(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛО ,4-Ь -ИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ с 3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолтгом общей формулы 1, где Х, X и X J имеют вышеукас а1гаые значения. Обычно реакцию осуществляют в присутствии органического растворителя, такого как спирт, например, этанола, при температуре равной 15-70 С. Иэотиоцианат общей формулы Щ , где А З-пиридип, может быть получен известным способом. Изотиоцианат общей формулы ffl , где А - 5-изпхинопил можно получить путем конденсации сероуглерода с 5-амив:оизохИ нолином в присутствии яициклогексилкар бодиимида. Конденсащию проводят обычно в при сутствии такого основания, как третичны амин, например, триэтиламии. Целесообраз нее вести реакцию в органическом раство рителе -гаком, как пирвдиы, при температ ре от -1О°С до +25 С. 3.-оскиметил-1,2,3,4--тетрагидрОйзохи нолин обшей формулы iv может быть пол чен путем восстановлё шЯ 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина общей формулы где Xi, Xg, X j имеют вышеуказанные знй чения, а R - водород или.алкип ИЛИ одной из его солей. В случае, когда R водород, ление предпочтйтепшо осуществл5йот в пр сутстЕЯи алюмогидрида ЛЕТНЯ в тетрагадр фураке при температуре . 3 случае, когда алкил, содержащий С - , восстановление ведут «редпочтктель но с помощью боргидрида щелочного металла такого как боргкдрид натрия, в органическом растворителе ша в водноорганическо средвэ такой как смесь метанолвош при температуре, между 10 С н температурой кипения растворителя., 1,2,3,4-Тетрагидретзохиногош сбшей формулы V, rile R - водород, Xj .Х кмв ют названные выше значенш, а С g ато водорода, может быть получен из фення алавива общей форт«1улы где X , 2 з имеют вышеуказанные начения, известным способом. Когда используют фенилаланин общей ормулы VI в L -форме, то соединение бшей формулы I. получают в S-форме. Когда используют фенилаланин общей фopмypыV в 5-форме, то соединение общей формулы I получают в R-форме. Соединения общей формулы И, IV, или , где Xj представляет собол нитрогруппу, могут быть получены путем нитрования соединений общей фэрмулы , IV шти V , где Xg представляет собой атом водорода. Обычно реакцшо нитрования ведут в присутствии смеси азотной и серной кислот при температуре 20 С или в присутствии смеси нитрата натрия с трифторукСусной кислотой при температуре 20 С, после чего выделяют полученные изомеры. Получаемые соединения могут быть переведены в солн при добавлении кислот. Такие соли прйсоедшеиия могут быть нолуч;ен&1 при Действии на целевое соедиjHeiJHe кионотой в я ответству1ощем раствоipHTeHBj в качестве органического растворителя нснользрот, например, спирты, кетоны, простые эфйры шхн хлорированные растворители образ;;к: даяся соль выпадает в осадок после возмо кного концентрирования раствора, осадок отдел$пот фильтрацией ИЛИ декантацией. Новые соединения общей формулы I И/Ш1И их сола могут быть в случае необходимости, очищены с помощью физических методов, таких как кристаллизация или хроматографии. Пример 1, В течение 40 мин прн темаера-туре 1ОО С нагревают 13,5 г 3-оксйметЕГ..Н-(3™гшркаил)-1,2,3,4-тет-рагидро 2-{3)-изохинолинкарботиамида в ЗОО мл 6 н. соляной кислоты. После охлаждения полученный раствор концентрируют при пониженном давлении (25 мм рТо ст.) до 1/5 объема. Раствор подщелачивают, прибавляя 2ОЪ мл 1О н, едкого натра, а потом трехкратно экстрагируют 150 мл метиленхлорида. Органические экстракты объединяют к сушат сульфатом магния. После фильтрации и упарнвання фильтрата досуха при пониженном давленш (25 мм рт. ст.) получают 11 г желтого масгш, которое кристаллизуют прибавлением 150 мл изо пропил ового эфира. Белые кристаллы отделяют фильтрацией и промывают трехкратно 10 мл изопропияового эфира, а затем высушивают при температуре 60 С при пониженном давлении (1 мм рт, ст.).
Получают 9,8 г 3-(3 пирвдш1имино)-1,5,10,10а-тетрагидротиазоло 3, хинолииа-($), т, пл. 111 С. ) t-258 ±3 (С 2, этанол)
.З-оксиметил-М-С 3-пиридш1 )-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карботиоамид-(5) можно получить следующим образом.
К раствору 8,15 г 3-оксиметш1-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолина-(5) в 15О мл этанола приливают 6,8 г 3-изотиоцианат пирхщина. Посэте выдерживаний, смеси-в- те чение 3 час при температуре около ее охлаждают до О С, Полученные белые kpиcтaллы отделяют фильтрацией, а затем йерекристаллизовывают из 20О мл пропанола. После фильтрации кристаллы двухкратно промывают 1О мл пронанола, а затем сушат при температуре 60 С при пониженном давлении {1 мм рт. ст.).
