(54) СПОСОБ ПО.ПУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРО-1,5,10,1 Оа-ТИАЗОЛО 3,3-в ИЗОХИНОЛИНА, ИХ ИЗОМЕРОВ, СМЕСИ ИЗОМЕРОВ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 12
Изобретение относится к способу получения новых производных тетрагидро-1,5,10,1 Оа-тиазоло(3,4-в изохинолина общей формулы I
в которой один из символов Xi и Хг представляет собой аминогруппу, а другой - атом водорода,
их изомеров, смеси изомеров или их солей, являющихся промежуточными в синтезе соедииеннй, обладающих биологической активностью.
Широко известен способ получения аминов восстановлением нитросоединений в кислой среде в присутствии металла 1 .
Цель изобретения - синтез соединений, которые могут быть использованы для получения соединений, обладающих биологической активностью.
Это достигается согласно предложенному способу получения- соединений формулы 1, заключающемуся в восстановлении соответсвуюшего нитропроизводного в кислой среде в присутствии такого металла, как олово, при температуре 10-40° С с вьщелением целевого продукта в свободном виде, в виде индивидуально-о измера, смеси изомеров или соли. Пример. К раствору 3,3 г нитро-7- (пиридил-3-имино)-3-тетрагидро-1, 5,10,10а-тиазоло 3,4-в изохинолина-(5) в 100 см 6 н. соляной кислоты прибавляют 6,5 г олова в порошке и размешивают реакционную смесь в течение 15 ч при 20°С. После разбавления реакционной массы 200 см воды ее подщелачивают, добавляя 65 см Юн. раствора едкого натра, затем трижды зкстрйгируют 150 см
хлористого метилена. Объединенные органические экстракты промывают 200 см воды, сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовьюают из 90 см ацетонитрила. После сушки при под разряжением (0,1 мм рт.ст.) получают 2,2 г амино-7-(пиридил-3-имино)-3-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-в изохинолина- (S); Т.Ш1. 191°С;
а -245 ±3° (с 2; хлороформ) Нитро-7- (пиридил-З-имино)-З-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-в изохинолин- (S) получают одним из следующих способов. А. Нагревают в течение 30 мин при 50 С раствор 0,344 г оксиметил-3-ни7ро-7-М-(пиридил-3) тетрагидро-1,2,3,4-изохинолинкарботиоамид-2-(S) в 4 см 6 н. соляной кислоты, затем реакционную смесь выливают на 100 см дистиллированной воды и подщелачивают до рН 12 раствором 4 н. едкого натра. Трижды зкстрагируют 50 см хлористого метилена экстракт сушат углекислым калием и отгокяют растворитель под разряжением {30 мм рт.ст при 40С. Получают 0,200 г нитро-7-(пиридил-3-имкно)-3-тетрагидро-1,5,10,1 Оа-тиазоло 3,4-в изохшюлина- (8)-желтые кристаллы с теми же характеристиками, что и продукт, описанный в варианте Б. Oкcимeтил-3-нитpo-7N-(пиридил-3)-тетрагид, ро-1,2,3,4-изохинолинкарботиоамид-2- (S) получают следующим образом. Суспендируют 0,416 г оксиметил-З-нитро-7-тетрагидро-1,2,3,4-изохинолина-(5) в 10 см абсолютированного этанола, прибавляют 0,272 г изотиоцианато-3-пиридина. Через 3 мин смесь становится гомогенной, затем выпадает бледножелтый осадок. Реакционную массу размещивают еще 1 ч при 20°С, затем осадок отфильтровьгеают. Сушат, получают 0,575 г кристалличес ,кого продукта; т.