Способ получения 3-амино-4-метил-6-фенилпиридазина Советский патент 1987 года по МПК C07D237/20 A61K31/50 A61P25/24 

Изобретение относится к способу получения новых нроизводных пирида- зина 3-амино-4-метил-6-фенилпирида- зина формулы (1)

,снз // / V;NH

обладающего психотропным (психостимулирующим) действием.

Цель изобретения - разработка способа нового производного пиридазина, проявляющего такое же психотропное действие, что и структурный аналог.3-(2-морфолиноэтил)ами :но-4-метил-6-фенилпиридазин (мина- лрин), но менее токсичного и не оказывающего конвульсивного действия.

Пример 1 . 3-амин о-4-метил-6- фенилпиридазин (1) (хлоргидрат).

А. З-гидразино-А-метил-6-фенилпи- ридазин.

, Смех:ь 5 г 3-хлоро-4-метил-6-фе - нилпиридазина и 12 мл тидрата ки- пятят с обратным холодильников 1,5 ч/ После охлаждения из реакционной массы выпадает осадок, который сушат и промывают в небольшом количестве воды. Кристаллизуют из смеси изопропанол-изопропиловый эфир, получают 4,5 г, т.пл. .

В. Растворяют 6,5 г полученного продукта в минимальном количестве метанола и добавляют 2,5 г никеля Ренея. Гидрируют под давлением 5 атм в течение 48 ч. Отфильтровыват катализатор, растворитель упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанол-изопропиловый эфир.

Вес 5,25 г,,т.пл. 130-132°С.

Вычислено, %: С 71,35; Н 5,94j 22,70.

Найдено, %: С 71,30; П 5,90; 22,65.

Хлоргидрат: к 2 г основания, расторенного в минимальном количестве зопропанола, добавляют 1,2 эквиваента газообразной хлористоводородной кислоты, затем осаждают продукт добавлением эфира. Получают белый порошок 1,7 г. Т.пл. 172-174°С.

Соединение (1) прошло фармакологические испытания с целью определения его воздействия на центральную нервную систему, а также токсичности,

Острая токсичность.

Соединение (1) и минаприн вводиись внутрижелудочно возрастающими

569612

дозами группам -по .10 мышей. Г ибель животьгых от воздействия исследуемо- гО продукта отмечалась в течение 24 ч после его введения.

На основе полученных результатов для каждого исследуемого продукта определена LDjo , т.е. доза, вызывающая гибель 50% исследуемых животных.

Q В ходе тех же экспериментов определена предельная конвульсивная доза продукта, т.е. минимальная доза, при которой проявляется его конвульсивное действие,.

15 Полученные результаты сведены в табл. 1 .

Соединение (1) отличается значительно меньшей токсичностью и конвульсивным действием, чем препарат

2Q минаприн.

Противодепрессивное действие. Реакция депрессии. Тест проводился, на самках мьш1ей. DCi (Чарлз Ри- вер), весом 18-23 г.

25 Принцип теста зак.шочается в следующем. Мышь, помещенная в ограниченный сосуд, наполненный водой, сначала начинает биться, затем по ис тече- нии 2-4 мин замирает и плавает на жи30 воте, спинка закруглена, задние лапки поджаты, животное делает лишь несколько движений, необходимых для поддержания головы над водой. Это так называемая реакция депрессии.

тс Противодепрессанты продлевают время сопротивления животного.

Исследуемые прод укты (соединение 1 и .минаприн) вводились внутрижелудочно за 1 ч до проведения теста.

Q Животные помещались в ограниченный сосуд (10x10x10), наполненный водой на высоту 6 см,температура воды составляла 24t2 C. Животные помещались на 6 мин в воду, время иммоби g лизации животных составляло от 2 до 6 мин. Чем короче этот период, тем активнее вещество.

Каждое вещество исследовалось в группе из 10 мышей. Брались средние

gQ результаты от двух экспериментов. Антагонизм птоза, вызываемого резерпином.

Этот текст был проведен на самках мьш1ей DCi (Чарлз ивер) весом 20+1 г. Резерпинвызывает птоз, через 1 ,ч после внутрижелужочного введения, возникновению птоза противодействуют некоторые п:эотиводепрес- сивные средства.

55

Была осуществлена следующая процедура. Исследуемое вещества вводились внутрижелудочно. Резерпин вводился однократно внутривенно в дозе 2 мг/кг. Через 1 ч после введения резерпина отмечают количество животных, не проявляющих признаков птоза.

Этот тест проводился на группах по 10 мьшей, результаты выражены в процентах (т.е. животных, не .обнаруживших признаки птоза) и являются средними показателями за два эксперимента.