Получают 12,1 г 3-оксиметш1 Н-(3-пиридип )1,2,3,4 тетрагидроизохинол инкарботиоамида-2-{б), т. пп. 192c.Cd3 + 1 (С 1, диметилформамйц). 3-оксшлетип-1,2,3,4-тетрагидроизохиноЛ1ш(а) и З-изотиоацианатпиридин получают известными способами.
Пример 2. Используя 12 г 3-оксиметил-Ы-СЗ-пиридил)-, 2,3,4-тетрагидpoизoxш oлш kapбoтиoaмвдв-2-(R) и 150 мл 6 н, соляной кисяоты и действуя так, как это описано в примере 1, получают 6,8 г 3-{3-пиридш1ИМИ11)-1,5,10,1Оатетрагидротиазол 3,4-ЬЗизокинолш1- (R), т. ШЕ. 112 С. oL +260 ± 3 (С 2, / .этанол).
3-окснметш1-Н(3-пирвдш1 )-1,2,3,4в-тетраридроизохинолинк9рботяоамад-2-(f ),
т. пя. 196°С; Ш If S5 ± 1 (С 2, диметилформамид) можно получить, нсиользуя в качестве исходного продукта 3-оксиметип-1,2,3,4-те трагидрохинол ин-(R) в условиях, что указаны в примере 1.
3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагшдроизохв. нолин-(Р), т. пл. 116 С; oU - 94 ± i° (С 2, этанол) можно получить из 15 - -тфенилаланина.
Пример 3. Используя 115 г 3-оксиметю1-Н-(Зг 1Иридш )-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолинкарботноамид-2-(Н} и 1,4 литра 6 н. соляной кислоты и действуя так, как в примере 1, получают 76 г 3-fЗ-пиpидилиминo)-l,5,10,lOa-тeтpaгидротиазол 3,4-|з изохинолин-(Р,S), т. пл. . 110°С,
3-оксиметил М- (з-шфидип )-1,2,3,4-тетрагидро изохинол 1Нкарботиоамнд-2-(R, S) (т. пл. ) можно получить из 3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагияроизохиHonHHa-{R ,S), используя условия, что указаны в примере 1 при получении 3-оксиметш1-М-( 3-пиридш1 )-1,2,3,4-тетрагидроизохинол инкарботи1эамида-2-(в).
3-о КС иметнл-1,2,3,4.,те т рагид ройзохинoлин-(R, S) можно получить, используя в качестве исходного соединения З),. -фёнипаланин.
Пример 4. В течение одного часа нагревают при 65 С 19 г б-фтор-З-OKCHMeTjOT-f -( 3-П1ФИДШ1 )-1,2,3,4-тeтpaгидpoизoxIШoлiшкapбoтиoaмид-{R, S) в 250 мл 6 н. соляной кислоты. Затем реакционную смесь охлаждают до О С и иодщелач-шают, добавляя 10 н. раствор едкого натра. Троекратно экстрагируют по ; 150 мл метюхенхпор ща.
Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют а концентрируют досуха при пониженном давлении (25ммрт.ст,) при температуре 40°С. Пшучеиньи осадок перекристаллизовывают из ааеточ нитрила.
Получают 14 г 8-фтор-3-(3-п1фидилимнно)1,5,1О,10а-тетрагидротиазол 3,4- Ь/изохинолина-СК, S), т. пл. 139 С.
6-фтор-3-оксиметил-Н-.(3-пириднл)г.1,2,3,4 тетрагндроизохинолинкарбот1Ю- aмид-2-(R, 5 ) можно получить следующим образом.
К раствору 2О .г 6-фтор-3-Н-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолйна-(Н, S) в 25О мл этанола добавляют в течение 5 минут при температуре 15 С 15 г 3-нзотиоиианитп1фидина. Температура постепенно повышается до 25 С и выпадает белый осадок. Реакционную смесь переме- в течение 20 час при температуре 20 С, а затем отделяют осадок фильтрацией. После промывки 4О мл этилового эф1фа и сушки получают 34 г 6-фтор-З- -оксиметш1-Ы-(3-пирид ил )-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинкарботиоамкда-2-(1, S) в виде белых кристаллов, т. пл. 19О С.
6-фтор-З-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидpoизoxинoлин-(R, 5 ) можно получить следующим образом.