пл. 175°С, а 132,6 ±2° (с 0,5; метанол). Оксиметш1-3-нитро-7-тетрагвдро-1,2,3,4-изохинолин-(5) получают следующим образом. К раствору 56 см этанола и 56 см дистил лированной воды при 20 С и размещивании прибавляют 8,4 г боргидрида натрия, затем суспензию 14 г этоксикарб(жил-3-нитро-7-тетрагидро-1,2,3,4-изохинолина-(5) в 56 см этанола и 56 см дистиллированной воды. После размешивания в течйше I ч прк 20° С ставшую гомогенной смесь оставляют для вьшадения осадка в течение 30 мин. Реакщ онную массу оставляют при 20°С в течение I ч, затем отгоняют этанол под разряжением (30 мм рт.ст.) Осадок вновь растворяют в 250 см дистиллирОвашюй воды и три раза экстрагируют 50 см хлористого метилена. Органитеские экстракты сушат над углекислым калием, фильтруют и упаривают йод разряжеМем (30 мм ртст.) при . Получают оранжевый осадок, который перекристаллизовывают из 100 см ацетонитрила. Сушат и получают 5 г бледно-желтых крис таллов; т.пл. 184°; -73,4 ± 1,5 (с 0,5; HCI 0,1 н.). Этоксикарбонил-3-нитро-7-тетрагидро-1,2,3,4-изох1Шолин-(8)получают следующим образом. К охлажденному до -20 С раствору 325 см концентрированной серной кислоты (d 1,83) .при размешивании, маленькими порциями прибавляют 50 г хлоргидрата этоксикарбонил-3-тетрагидро-1,2,3,4-изохинолина. Череэ 10 мин раствор становится прозрачным. Смесь охлаждают до -30°С и в течение 15 мин прибавляют 10 см концентрированной азотной кислоты (d 1,49). Размешивают реакщюнную смесь в течение 30 мин при температуре -40° С, затем выливают ее на 1 кг льда с водой и подщелачивают при размещивании 1000 см раствора едкого натра (d 1,33), температура . Трижды экстрагируют 500 см хлористого метилена. Органические экстракты объединяют, сушат над углекислым калием, фильтруют и отгоняют растворитель под разряжением (30 Мм рт.ст.) при . Получают 34 г розоватого осадка, который перюкристаллизовывают из 300 см изопропилового эфира. Получают 17,5 г бледно-розовых кристаллов; Т.Ш1. 94-95°С; -107 ±2° (с 0,5, хлороформ). Хлорпндрат эгх5ксикарбонил-3-тетрагидро-{,2,3,4-изохинолина получают известным способом. Б. К раствору 11 г амино-З-пиридина в 400 см пиридина прибавляют 23 г иодида метилтио-3-нитро-7-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-в1изохинолиния-(5). После выдержки в течение 6 ч при температуре около 20° С растворитель отгоняют под разряжением (25 мм рт.ст.). Остаток растворяют в смеси, состоящей из 1500 см дихлорэтана и 500 см воды. Органическую фазу декантируют, трижды промьтают 200 см воды, сушат сульфатом магния, фильтруют, отгоняют растворитель. Полученный продукт перекристаллизовьгоают из смеси ацегонитрил-этанол (1-1,соотнощешк объемное). Получают 16,2 г нитро-7-пиридил-З-имино-З-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло {3,4-в изохинолина- (S) в виде желтых кристаллов; с т.пл. -311 ± 3° (с 2; хлороформ). Иодид метилтио-З-нитро-7-гетрагидро-1,5,10, 10а-тиазоло 3,4-вJ изохинолиния- (S) получают следуняцим образом. 16 г нитро-7-тетрагидро-1,5,10,10а-тиаж)ло (3,4-в изохинолинтион-3-(5) растворяют в 800 см йодистого метила. После выдержки в течение 15 ч при темпер атуре около выпавшие кристаллы отфильтровьгаают, дважды промьшают 30 см эфира, сушат при 20С под разряжением (1 мм рт.ст.). Получают 23,3 г иодида г мётш1Тио-3-нитро-7-тетрападро-1,5,10, Юа-тиазоло (3,4-в изохинолиния- (S). Нитро-7, -8 и -9-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло (3,4-в изохинолинтионы-3-(8) могут быть получены следующим образом. К раствору 122 г гидросульфонилоксиметил-3-тетрап1дро-1,2,3,4-изохююлияа- (S) в 1000 см фнфторуксуной кислоты прибавляют 85 г гонКО измельченного безводного нитрата натрия.