Способ получения производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ Советский патент 1981 года по МПК C07D513/18 A61K31/4743 

Описание патента на изобретение SU797580A3

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПГОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА, ИХ СОЛЕЙ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

I

Изобретение относится к способу получения новых производных изохинолина общей форму-, лы Т

в виде Свободных оснований или солей присоединения кислот, где А означает 3-пирндил ,-5-ИЭОХИНОЛШ1, З-алкил-5-изохинолил, алкильная часть которого содержит от 1 до 10 атомов утлерода в прямой или же разветвленной цепи, а также к получению (R) и (S) форм соединения общей формулы I, или к смесям этих форм. Полученные соединения обладают биологической активностью.

Известен способ образования тиазинового цикла на основе тиоамида И.

Цель изобретения - синтез новых соедннеинн обладающих биологической активностью.

Поставленная цель достигается способом получения соединений общей формулы (I) путем

циклизации 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина общей формулы I1

„ XS-NH-A .

в которой А имеет вышеуказанные значения.

Циклизация проводится лнбо непосредственно при нагревании в кислой среде при температурах в пределах от 90 до 100°С, например в водном растворе неорганической кислоты, например соляной кислоты, либо путем воздействия хлористого метансульфонила или хлористого толнла в органическом растворителе, например в пиридине, при температуре около с последующим нагреванием до 60-120 С, например, в диметилформамнде образующегос промежуточного продукта.

1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин общей формулы (П) может быть получен путем воздейстВИЯ изотиоцианата общей формулы ГП

S С N - А,

в которой А имеет то же значение, на 3-(2гидроксиэтил) -1,2,3,4- тетрагидроизохинолин. В общем случае реакция проводится в органическом растворятеле, в частности в спирте, например в этаноле, при температуре в пределах от 20 до 60° С. Пример 1. Нагревают в течерше 30 ми при 100°С 4,7 г 3 М-(2-гидроксиэтил)-3-пиридил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карботиоамида в (R,S) форме в 50 мл 6 н. соляной кислоты, охлаждают получающийся раствор и подщела1швают его добавлением 33 мл 10 н.едког натра, после чего экстрагируют тремя пордиями хлористого метилена по 50 мл. Органические экстракты объединяют, промывают 50 мл воды и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат выпаривают досуха при 40°С и пониженном давлении (40 мм PT.C Маслообразный остаток подвергают хроматогра фическому разделению на колонне с силикагелем диаметром 2 см с применением в ка честве элюента последовательно 1000 мл хлористого метилена и 2500 мл смеси хлористого метилена и метанола в соотношении 98:2, собирая при этом фракции по 100 мл элюирован ного раствора. Фракции с 10 по 35 объед1шяют и отгоняют растворитель досуха при пониженном давлении (0,5 мм рт. ст.) при 80°С. Таким способом получают 3,8. г 4-(3-пиридилимшю)-1,6,11,11а-тетраг идро-(1,3-тиазин)-(3,4-6)-изохинолина в (R, S) форме в виде масла, которое растворяют в 18 мл абсолютиpoвaннoгo этилового спирта, в который добавляют 1,7 г фумаровой кислоты, после чего полученную смесь кипятят с обрат1а1м холодильником до растворения. После охлаждения образуются белые кристаллы, которые отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из 40 мл этилового спирта. Таким способом получают 2,7 г 4-(3-пиридилимино)-1,6,11, Па-тетрагидро-(1,3-тиазин)- (3,4-6) -изохинолина в (R,S) форме в виде фумарата, имеющего температуру плавления 150°С. 3- (2-Гидроксиэтил) -3-пиридил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карботиоамид в (R,S) форме может быть получен следующим способом. К раствору 3,3 г 3-(2-гидроксиэтил)-1,2, 3,4-тетрагидроизохинолина-(Р,5) в 40 мл этилового спирта добавляют 2,6 г 3-изотиоцианатпиридина. После стояния в течение 5 ч образуется осадок белого цвета, после чего реакционную смесь перемешивают еще в течение 12 ч при около 20С. Получающиеся кристалл отделяют фильтрованием и промывают два раза порциями по 5. мл эфира. Таким образом получают 4,7 г ЗМ-(2-гидроксиэтил)-3-пиридил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карботиоамида-(R,S) с температурой плавления 174°С. 3-Изо цианатпиридин может быть получен известным 3S

способом.

