Способ получения аминопроизводных пиридазина Советский патент 1985 года по МПК C07D237/20 

во иного эфира и оставляют кристалли зоваться. Кристаллы отсасывают, про мывают безводным эфиром и высушиваю под вакуумом. Получают бесцветные кристаллы (2,8 г). Т.пл. 255с. Хло гидрат кристаллизуется с 3 молекула воды. Следуя той же методике, но замен 1,2-диамино-этан на 1,3-диамино-про паном, получают 3-(3-амино-пропиламино)-4-метил-6-фенил-пиридазин (СМ 30486), который представляет собой гигроскопичный порошок белого цвета, выделяющийся в виде дихлоргидрата, кристаллизующегося с одной молекулой воды. Т.пл. 160 С с разложением. Точно так же с 1,4-диамино-бутан получают 3-(4-амино-бутиламино)-4-метил-6-фенил-пиридазин (СМ ЗД487) представляющий собой порошок белого цвета, гигроскопичный, который выде ляется в виде дихлоргидрата, криста лизующегося с одной молекулой воды. Т.пл. 150 С с разложением. СМ 30099 (с 3 молекулами кристал лизованной воды) : Подсчитано С: 48,97 Н: 7,27 N : 17,57. Найдено С; 49,15 Н;6,98 N-17,33. СМ 30 486 (с 1 молекулой кристал лизационной воды): Подсчитано С: 50,45 Н: 6,65 N 16,81.. Найдено С; 50,67 Н;6,87 М; 17,05 СМ 30487 (с 1 молекулой кристалл зационной воды): Подсчитано С: 51,87 Н: 6,96 и : 16,13 Найдено С; 52,05 И: 6,78 N: 15,97 Пример 2. 2-(2-Метиламиноэтиламино)-4-метил-6-фенил-пиридази (дихлоргидрат) (sR 95029). Следуя методике примера 1, но заменяя 1,2-диаминоэтан на эквивалентное количество 1-аминр-2-метиламино-этана ,получают целевой продукт выделяющийся в виде дихлоргидрата. Т.пл. 252°С. Примеры 3-6. Следуя методике примера 1, но изменяя, с одной стороны заместитель 3-хлорпиридазонов 1 и/или с другой стороны, диаминов 2, используемых в качестве исходных продуктов, получают различные соединения (1) , представленные в табл. 1. Пример 7. 3-(2-Амино-этиламино)-4-метил-6-(4-окси-фенил)-пиридазин (дибромгидрат) (SR 95073) (1) : R, Ц Н; А (CHj)2; X Н, А. 2-(2-Амино-этиламино)-4-метЯл-6-(4-метокси-фенил)-пиридазин. Следуют методике примера 1, заменяя 3-хлор-4-метил-6-фенил-пиридазин эквивалентным количеством З-хлор-4ме тил-6-(4-метоксифенил)-пиридазина. Таким образом получают целевой продукт в маслянистом виде. Б. 3-(2-Амино-этиламино)-4-метил-6-(4-оксифенил)-пиридазин(дибромгидрат) . Кипятят с обратным холодильником 6 ч раствор 15ч г продукта на стадии полученного в 150 мл смеси 2:1 (по объему) 48%-ной- бромйстоводородной кислоты с уксусной кислотой. Выпаривают досуха. Остается коричневатое масло, которое кристаллизуется из смеси этэнол-эфир. После перекристаллизации из водного этанола дибромгидрат плавится при 284°С.. : 9R 95 002 (с 1 молекулой; кристаллизационной воды): Подсчитано С: 47,22 Н;5,94 N: .18,35 . Найдено . С; 47,01 Н;5,75 N 18,32 SR 95 029: Подсчитано С: 53,34 Н: 6,39 : 17,17 Найдено С53,31 Н;6,35 N: 17,50 Р 95 030: Подсчитано С: 51,85 Н: 6,52 N: 17,27 Найдено ,74 4)6,78 (Ц: 17,18 Р 95 073: Подсчитано С: 38,44 Н: 4,46 М: 13,79о Найдено С; 38,47 Н. 4,55 : 13,55 . Р 95 085: Подсчитано С: 50,18 Н: 5,61 : 19,50 , Найдено С . 50,28 Н;5,59 : 19.54 В табл. 2 представлена токсичност предлагаемых и известных соединений. Как видно из табл. 2. предлагаемые соединения имеют гораздо более низкую токсичность и реже вызывают .