Посл 5-дневного стояния при температуре около 20°С реакционную смесь упаривают под разряжением (сначала при 25 мм рт.ст., затем при 1 мм рт.ст.). Остаток трижды промьгаают 200 см эфира. Полученный ярко-желтый осадок растирают и сушат под разряжением (1 мм рт.ст.) при 40С. Полученный осадок растворяют в 5000 см 0,3 н. раствора едкого натра к полученному раствору добавляют при размешивании 35 см сероуглерода и в течение 17 ч размешивают при температуре около 20°С, затем нейтрализуют 4 н. раствором соляной кислоты. Вьтавший осадок отфильтровывают, промывают сначала водой, затем этанолом, сушат под разряжением (0,1 мм рт.ст.), затем растворяют в 3200 см кипящего толуола. Нерастворившуюся часть отфильтровывают на Gelite и охлаждают фильтрат до 10°С. Выпавшие кристаллы отфиЛьтровьшают, промывают 100 см этанола, сушат при 80°С под разряжением (0,1 мм рт.ст.), перекристаллизовывают из 1000 см смеси ацетонитрил-этанол (1-1, соотношение объемно). По лучают 45 г нитро-7-тетрагидро-1,5 lO.lOa-тиазол 3,4-в изохинолинтион-3-(5); т.пл. IS2C; -458 ±5° (с 2; хлороформ). Толуольный фильтрат упаривают, осадок растворяют в 600 см кипящего ацетонитрила. Нерастворившуюся часть отфильтровывают на Qelite, фильтрат охлаждают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и сушат под разряже1О ем (0,1 мм рт.ст.) при 60°С. Получают 29 г смеси нитро-8 и нитро-9 тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-в1изохинолинтионов-3-(5). Эти два продук та разделяют хроматографически иа кологасе диаметром 7 см, наполненной 2,4 кг силикагеля зяюируют смесью растворителей хлористый мети лен-циклогексан (4-1, соотношение объемное) и собирают фракшш злюзнта по 1000 см . Фракции с 6 по 16 объединяют и упаривают Осадок перекристаллизовывают сначала из 150 см анизола, загем из 150 см ацетонитрила. Поаю высушивания при 60° С под разряжением (0,1 мм рт.ст.) получают 6,2 г нитро-9-Teipaгидро-1,5,10,10а-тиаэоло 13,4-в изохинолинтиов-3-(S), Т.Ш1. 203°С; а -654 ±7 (с 1, хлороформ). Объединенные с 17 но 26 фракции упаривают под разряжением (30 мм рт.ст.) Осадок ферекристаллизовывают из 170 см анизола, затем из 170 см ацетонитрила. После высушивания при бОС под разряжением (0,1 мм рт.ст.) получают 3,9 г иитро-8-тетрагвдро-1,5,10,1 Оа-тиазоло 3,4-01 изохинолннтион-3- (S), т.пл.220°С, -338 ±3° (с 0,5; хлороформ). Из нйтро-8 производного далее (по аналогии с его изомером нитро-7) получают амине8-пиридил-З-имино-З-теграгидро- 1,5,10,10а-тиаоло (3,4-в) изохинолин- (S). В следующих примерах показана возможность спользования соединений данного изобретения ак первичного материала при получении леарств. П р и м е р 2. К раствору 13 г амино-7(пиридил) - 3-имино) -3-тетрагидро-1,5,10,1 Оатиазоло 3,4-в} нзохинолина-(5) в 25 см 4 н. оляной кислоты при 0°С медленно прибавляют аствор 3,1 г нитрита натрия в 10 см дистилированной воды. В течение 15 мин реакционную ассу выдерживают при 0°С, затем выливают а суспензию 6 г однохлористой меди в 25 см онцентрпрованной соляной кислоты (d 1,18). Поднимают температуру до 20°С, затем в течение 30 мин до 70°С. Снова охлаждают до . и прибавляют 200 см дистиллированной воды, 250 см дихлорэтана, потом 100 см раствора едкого натра. После отделения органической фазы декантацией ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и удаляют растворитель под разряжением при 40°С (20 мм рт.