Способ получения замещенных производных пиридазина Советский патент 1985 года по МПК C07D237/20 A61K31/501 A61P25/24 

Изобретение относится к способу получения новых замещенных производных пиридазина общей формулы /3 ин-л где X - водород, низший алкоксил или ОН-группа; водород, фенильная группа-; алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью; содержащей от 2 до 5 атомов углерода, обладающих ценными фармакологическим свойствами. . Известны производные пиридазина формулы 1 - УШR2 -(fu) где R - водород или низшая алкильна группа-, ч RJ - группа -(СН,) (п 2или 3, V-2 низшая алкильная группа или-М -гетероциклический радикал), Аг - ароматический остаток, обладающие психостимулирующим дейст вием l j. Изучение соединения (1а), где , и Rr-CKjCHj-N О , Аг - фенил (минаЪрин) показало, что фармакологи ческая активность минаприна характеризуется механизмом норадренергического, допаминергического и серотонинергического действия. Цель изобретения - получение новы замещенных производных пиридазина. Цель достигается предлагаемым сп собом получения замещенных производ ных пиридазина общей формулы (I), основанным на методе взаимодействия галогенпроизводных с аминосоединениями,в некоторых случаях в присутствии оснований L2j, и заключающимся в то что 3-хлорпиридазин формулы. где R, X имеют указанные значения, и имеющиеся гидроксильные группы защищены в виде (низшей) алкилоксигруппы, обрабатывают амином формулы 3 HzN-A где R, X и А имеют указанные значе--в органическом растворителе, таком кик спирт, при температуре кипения растворителя и при необходимости защитные группы удаляют. Процесс предпочтительно проводят в присутствии акцептора галоидводородной кислоты - избытка амина формулы (III). Пример 1. 3-(2-Морфолиноэтиламино)-5-фенил-пиридазин-хлоргидрат ( ) - СМ 30 364„ Смесь 8 г З-хлор-5-фенил-пиридазина и 10 г 2-мор(}1Олино-этиламина и ВО МП бутанола кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Нагретьм раствор выпивают в 200 л воды, отфильтровывают осадок, который промывают небольшим количеством эфира. Водную фазу отделяют и экстрагируют ее эфиром. Эфирные фазы объединяют и экстрагируют 1н. раствором серной кислоты Водный раствор подщелачивают добавлением 10%-ного раствора карбоната натрия. Спустя ночь, твердое вещество отсасывают, перекристаллизовывают его из смеси изопропанол диизопропиловый эфир. Вычислено, %: С 53,81j Н 6,16; N 15,69. Найдено, %: С 53,82; Н 6,02; N 15,60. Т.пл. 121°С. Дихлоргидрат: к раствору основания 8 г в 50 мл изопропанола добавляют 5,5 мл концентрированной соляной кислоты. Кристаллы отсасывают и перекристаллизуют их из изопропанола. Т.пл. 250С. Аналогично примеру 1, но изменяя исходное хлорированное производное и/или используемый амин, получают продукты (I), представленные в табл.1.

Таблицу 1

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДАЗИНА общей формулы (I) где X - водород, низший ал коксил или ОН-группа; R - водород, фенильная группа; А - алкиленовая группа с прямой или разветвленной- цепью, содержащей от 2 до 5 атомов углерода. отличаюЦийся тем, что 3-хлорпиридазин формулы (II) где R и X имеют указанные значения и имеющиеся гидроксильные группы защищены в виде (низшей) алкилоксигруппы, О) обрабатывают амином формулы (III) 3 HzN-A где R, X и А имеют указанные значения, в органическом растворителе, таком о а как спирт, при температуре кипения растворителя и при необходимости за00. щитные группы удаляют. ел 2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии акцептора галоидводородной кислоты - избытка амина формулы (III).

CM 30 338 CM 30 365 SR 95 001 SR 95 003

Пример 2. 3-(2-Морфолино-этиламиыа)-4-(4-окси-фенил)-пиридазин-дибромгидрат ( SR 95050.

а)3-(2-Морфолино-этиламино)-4-(4-метокси-фенил)-пиридазин.

Следуют методике примера 1, исходя из 3-хлор-4-(4-метокси-фенил)-пи- ридазииа.

Полученный сырой продукт используют для следующего этапа (стадии). Вычислено, %: С 41,57 EI 4,79;

N 12,12.

Найдено, %: С 41,48; Н 4,89; N 12,00.

б)SR-95050. В течение 6 ч кипятят с обратным

холодильником раствор 15 г полученного продукта в 150 мл смеси 2:1 48%-ной бромистоводородной кислоты и уксусной кислоты. Вьшаривают досуха. Остается коричневатое масло, которое кристаллизуется в смеси этанол-эфир. После перекристаллигзаиии из водного

танола дибромгидрат плавится при .

Элементньй анализ.

