеси изомеров Б и 2 (1:1). Выход 26%. Н ЯМР(СОС1, ): « 2,23(д,СНз), 2,69 (д,г-аллил), 3,14(д, Е-аллил), 6,01 (т,Е-винил), 6,41 (т,Е-винил), 7,07,6 (ароматический и 3,4-пиридил), 8,4-8,6 (м, 2,6- пиридил) . Фармаколо гичес 1{ие -. апыты. Эксп.ериментальнь1м путем вызвать у животных депрессии невозможно. Для определения возможной подавляющей депрессии, активности новых соединений проводят исследования биохимическифармакологическими методами. Этот метод сводится к определению уменьшения поглощения С-5-окситроптамина (1 С-5-НТ) и Зн-норадреналина (H-NA) в срезах мозга мыши после аппликации исследуемого соединения в пробирке и в живом организме. Торможение поглощения С-5-НТ и Й-NA в живом организме и в пробирке. Исследуемые соединения вводят внут-. рибрюшинно за полчаса до умерщвления животного. Средний мозг вынимают, режут и инкубируют в смеси, состоящей из С-5-НТ, 1 %-NA, 5,6 ммоль глюкозы, паргилина, 1,1 моль аскорбиновой кислоты и динатриевой соли этилсндиаминтетрауксусной кислоты в 2 мл буфера Кребса-Гензелейта на 25 мг срезов мозга (рН 7,4). Инкубируют .в течение 5 мин при 5-минутной предварительной инкубации. Затем добавляют указанные в таблице маркированные соединения. Срезы растворяют в солуэ. не (зарегистрированный товарный знак) и количество поглощаемых радиоактивных аминов определяют жидкой сцинтйл ляцией. Дозу, дающую 50%-ное уменьшение активного поглощения ОД,) С5-НТ и ЗН-NA, линейной регрессией определяют по кривой 1, доза-реакция. Активное поглощение определяют как часть радиоактивного поглощения, которая тормозится высокой концептрацией кокаина. При опытах в пробирке срезы среднего мозга мьщ1И предварительно инкубируют в течение 5 мин в раствора исследуемого соединения и затем ;inкубируют описанным образом. При этом определяют концентрацию исследуемого соединения, дающую 50%-кое уменьшение активного поглощения (ЭД.). Результаты опытов сведены в таблице . Согласно данным таблицы ЭК и ЭД предлагаемых соединений в опыте составляют 0,4-4,2 мкмоль, и 18126 мкмоль/кг соответственно, тогда как определенные для известных соединений дозы ЭК- и ЭДСо составляют 0,,1 мкмоль и 15-102 мкмоль/кг соответственно т.е. активность новых соединений, определенная в опыте Л, находится на том же уровне, что и ак тивность известных соединений. Такой же вывод может сделать и при рассмот рении результатов опыта 6. Согласно этому опыту эк50 и для новых соединений составляют 0,3-29 мкмоль Торможение нейронального поглощения 5-окситриптамина и норадреналина в срезах мозга мыши и 25-110 Мкмоль/кг соотЕ1етственно (за исключением соединения УШ, которое в дозе У 88 мкмоль/кг не проявляет активности), тогда как ЭKJJJИ ЭД для известных соединений составляют 0,8-24,4 мкмоль и 25-101 мкмоль/кг соответственно. Новые соединения также не уступают известным по токсичной дозе, т.е. токсичная доза ЛД известньЕх соединений составляет 400-410 мкмоль/кг мыши (при оральной даче) , тогда- как ЛДдр новых соединений составляет 390-425 мкмоль/кг мыши (при оральном введении). Предлагаемые соединения обладают высокой антидепрессивной активностью находящейся на уровне известных соединений аналогичного строения, и могут заменять их при наличии плохой переносимости или привыкания.

Способ получения производных пиридилаллиламина общей формулы. (1) :х: где R - водорбд или метил; X - хлор в положении 3, 4 или 2 и 4, бром в положении 2 или 3, в положении 4, йод в положении 4, или их солей, или их смеси цис- и транс-изомеров, или индивидуальных изомеров, о тли чающийся тем, что соединение общей формулы (Ц) CiHdHzCii W где X имеет указанное значение,.подвергают взаимодействию с соедйненигм обшей Формулы (Ш) dH. X НК: Е оо 1 где R имеет указанное значение, .Е с последующим вьщелением целевого . продукта в свободном виде,или в виде соли, или смеси цис- и транс-изомеров, или индивидуальных изомеров.

стМ-ВгНZ

Гидрохлорид

4-ВгНЕ Оксалат

4-ВгСН,Z

Гидрохлорид

4-ВгСН Е Оксалат

по примеру 2 4-С1

по примеру 1 4-С1 СН,

4-F Н E/Z 1 :i

4-F CHj E/Z 1:1

4-1 СН,

Z

3-С1 СН,

Z Z

3-Вг Н

Оксалат

101(38%)

15 1,5

1020,8

25 98(26%:

4924,4

98(36%)6,1

25

0,4 19

1И

23

46

1,1 9

34

72

29

1 15

29

72

88(0) 22(33%)

46 110(Д1%)

110(12%)

10

102 0,9

58 Примечания: 1) известное соединение t23; 2)известное соединение 31; 3)опыт А; 4)onbit Б; - процентное торможение при этой дозе.