ст.). Полученный продукт чистят хроматографически на колонке диаметром 3 см, заполненной 200 г силикагеля. В качестве элюента используют 5000 см хлористого метилена, содержашего 1% метанола, собирают фракции по 1 л. Объединяют 2 и 4 фракции, растворитель удаляют. Полученный перекристаллизовывают из смеси 70 см изопропанола и 100см гептана. Получают 5,5 г хлор-7-(шipидил-3-нминo)-3-тeтpaгидpo-l,5,10,10a-тиaзoлo 3,4-в изoxинaлинa-(S); т.пл. 125°С; а -273 ± З (с 1,1; хлороформ). Пример 3. К 11,8 г охлажденного до 5°С амнно-7-(пирид11л-3-и.мино)-3-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-в изохинолина- (S) в 8 см дистиллированной воды прибавляют 12 см концентрированной соляной кислоты (d 1,18). При размешивании охлаждают до -5°С и медленно приливают раствор 3,35 г нитрита натрия в 8 см дистиллированной воды и выдерживают реакционную массу при температуре от -3 до -5°С. Размешивают в течение 10 мин, затем охлаждают до -10° С и при сильном размешивании прибавляют 15,4 г 75%-ной гексафторфосфорной кислоты. По окончании размешивают еще 45 мин при температуре -10°С, выпадает коричневый осадок. Водную часть удаляют декантацией; коричневый осадок пять раз промывают 30 см смеси этилового эфира и метанола (8-2; соотношение объемное) и сушат под разряжением (0,1 мм рт.ст.) при 20С. Этот раствор маленькими порциями приливают к 150 см безводного кипящего ксилола. По окончании выдерживают при температуре кипения еще 20 мин, затем охлаждают до 20°С и приливают 100 см 5%-ного водного раствора карбоната натрия при очень сильном размешивании. Декантацией отделяют органическую фазу (ксилольную) от водной и коричневую смолу - продукт реакции растворяют в МО см смеси (90-10; соотношение объемное) хлористого метилена и метанола. Дихлорэтановый раствор дважды промывают 80 см 0,1 и. раствором едкого натра, затем дважды 50 см дистиллированной воды, затем объединяют с ксилольным раствором. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и удаляют растворители под разряжением {30 мм рт.ст.) | при 70°С. Полученный продукт чистят хроматографически на колонке диаметром 2,5 см, наполненной 120 г силикагеля, в качестве элюента используют 2500 см хлористого метилена, содер жащего 2% метанола, и собирают фракции по 250 см, 5-8 фракции объединяют, удаляют растворитель и полученный продукт перекристаллизовывают из этилового эфира. Получают 5,1 г фтор-7-(пиридил-3-имино)-3-тетрагидро1 ,,10,10а-тиазоло 3,4-в изохинолина- (S); Т.ГО1. 99°С; -227 ±3° (с 1; метано Тем же методом, исходя из амино-8-(пиридил-З-илетно) - 3-тетрагидро-1,5,10,1 Оа-тиазоло 13,4-в}изохинолина-(В,5) можно получить фтор -8- (пиридил-3-имино) - 3-тетрагидро-1,5,10,1 Оа-тиазоло13,4-в}изохшюлин-(Р,8) в виде белых кристаллов; т.пл. 190°С. Пример 4. К раствору 11,4 г амино-7- (пиридиЛ-3)-имино-3-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-в изохинолина-(S) в 30 см 30%-ного вод ного раствора формальдегида и 150 см ацетонмтрила при размешивании при 20°С прибавляю при осторожном размешивании маленькими пор циями 7,5 г цианоборгидридй натрия и 7,5 см уксусной кислоты. В течение 2 ч размешивают при 20°С, затем подщелачивают реакционную массу, добавляя 12 см 10 и. раствора едкого натра. Под разряжением (30 мм рт.