Пример 2. Проводя операции в той же последовательности, что и в примере 1, и исходя из 9,8 г ЗN-(2-гидpoкcиэтил)-5-изoxикагшям при перемешивании при температуре около - Iff С раствор 20,0 г 5-амино-З-метилизохинолина в 300 мл пиридина. Реакционную смесь выдерживают в течение 17 ч, поддержииолил- ,2,3,4-тетра1 идpoизoxиF oлин-2-кapбoтиo амида-(R,S) в 00 мл 6 н соляной кислоты, получают 6,3 г .4- (5-изохннолимино) -1,6, II, 11а-тетрагидро(1,3-тиазин-(3,4-б)-изохинолина-(R,S) с температурой плавления 151°С. 3N (2-Гидроксиэтил)5-изохинолил-1,2.3,4-тетрагидроизохинолин-2-карботиоамид- (R,S) (температура плавления 185°С) может быть полу4erf из 3-(2-гидроксизтил)-1,2,3,4-тетрагидро изoxинoлйнa-(R,S) и 5-изотиоцианатизохинолина способом, описанным в примере 1. 5-Изотиоцианатизохинолин может быть получен из 5-аминоизохинолина известным способом. Примерз. Нагревают в течение 30 мин при 100°С 16,5 г ЗN-(2-гидpoкcиэтил)-3-мeтил-5-изохинолил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2кapбoтиoaмидa-(R,S) в 165 мл 6 н соляной кислоты. После охлаждения подщелачивают полученный раствор добавлением 100 мл 10 н. едкого натра, экстрагируют тремя порциями по 200 мл хлористого метилена, объединяют органические экстракты, промывают 200 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при 40° С и пониженном давлении (25 мм рт, ст.). Остаток кристаллизуют при охлаждении, после чего подвергают перекристаллизации из смеси 250 мл окиси изопропила и 130 мл ацетонитрИла. Таким способом получают 9,0 г 4-(3-мeтил-5-изoxинoлил(имино)-1,6,11,11а-тетрагидро-1 -тиазин)(3,4-6) -изохинолина-(R,S) в виде белых кристаллов с температурой плавления 158°С. 3N-(2-Гидроксиэтил)-З-метил-5-изохинолил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карботиоамид-(R,S) может быть получен следующим образом. К раствору 7,8 г 3-(2-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина- (R,S) в 150 мл этилового спирта добавляют 8,8 г 5-изоцианат-З-метилизохинолина, причем быстро образуется осадок белого цвета. После перемещивания в течение 17 ч при около 20С отгоняют досуха растворитель при 40° С и пониженном давлении (30 мм рт, ст.), получая таким способом 16,5 г ЗЫ-(2-гидроксиэтил)-3-метил-5-изохинолил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карботиоамидa-(R,S) в виде светло-коричневых кристаллов. ЗЫ-(2-Гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинoлин-(R,S) (температура плавления 63-65°С) может быть получен из З-гидроксиметил-1,2,3,4-тeтpaгидpoизoxннoлинa-(R,S) известным спосо 5-Изотиоцианат-3-метилизохинолин может быть получен следующим слособом. К раствору 14,0 г триэтипамина и 600 мл сероуглерода в 50 мл пиридина добавляют по 5 вая при этом температуру около -10°С, после чего добавляют по каплям раствор 28,6 г Ы,М-диц клогексилкарботиоамида в 50 мл пир дина. Перемешивание продолжают в течение 2 при 10С, после чего дают в течение 15 ч постепенно увеличиваться температуре с -10 д н20°С. Реакционную смесь разгоняют досуха при 60° С и пониженном давлении (20 мм рт.ст,), твердый остаток извлекают 350 мл хлористого метилена, нерастворимую фракцию отделяют фильтрованием, фильтрат выпаривают досуха при 40°С и пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Полученный остаток темно-красного цвета переводят в суспензию в 50 мл окиси изопропила при перемешивании в течение 15 мин, нерастворимую фракцию (еляют фильтрованием, фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) при 40°С. Полученный остаток разделяют хроматографкческим способом на колонне диаметром 5,5 см, содержащей 250 г сшшкагеля, используя в качестве элюента последовательно 2000 мл хлористого метилена, 1000 мл смеси хлористого метилена и метанола в соотношении 98:2, 500 мл смеси хлористого метилена и метанола в