Результаты приводятся в табл.2. Допаминомиметическое действие. Допаминомиметическое действие продуктов данного изобретения изучалось на полосатых допаминергических рецепторах мышей.

Одностороннее повреждение допаминергических чернополосатых нейронов вызывает повышенную чувствительность рецепторов допамина на уровне полосатых телец. Возникающая в результате этого асимметрия проявляется в том, что животное вращается в направлении, противоположном расположению наиболее- сильно стимулируемых рецепторов .

После внутрижелудочного введения исследуемых продуктов в течение 2 мин подсчитывается число совершенных животным поворотов.

Результаты выражают в виде процентов вариаций по отношению к контрольным особям, не получившим исследуемого продукта.

Результаты, полученные в соединении (1), приведены.в табл.3, где приведены также результаты по мина- прину.

Из табл.1, 2 и 3 следует, что соединение (1) в целом имеют противоде- прессивНое и Допаминомиметическое действие того же порядка, что и минаприн.

В сравнении с минаприном соединение (1) весьма малотоксично и практически не обладает конвульсивным действием.

5

0

5

0

5

Таким образом, соединение (I) может использоваться в терапии во всех случаях отклонений в психомоторном -поведении. Оно может предписываться в случае гиперкинезииу детей, скры- той депрессии у взрослых, при серьезных депрессиях, старческой депрессии, а также при нарушении памяти и старческих отклонениях.

Соединение (1) может вводиться перорально или инъекцией. Терапевтические составы могут быть в твердом или жидком виде и изготовляться, например, в виде таблеток, гранул, пасты, свеч или препаратов для впрыскивания.

Дозировка может варьироваться в больших пределах в зависимости от типа и серьезности заболевания, а также способа введения лекарства. Для взрослых при пероральном введении дозировка чаще всего составляет 0,010-0,0500 г и распределяется в зависимости от случая на несколько приемов.

Для примера можно привести слё- галеновый препарат:

Таблетки, мг:

Соединение (1)

(хлоргидрат)200

Микрокристаллическая

клетчатка

Лактоза

Стеарат магния

100 197 3

зоо

Формула изобретения

1.Способ получения З-амино-4-ме- тил-6-фенилпиридазина формулы

,CHv

А ./

отличающийся тем, что 3-хлор-4-метил-6-фенилпиридазин в водят во взаимодействие с пятикратным избытком гидразина, полученный 3-гидразино-4-метил-6-фенилпиридазин гидрируют в присутствии никеля Ренея в среде этанола или метанола.

513569616

Таблица 1

СоединениеLD p Предельная

(мг/кг; i,P) конвульсивная доза (мг/кг; i,p)

3-(2-морфолиноэтил)амино-4-метил-б-фенилпиридазин (минаприн) 63(52-77) 35

Соединение 1

(хлоргидрат)226200

ц .J- L- -Т-ШЛГ-.-.М1 - I-Г.-Г-ГШ--Г-П-- - - - -..-.--.- I-- - -

Таблица 2

СоединениеАнтагонизм птоза, Бихейвиористская девызываемого ре- прессия (Behavioral зерпином (, Despair), % сокра- мг/кг, i, р) щения продолжительности иммобилизации

3-(2-Морфолиноэтил)- амино-4-метш1-6-фе- нилпиридазин (минаприн)5/4-7/10 мг/кг 35%

Соединение (1)

(хлоргидрат)8,6/8,3-9/ 10 мг/кг 24%

i. р - внутрижелудочно.

Таблица 3

СоединениеДозы, моль/кг; Среднее число

i.p боковых вращений за 2 мин в % по отношению к контрольным особям

Минаприн5,391

Соединение (1)

(хлоргидрат)5,389

i.р - внутрижелудочно.

ВНИИПИ

Заказ 5817/58 Тираж 372

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Подписное

Изобретение относится к гетеро- циклическим соединениям, в частности к получению 3-амино-4-метил-6-фенйл- пиридазина (АМФП), обладающего пси хостимулирующим действием. Цель - получение более эффективных по активности соединений в указанном классе. Синтез АМФП ведут из З-хлор-4-метил- 6-фенилпиридазина и пятикратного избытка гидрата гидразина при кипячении 1,5 ч. Полученный 3-гидразино- 4-метил-6-фенилпиридазин гидрируют при 5 атм 48 ч в присутствии никеля Ренея в среде метанола или этанола. АМФП имеет т.пл. 130-132°С, брутто ф-ла С . Н N,,. АМФП может быть использован в терапии отклонений психомоторного поведения. По антидепрессивному и допаминомилитическоку действию АМФП близок к известному мина- прину, но менее токсичен ( АМФП 226 мг/кг, минаприна бЗмг/кР) и не оказьшает конвульсивного действия. 3 табл. § СО с 00 ел О5 QO О5 СМ