с,удороги, чем известные. Антидепрессивная активность. Реакция отчаяния. Тест реализуется на самке мьпии СЛ1 весом 18-23 г согласно методу описанному Porsoift. Принцип теста следующий: мьшь, помещенная в узкую камеру, заполненную водой, вначале барахтается, затем по истечении 2-4 мин становитс неподвижной (плавает на брюшке с выг нутой спинкой и подогнутыми под тело задними лапками и делает только необходимые движения для того, чтобы поддерживать голову над водой) . Эта реакция назьшается реакцией отчаяния Некоторые психотропные средства, особенно антидепрессант, удлиняют время, в течение которого мышь двигается. Исследуемые продукты вводили интр перитонеально з.а 1 ч до испытания. Животных помещали в узкую камеру (10 X 10 к 10 см), заполненную водой до высоты 6 см, температура воды ,...Животные оставались 6 мин в воде. Между.2-й и 6-й минутами измеряли время, когда животное оста валось неподвижнымJ Чем короче это время, тем активнее вещество. Каждое вещество изучали на 10 мышах. Результаты представляют собой среднее по крайней мере двух экспериментов . Антагонизм к птозу, вызванному резерпином. Тест, описанный Gouret;, осуществляют на самке мьши GDI, (Chaeler River) весом 20±1 г. Резерпин вызывает птоз спустя час после его внутривенного введения; некоторые антидепрессанты противодействуют птозу. Изучаемые вещества вводили интраперитонеально. Резерпин вводили одновременно внутривенно в дозе 2 мг/кг. CnyctH 1 ч после введения резерпина отмечали число животных не имеющих птоза., Этот тест осуществляли на группах по 10 мышей; результаты (процент животных, -не имеющих птоза) представляет собой среднее по крайней мере двух экспериментов. В табл. 3 представлена антидепрессивная активность предлагаемых . соединений в сравнении с известными: менаприном, СМ 30070 и СМ 30071. Из табл. 3 видно, что предлагаемые соединения обладают больщей антидепрессивной активностью, чем известные. Кроме того, по сравнению с известными предлагаемые соединения малотоксичны и практически не вызывают судорог. . Таблица 1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДАЗИНА общей формулы(I) i-/ Il3-/ Vl4H--A-NH-X HHfll где один из заместителей R , Rg или I R - фенильная группа или оксифениль;ная группа, a два других - водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода; А - линейная или разветвленная алкиленовая группа с 2-5 атомами углерода; X - водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода; ИаЕ- атом галогена, отличающийся тем, что соответствующий 3-хлор-пиридазин подвергают взаимодействию с амином формулы (п) i HjN-A-NH-X О) где А и X имеют указанные значения, причем процесс ведут в растворителе, таком как указанный аьшн формулыСЦ), взятом в избытке при температуре его кипения.

5R 95002

-P«P Дихлоргидрат/1 моль воды; т.пл. 191®С

/ (СН)

..S Я 95030

-CHj . / (-СН(СН)-СН2Смесь 2 изомеров Дихлоргидрат /1/2 моль воды; т.пл. 271С

55 95085 Н

Дихлоргидрат; т.пл.

5R 95086 Н

Н

-(сн) Дихлоргидрат;т.пл. 200°С

ЛД50, мг/кг

Соединение интраперитонеально

63 (52-77) 80 С61-106) 118 (101-139) 200 200 200 2 150 200 200 200 200 200

Таблица 2

Пороговая доза, выэьтающая судороги, мг/кг, интраперитонеально

35

60

100

200

200

200

100

200

200

-200

200

200