К раствору 79 г хлоргидрата З-зтокск карбонил-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро изохинояина-(Р, S) в 28О мл воды и 28О мл этанола приливают, поддерживая темпера- :туру около 15 С, раствор 46 г боргидрвда в .8О мл водьз и в 280 vm этанонатрияпа, Затем .:к;есь перемешивают реашиоииута течение 20 гемператзпре окояо в час при 20°С. Раствор упаривают досузсй яри пон:шквгг Ном давлении {25 мм давлении (25 мм рт, сТс,) при темпе ратуре 40 С. Остаток извлекают 50О мя воды и трехкратно экстрагируют 500 мл метиленхг Ор -ща. После фш1.ьтрации от не растворившегося вещества органические экстре.кты высушивают сульфатом натрия, фильтрутот,- концентрируют досухл при пониженном давлении {25 мм рт„ ст.) при температзгре 4О С. Путем пере : р:дсталлЕ« эации остатка из аиетонитрипа получают 27 г G-4 Tfop-3-oKciiMeTJHT-.ls25.3,4-.TeTpa-, гидроизохинолин--(5 5) в ввде белых криста/шов, т, гщ„ 121 С, П р и t-л ер 5, В течение 90 мгш при температуре окцло нагревают 33,6 г 6(7 метилендиокси-3 ОКсиметил {3-пиридил)1,2,3,4--тетрагидроизохияо nHHitap6oTHoaMma-2(R, S) в 336 мл 6 н соляной кислоты Реакционную смесь охлаждают до О С, подщелачивают карбона-, том калил и пятикрв.тно экстрагиру1рт 5ОО МП метиденхлоридае nocfie фютьтраци от HepacTBOpiiJvioro желтого осадка органи ческие экстрактысобиргирт, сушат безводным кapбoнaтo калия, затем концентри эуют досу ха при пониженном давлении (2 5 мм рт,ст„) при температуре 40 С, Получают 11,45г кристаллов, т„ пл, 191 С, После двух перекристаллизации из смеси ацетоннтрил. .циметилформамид (7-J. об), выдепгоот .4,5 г 7,8-метилен.1шокси-3-.{3-.пиридилимино) -1,5,10,1 Оа-тетрагидротиааот о 3,4-4)изохинолина(Н, S) в форме бледно желтых кристаллов. Те пл. 201 С б57-метиле11диокси-.3--оксиметил.41-(3 П1фидил)-1,2,3,4-тетрагидроизо;шнолш5карбот 1амид-2-(Rf S ) можно получить сп дующйм образом. К раствору 20,7 г 6,7- иетштен,Ц1юкси ,.-3 ..:етш1 1,2,3,4 -тетрап-тро изо шо ;affla.-(Rj S) в 4ОО мп этанола пртшвают ечение нескольких минут при темпера 27 С 15 г З-изотиоцианатпитдадина Температуру смесй поднггмают до 37 nsone чего бьгстро образуется беггый оса™ дож 5 После 20 час перемешиванкЕ при тем 2О С фильтрацией ооа пературе дож, Псотучают 34 г 6е,7- етипен,циокои-З-окс Шеткп-Ы - (3-пмрняил ),3 5 4-тетрагиароизояиноя1шкарботж)амвда 262о 1 8 блодпо. желтых кристаллов, в В11де 212V. б, 7-метилендиокси-3--окскметил 1,2, Зе4 тетрагидроизохш1ол11Н.-(К5 S) можно получить следующим образом, К 71,5 г борпщрида натрия в 550 мл этанола и в 550 мп водь;, припивают поддерживая при этом температуру реакционной смеси в интервале 10-20 С, 115 г хлоргидрата 697-метилендиокси--3-этокси карбониЛ 1,253,4 -тетрагидроизохинолина (R, S) в 550 мл воды и 550 мл этанола, В течение 30 мин при температуре 2О С эту смесь перемешивают , а затем КШ1ЯТЯТ в течение 3 час., Реакционную смесь комцентрир51от посут а. при пониженном давлении {25 мм рт ст«). Извлекают остаток с помощью 1000 мл воды и 600мл метиленхлорида. Фильтрацией отделшот нерастворимую часть, сушат ее. Псюле декантации фильтрата водную фазу трехкратно экстрагируют, рюпользуя в целом 6ОО мл метиленхлорида. Органические экстракты собирают и сушат карбонатом калия, затем концентрируют досуха при пониже1шом давлении (25 мм рт с-т.) при температуре 40 С, Получают 5 г соединения, т шт., 144°С, lIjTeM перекристаллизации из этнлацетата этого остатка и нерастворимой части, что получена при фильтрации, получают 46,9 г б57 метилендиокси--3-оксту{е™ Т1Я-1S 2,3 84-тетрагидроизохинолина--( R, S) в Е,иде белых кристаллов, т, пл, 144 С. Пример 6, В течение часа при температуре 100 С нагревают раствор 1,3 г 3-оксш -гетнл-Н-{5-изохинолйн).1,2,354 Тетрагидроизохинолинкарботио амЕда-2-{3) в 2О мл 6 н, соляной кислоты. После охлал дения упаривают раствор до 1/3 его объема при понгакенном дав- (4О ,мм рт. от,) при температуре проводят подщелачивание путем введения 5 мл 10 н. раствора едкого натра, а пот-ом трехкратно экстрагируют, используя 25 мл мет1шенхлорид.а« Органические экстракты собирают, сугиат сульфатом магняя„После фштьтрацЕ:и и концентрирования досуха фильтрата при поншкенном давлении (25 мм рт„ ст.,)j при температуре 40 С получают О,8 г 34 5-изохинол5ши-мни )-1г5 J Ю Д Оа тетрагидротиазэл 3,4-feJH3oxHHonHHa-(S)s который имеет вид светло-бежевых кристаллов т, пл. 164 С, Ы4° -197 ± {С 2, зшоро форм.
Авторы
Даты
1978-10-25—Публикация
1976-08-06—Подача