ст.) при 40°С Отгоняют 50 см растворителя. Добавляют 250 см хлористого метилена, пятикратно промьшайт 100 см дисталлированной воды, суша над сульфатом магдая, фильтруют и под разря жением (30 мм рт.ст.) при 40° С отгоняют рас творитель. Полученный маслообразный коричне вый продукт растворяют в 250 см 4 н. соляной кислотьг и выдерживают при температуре кипения в течение 6 ч. Затем раствор охлаждают до 4С, подщелачивают 10 и. раствором едкого натра и трижды экстрагируют 100 см хлороформа. Объединяют хлороформенные экстракты, пятикратно промывают 100 см воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель под разряжением (30 мм рт.ст.) при 40°С. Продукт чистят хроматографически на колонке диаметром 3 см, заполненной 200 г силикагеля. В качестве элюента применяют сначала 500 см хлористого метилена, затем 1 л хлористого метилена, содержащего 1% метанола. Фракции последнего элюента объединяют, растворитель удаляют. Полученный продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 1,6 г диметиламино-7- (пиридил-3-имино) -3-тетрагидро-1,5,10,1 Оа-тиазоло {3,4-в -изохинолина- (S); Т.ПЛ. 138°С. -279 ±3° (с 1; метанол). Пример5. К раствору (охлажден до 0°С) 15,2 г пентагидрата сульфата меди в 30 см дистиллированной воды прибавляют последовательно раствор 16,3 г цианистого калия в 30 см дистиллированной воды, затем 33,6 г бикарбоната натрия, 150 см толуола и, строго выдерживая температуру реакционной массы при 0°С, при размешивании добавляют 14,8 г амино-7- (пиридил-3-имино)-3-тетрагидро-1,5,10, 10а-тиазоло{3,4-в изохинолин-(3), 15 см дистиллированной воды, 20 см концентрированной соляной кислоты (d 1,18) и 3,9 г нитрита натрия в 20 см дистиллированной воды. По окончании загрузок еще в течение 1 ч размешивают при 0°С, затем поднимают температуру до 20С, в течение 30 мин выдерживают реакционную массу при 50°С. Охлаждают до 20° С, фильтруют и трижды промьшают 100 см горячего толуола. Толуольную часть отделяют декантацией, дважды моют 200 см 1 н. раствора едкого натра, затем 100 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель под разряжением (30 мм рт.ст.) при 70°С.. Полученный продукт чистят хроматографически на колонке диаметром 3 см, заполненной 180 г силикагеля, элюируют 7500 см хлористого метилена, содержащего 0,6% метанола, собирая фракции по 250 см . Объединяют 1130 фракции, растворитель удаляют. Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 4,8 г циано-7-(пиридил-3-имино)-3-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло (3,4-в изохинолина-(S); Т.Ш1. 172С, ( -300 ± 3° (с - 1, хлороформ). Примере. Процесс ведут аналогично примерам 1-3, но исходят из нитро-8-тетрапщро-1 ,10,10а-тиазоло {3,4-в1 изохинолинтион-3-, - (R,S). Получают фтор-8- (пиридил-З-амино) -3-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-в1«зохинолин-(Й,5); т.пл. 139С.
Формула изобретения
Способ получения производных тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло(3,4-в изохинолина формулы
-S
где один из Xj и Xj - аминогруппа, а другой - атом водорода
их изомеров, смеси изомеров или их солей, отличающийся тем, что соответствуюшее иитропроизводное подвергают восстановлекию в кислой среде в присутствии такого металла, как олово, при температуре 10-40°С, с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде индивидуального изомера, смеси изомеров или соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, М., Мир, 1973, 1 ч, с. 471.