соотношении 95:5 и собирая фракции объемом по 100 м. Фракции с 12 по 34 объединяют и выпаривают досуха при пониженном давлении (30 мм рт. ст.) при 40° С. Остаток кристалла зуют при охлаждении, кристаллы промывают 50 мл окиси изопропила. Таким способом полу чают 21,1 г 5-изотиоцианат-З-метилизохинолин с температурой плавления 92° С. Пример 4. Проводят операции в той же последовательности, что и в примере 1, од ко исходя из 4,3 г ЗМ-(2-гидроксиэтш1)-3-пропил-5-изохинолил-1,23,4-тетрагидроиэохинолин-2-карботиоамида-(й,5) в 50 мл 6 и. соляной кислоты, получают 2,9 г 4- (3-пропил-5-изохинолил)-имино-(1,6,11, Па-тетрагид ро) -1,3-тиазин - (3,4-6) -изохинолина- (R,S) в аморфном виде. Полученный препарат раствор ют в примерно 10 мл абсолютированного этилового спирта и добавляют 0,8 г фумаровой кислоты. При этом образуются белые кристаллы, которые отделяют фильтрованием и промывают эфиром. Таким способом получают 3,2 г 4-(3-пропил-5-изохинолил)-имино-(1,6, 11,11а-тетрагидро)-1,3-тиазин -(3,4-6)-изохинолина-(П,3) в виде нейтрального фумарата с температурой плавления 145° С. 3N- (2-падроксиэтил) .З-пропил-5-изохинолил -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-карботиоамид (R,S) может быть получен следующим cnociSбом. К раствору 3,5 г 3-(2-гвдроксиэтил)-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолина-|(В,5) в 35 мл абсолютированного этилового спирта добавляют 4,5 г 5-изотиоцианат-3-пропилиаох1шолииа. По.-ле 20 ч перемешивания при около 20С выпадают белые кристаллы, которые фильтруют и промывают двумя порциями по 2 мл этиловою спирта. Таким способом получают 5,7 г 3N- (2-гидроксиэтнл) -3-пропил- 5-изохинолил-1,2,3, 4-изохинолин-2-карботиоамид-(R,S) с температурой плавления, определяемой после перскристаллизации из 50 мл пропанола, равной 175°С. 5-Изотиоцианат-3-пропилизох1шоли11 может быть получен исходя из 5-амино-З-пропилизохинолина. Пример 5. Проводя те же операции в той же последовательности, что и в примере 1, но исходя из 23,8 г ЗМ-(2-гидроксиэтил)-3-октил-5-изохинолил-1,23,4-изохинолин-2-карботиоамида-(В,5) в 250 мл 6 н. соляной кислоты, получают 9,5 г 4-(3-октил-5-изохинолил)-имино-( 1,6,11,11а-тетрагидро-) 1,3.тиазин -(3,4-5)-изохинолина-(R,S) в виде масла, которое растворяют в 50 мл этилового спирта (абсолютированного) и к которому добавляют горячий раствор 1,2 г фумаровой кислоты в 100 мл этилового спирта. После охлаждения из реакционной смеси выпадают кристаллы, которые отделяют фильтрованием, получая таким способом первую фракцию. Маточные растворы выпаривают досуха при 60°С и при пониженном давлении (20 мм рт. ст.), остаток извлекают 80 мл горячего изопропанола. После охлаждения до примерно 20° С из полученного раствора выделяют кристаллы, которые фильтруют, получая таким способом вторую фракцию, которую объединяют с первой. После перекристаллизации из 100 мл изопропанола получают 5,0 г 4-(3-октил-5-изохинолил) . -имино-(-1,6,11,11а-тетрагидро-)-1,3-тиазнн -(3,4-о)-изохинолина-(В,5) в виде соли фумаровой кислоты, имеющей вид желтых кристаллов с температурой плавления 144°С. 3N- (2-Гидроксиэтил) -З-октил-5-изохинолил-1,2,3,4- тетрагндроизохинолин- 2- карботиоамид-(R,S) может быть получен следующим способом. к раствору 8,9 г 3-(2-гидроксиэтил)-1,2,3, 4-тeтpaпадpoизoxинoлинa-(R,S) в 200 мл абсолютированного этилового спирта добавляют 14,9 г 5-изотиоцианат-З-октилизохинолина. Раствор перемешивают в течение 30 ч при около 20°С, после; чего отгоняют растворитель досуха при и пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Таким способом получают 3,8 г ЗЫ-(2-гидроксиэтил) -З-октил-5-изохинолил-1,2,3,4- етрагидроизохинолин-2-карботиоамида-(R,S) в виде масла. 5-Изотиоцианат-З-октилизохинолин может быть получен из 5-амино-3-октилизохино Шна известным способом.