СМ 30 338:

Вычислено, %: С 60,97; Н 6,05;

N 12,93. Найдено, %: С 60,89; Н 6,16;

N 12,91. СМ 30 365: Вычислено, %: С 61,00; Н 6,00;

N 12,93. Найдено, %: С 60,85; Н 5,95;

N 12,86.

SP 95 011: (с О, 5 молекулами кристаллизационной воды) Вычислено, %: С 52,46; Н 6,32N 15,29. Найдено, %: С 52,61; Н 6,17;

N 14,95.

SR 95 003 (с 0,1 молекулой кристаллизационной воды) Вычислено, %: С 50,37; Н 6,46;

N 13,82.

Найдено, %: С 50,54; Н 6,63; N 14,02. Основание: 98 /-iij ЛЧ1 Urlrt L.n2 (диизопропиловый эфир) дихлоргидрат 214 (изопропанол) Основание: 15А хромато-CHjCHjграфия, (дихлоргидрат), (изопропанол) Дихлоргидрат (1/2 Н20), 202 (изопропанол) Дихлоргидрат (1 Н20) -OCHj-CHy-CHjСоединения (I) могут быть превращены в соли путем воздействия кислоты на горячий раствор основания, при чем выбор растворителя предусматри,вает кристаллиза1 ю соли при охлаж дении. Используемые в качестве исходных продуктов 3-хлор-пиридазины получают из соответствующих 3-2Н-пиридазонов путем воздействия избытка оксихлорида фосфора. Известно получение 3-2Н-пиридазонов воздействием гидразина на кетокислоты или их активные произ водные. Новые 4-(или 5-)-фенил-3-амино-пи ридазины и их соли антагонизируют вызванный резерпином птоз, что свиде тельствует о норадренергической активности, они инертны в тесте реакции отчаяния и в тесте движения по кругу что свидетельствует об от сутствии допаминёргического зффекта. Тест на антагонизм к птозу, вызванному резерпином, реализуется на самке мыши CDI (Charles River) весом 2011г. Резерпин вызывает птоз спустя 1ч После его введения внутривенно, некоторые антидепрессоры противодеи, ствуют этому птозу, что указывает на наличие механизма норадренергическог воздействия. Исследуемые вещества вводятся интраперитонеально. Резерпин вводится одновременно внутривенно в дозе 2мг/кГс Спустя 1 ч после введения резерпина отмечают число животных, у которых нет птоза. Этот тест реализуется на партиях по 10 мышей, результаты вьфажаются процентном количестве животных, не имеющих птоза, и берут среднее по крайней мере двух экспериментов . I Тест на реакцию отчаяния реализуется на самке мыши CDI (Charles River) весом 18-23г по методу Рогsolt. Мышь, помещенная в узкий сосуд (камеру), заполненный водой, барахтается, затем по истечении 2-4 мин становится неподвижной, плавает на брюшке с выгнутой спинкой и подогну тыми под тело задними лапками и делает только несколько движений, необходимых для поддержания головы вне воды. Эта реакция называется реакция отчаяния, которая свидетельствует о механизме воздействия допами- нергического типа. Некоторые допаминергические психотропные средства удлиняют время, в течение которого мышь барахтается. Исследуемые продукты вводят интраперитонеально, за 1 ч до теста. Для этого теста животных помещают в узкую камеру сосуд 10-10-10 см, заполненную водой, до высоты 6 см, причем температура воды составляет 24i2°C. Животных оставляют на 6 мин в воде и измеряют время, с которого животное остается неподвижным, между 2-й и 6-1 минутами. Чем короче зто время, тем активнее вещество. Каждое вещество исследуют на партии из 10 мышей. Результаты представляют собой среднее по крайней мере двух экспериментов. Допаминомиметическая активность продуктов изобретения также изучалась на допаминергических полосатых рецепторах мыши согласно тесту движения по кругу. Одностороннее поражение (заболевание) допаминергических нигрополосатых. невронов ведет к повышенной чувствительности рецепторов к допамину на уровне Striaturn. Асимметрия, которая появляется в результате этого, обнаруживается во вращениях животного в контрбоковом направлении к наиболее интенсивно стимулированным рецепторам. После введения исследуемых продуктов интраперитонеально в течение 2 мин подсчитывают число оборотов, о суще с т вл ен ных жив от ным. Изменения по отношению к контрольной группе, не получившей исследуемого продукта, выражаются в процентах. В табл.2 приведены сравнительные результаты, полученные в трех описанных тестах для хлоргидрата 3-(2- морфолино-этиламино)-5-фенил-пиридазина (СМ 30 364) и для минаприна в качестве стандартного продукта.

63

350

10

5(4-7)

6(5-8)

15

10 мг/кг:

Неактивно 35% 20

Неактивно 91%

Из табл.2 следует, что продукт, попущенный согласно изобретению обладает антидепрессивной активностью норадренергического типа того же порядка, что и стандартное соединение, вызывает незначительную токсичность и лишен активности допаминергического типа.