Способ получения хлоргидрата 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина Советский патент 1985 года по МПК C07D217/02 

10

:С

ЭО Изобретение относится к усовершенствованному способу получения хлоргидрата 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина формулы который является промежуточным продуктом для синтеза биологически активных соединений. Известен способ получения хлоргид рата 1,2,3,4-тетрагидроизокинолина путем восстановления изохинолина нат рием в спирте m. Недостатками процесса являются :использование 3-кратного избытка пожаро- и взрывоопасного натрия (64 г натрия на каждые 40 г продукта), выделение большого объема (63 л на 40 г продукта) взрывоопасного водорода j при вьщелении и очистке конечного продукта-использование большого количества по сароопасного эфира; въиеление и очистка тетрагидрохиноли на является трудоемкой, сюда входит упаривание в вакууме солянокислого раствора,- вьщеление основания щелочью, экстракция его эфиром, осаждение хлористоводородной соли соляной кислотой . Выход соли 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина описанным способом составляет 60%. Цель изобретения - Увеличение выхода и повышение безопасности процесса получения хлоргидрата 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения хлоргидрата 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина изохинолин подвергают взаимодействию с 4-метокси- или 3,4-диметоксифенацилбромидом, полученную соль восстанавливают боргидридом щелочного металла в среде водного метанола с последующей обработкой промежуточного 4-метокси- или 3,4-димётоксизамещенного 2-(2-фенил-2-оксиэтш1)-1, |2,3,4-тетрагидроизохинолина соляной кислото в водно-спиртовом растворе ;При кипячении. Получение хлоргидрата 1,2,3,4-тет ,рагидроизокинолина проводят в одном реакторе и все операции сводятся к последовательному прибавлению в реакционную смесь реагентов и отделению растворителей после завершения реакции на каждой стадии. Выход хлоргидра а 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина предлагаемым способом сп,:тав- ляет 70-71%, тогда как по известному способу 60%, в процессе получения не используется пожаро- и взрывоопасньй натрий, эфир и не выделяется взрывоопасньй водород. Пример 1. К 12,9г (0,1 моль) изохинолина в 100 мл ацетона приливают 24 г 4-метоксифенацилбромида, растворенного в 80 мл ацетона, выдерживают 5ч, отделяют ацетон, вьщелившийся осадок фенацилиевой соли изохинолина растворяют в 400 мл водного метанола (1:1) и при перемешивании прибавляют частями 21,5 г боргидрида калия, после чего реакционную, смесь вьщерживают 2 ч при 5060 С. Растворитель упаривают под вакуумом до 40-50 ми, сиропообразньй остаток с включениями застывшего масла промывают водой (2x100 ми), растворяют его в 150 мл спирта, ..прибавляют 10 мл воды, 30 мл концентрированной соляной кислоты и упаривают досуха, хлоргидрат 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина отмывают ацетоном. Выход 11,86 г (70,0%). Т.пл. 196-197°С (спирт). .Пример 2. 10,58 г изохинолина растворяют в 100 мл ацетона, прибавляют 19,68 г 4-метоксифенацилбромида в 50 мл ацетона, вьщерживаWT 5ч, растворитель отделяют, выделившуюся фенацилиевую соль изохинолиния растворяют в 300 мл водного метанола (1:1) и частями при перемешивании прибавляют 12,3 г боргидрида натрия, после чего реакционную массу выдерживают 2 ч при 50-60с. Растворитель отгоняют в вакууме до объема 30-40 мл, остаток промывают водой (2x100 мл), растворяют его в 150 мл спирта, прибавляют 10 мл воды и 25 мл концентрированной соляной кислоты и упаривают досуха. Хлоргидрат 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина отмывают ацетоном. Выход 9,8 г (70,5%). Т.пл. 196-197 0 (спирт). Пример 3, К 12,9 г (0,1 моль) изохинолила в 100 {4л ацетона прибавляют 27,3 г 3,4-диметоксифенацилбромида в 80 мл ацетона, вьщерживают 5ч, растворитель отделяют, вьвделившийся осадок 3,4-диметоксифенацилиевой соли изохиколиния растворяют в 400 мл смеси метанола с водой (1:1) и прибавляют частями

311

при.первмешивании 15,0 г боргидрида натрия} затем массу вьщбрживают при ЗО-бО с. Растворитель упаривают в вакууме до объема 40-50 мл, остаток промывают водой (2x100 мл), растворяют его в смеси 150 мл спирта и 10 мл воды, прибавляют 30 мл концентрированной соляной кислоты и упаривают досуха. Хлоргидрат 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина отмывают ацетоном. Выход 11,85 г (70%). Т.пл. 196-1. (спирт) .. .

397284

Если взять в качестве кватернизукмцего агента 3,4-диметоксифенацилброМИД и восстанавливать образующую соЛь боргидридом лития,то выход целевого

2 продукта составляет71%. i Таким образом, предлагаемый способ позволяет увеличить выход и повысить безопасность получения хлор-; гидрата 1,2,3,4-тетрагидр оиз oxKHonH-f10 на, являкщегося промежуточным продувтом для синтеза биологически активных соединений.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРПЩРАТА 1,2,3,4 -ТЕТРАГИДРОИЗОДШОЛИНА формулы НС1 на основе изохинолняа с применением восстановления в среде растворителя, с использованием соляной кислоты, :отличающийся тем, что, , с целью увеличения выхода и повышения безопасности процесса, изохинолин . подвергают взаимодействию с А-меток- си- или 3,4-диметоксифеиацилбромидом и полученную соль вocJCтaнaвливaют боргидридом щелочного металла в среде водного метанола с последующей обработкой полученного продукта соли- -ч ной кислотой в водно-Спиртовом раст- S воре при кипячении. (Л