Формула изобретения Способ получения производных изохинолина

общей формулы I

N-A

Ъ которой А представляет собой 3-пиридильный, 5-изохинолильный или З-алкил-5-изохинолильный радикал; в последнем случае алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода в разветвленной или неразветвленной цепи, их рацематов, оптических изомеров или солей, отличающийся тем, что проводят циклизацию 1,2,3,4.тетрагидроизохтюлина общей формулы II

75808

в которой А имеет вышеуказанные значения в кислой среде при 90-100С или путем воздействия хлористого метансульфонила или хлористого толила в среде органического .расг5 ворителя с последующим нагреванием до 60120° С и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде рацемата, оптических изо меров или солей.

fQ Приоритет по признакам:

10.11.77. А-3-алкил«$-изохинолил, где алкильная группа содержит 1-10 атомов углерода в разветвленной или неразветвленной цепи.

15 09.08.78. А-З-пиридил-5-изохинолил.

Источники информации, принятые во внимание при зкспертизе 1. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соёдц20 нения, т. 6. М., ИЛ. 1960, с, 90.

Похожие патенты SU797580A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных изохинолина, их изомеров,смеси изомеров или солей 1979
  • Даниель Фарж
  • Ален Жоссен
  • Жерар Понсине
  • Даниель Рейсдорф
SU867312A3
Способ получения производных тиазоло (3,4 - ) изохинолина или их оптических изомеров или их солей 1976
  • Даниель Фарж
  • Ален Жоссэн
  • Жерар Понсине
  • Даниель Рейсдорф
SU629881A3
Способ получения 3-алкил-5-изохинолилиминотиазоло-(3,4-б) изохинолинов, или их оптических изомеров, или смесей их оптических изомеров или их солей 1978
  • Даниель Фарж
  • Ален Жоссен
  • Жерар Понсине
  • Даниель Рейсдорф
SU730309A3
Способ получения производных тетрагидро-1,5,10,10а тиазоло 3,4-в изохинолина их изомеров смеси изомеров или их солей 1978
  • Даниель Фарж
  • Ален Жоссэн
  • Жерар Понсине
  • Даниель Рейсдорф
SU682133A3
Способ получения производных 1,5,10, 10а-тетрагидротиазоло /3,4-в/изохинолина или их оптических изомеров или кислотно-аддитивных солей 1977
  • Даниель Фарж
  • Ален Жоссэн
  • Жерар Понсине
  • Даниель Рейсдорф
SU635874A3
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПИРИМИДОТИАЗИНА ИЛИ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОАНГИННОЙ И АНТИВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1990
  • Божинг Даниель[Hu]
  • Бенко Пал[Hu]
  • Петец Луиза[Hu]
  • Сечеи Мария[Hu]
  • Темпе Петер[Hu]
  • Гиглер Габор[Hu]
  • Гачальи Иштван[Hu]
  • Дьертиан Иштван[Hu]
RU2022965C1
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОКСАЗИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ 1994
  • Пол Ховард Уильямз
  • Лидия Зард
  • Томас Эндрю Парселль
  • Даниель Гальтье
  • Жан-Клод Мюллер
  • Паскаль Жорж
  • Джонатан Фрост
  • Патрик Пазо
  • Корин Руссель
  • Режин Бартш
RU2130020C1
Способ получения производных изохинолина или их солей 1975
  • Альберт Вестерманн
  • Франк Циммерманн
  • Дирк Вупперманн
  • Людвиг Фридрих
  • Манфред Рашак
SU552898A3
Способ получения замещенных тетрагидропиримидинов 1971
  • Даниель Бертэн
  • Жак Перронэ
  • Андрэ Теш
SU1061697A3
Способ получения 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей 1982
  • Эдмунд Карл Корнфелд
  • Николас Джеймс Бач
  • Роберт Даниель Титус
SU1189349A3

Реферат патента 1981 года Способ получения производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ

Формула изобретения SU 797 580 A3

SU 797 580 A3

Авторы

Даниель Фарж

Ален Жоссен

Жерар Понсине

Даниель Рейсдорф

Даты

1981-01-15Публикация

1978-10-26Подача