Способ получения азабициклооктанкарбоновых кислот в виде рацематов или оптического изомера,или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07D221/02 C07D221/22 

с последующим удалением защитных групп у образовавшегося при этом соединения общей формулы (IV)

...COR,

- СН- (СН2)1 R

и вьщелением целевого продукта или в случае необходимости соединение (I) где RJ - водород}

X - NH,

подвергают восстановительному алкилированию соединением общей формулы (V).

RJ-CO-CO-RS

RJ и Rл имеют указанные значения для получения , соединения (I),

X - NH;

R)( группа

СН Ra

I

CO-R2

и целевые продукты выделяют в виде рацематов или оптического изомера, или их солей с минеральным или органическим основанием, или аддитивных соединений (I), где X - NH, с минеральной или органической кислотой.

Способ получения азабициклооктанкарбоновых кислот общей формулы (I) соон x-Vv.N-CO-CH-(CH2)ci-X-R, R где А - винилен или этен; q - О или 1; R - низший алкил; J X - S или NH; RJ- водород или группа СН-ЕЗ CO-Rj где низшая алкоксигруппа; R - прямой или разветвленный алкил, фенилалкил, содержащий не более 8 атомов углерода, :или группа CHj-S-CH-Rg I J R4 где RJ - низший алкил или циклопро. . пил; R- - циклопропил или алкокси (низший)карбонил, в виде рацематов или оптического i СО изомера, или их солей с минеральным или органическим основанием, или аддитивных соединений I, где X - NH, с минеральной или Ърганической кислотой, о тл,и чающийся тем, что на азабициклооктанкарбоновую кислоту или ее сложный эфир общей формулы (II) xtv-COE АЧЙН где А имеет указанные значения; ; R - гидроксил или низшая алкоксигруппа, воздействуют функциональным производным, таким как хлорид или сложный фир оксибензотриазола замещенной кар:бойовой кислрты обще формулы (III) X(CH2)ct-CH-COOH R где q имеют указанныеч значения; X - S или NH, защищенные ацетильным остатком или 1рет -бутоксикарбонилом.

Изобретение относится к области получения новых азадициклооктанкарбоновых кислот, которые могут быть использованы в качестве антигипертони- ческих веществ. Известно получение амидов реакцией взаимодействия лорангидридов или сложных эфиров карбоновьщ кислот с аминами Л . Также известна реакция восстановительного алкилирования аминов взаимодействием аминов с кетонами в присутствии соответствующего восстановителя |2.., Целью изобретения является разработка на основе известного метода спо соба получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается способом получения азабициклооктанкарбоновых.кислот общей формулы соон /TV .к- со- СН- (СН 2)q-X- HI где А- винилен или этен; q- О или 1; R- низший алкил; X- S или NH водород или группа где . где или ,нич сое рал зак лоо сло R низшая алкоксигруппа; З прямой или разветвленный алкил, фенилалкил, содержащий не более 8 атомов уг лерода, CH -S-CH-RS R - низший алкил или циклопропил;циклопропил или алкокси (низший) ка)бонил, в виде рацематов или оптического, изомера, их солей с минеральным или оргаским основанием, или аддитивных инений (I), где X - NH, с миненой или органической кислотой, ючающийся в том, что на азабицик танкарбоновую кислоту или ее ный эфир общей формулы . имеет указанные злачения; гидроксил или низшая алкоксигруппа. воздействуют функциональным произв ным, таким как хлорид или сложный эфир оксибензотриазола замещенной карбоновой кислоты общей формулы хЧсн2 с1-сн-соон где R и q имеют указанные значения Х- S или NH, защищенные ацети ным остатком или Трет -бут ксикарбонилом, с последующим удалением защитных групп у образовавшегося при этом соединения общей формулы vi,N- со - СН- (СН2) R и выделением целевого продукта или в случае необходимости соединение( где.R, - водород; X - NH, подвергают восстановительному алки лированию соединением общей формулы 1 2-СО-СО-Нз V где R- и R. имеют указанные значени для получения соединени (I). где X - NH; группа CH-Rj CO-Bg и целевые продукты выделяют в виде рацематов или оптического изомера или их солей с минеральным или орга ническим основанием, а также в виде аддитивных соединений I, где X - NH с минеральной или органической кисл той. Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере два асш-метрических атома углерода, В зависимости от n ложения .заместителей и степени гид рирования в со1единении формулы (I) могут находиться от 2 до 8 центров асимметрии, Рацемические соединения могут быть разделены известным способом на смеси диастереоизомеров или эпимеров или на энантиомеры. Приме . м Меркапто-3-(118) мeтил-2-пpoпиoнилJaзa-2-(RS)-кapбoкcи-- е- -J -- 3-дицикло (2,2,2) октан, Стадия А. Аза-2(RS)карбокси-3-дицикло(2,2, 2)октан, 3,8 г (0,0148 моль) дигидро-8,8адиоксо-1,З-этан-5,8-фенил-2(2Н,5Н)имидазо(1,5а)пиридина суспендируют в растворе 30 мл 4 н.едкого натра и 10 мл метанола. Смесь нагревают с рефлюксом 24 ч, охлаждают, фильтруют, фильтрат подкисляют 30 мл 4н, соляной кислоты, затем пропускают через 200 мл ионообменное смолы Dowex 50 . После промывания смолы дистиллированной водой до отсутствия в элюате хлорид-иона требуемое соединение элюируют 500 мл 1н,раствора аммиака. Аммиачные элюаты вьтаривают досуха, остаток представляет собой требуемый продукт, Вес 1,8 г (78%) Т, пл. (В Joe Kofler) 253-255с, Стадия В. N AцeтшIтиo-3(RS)мeтил-2-пpoпиoншIJ aзa-2-(RS)кapбoкcи-3-дициклo(2,2,2)октан. 0,850 г (0,0055 моль) аза-2-(К8)карбокси-3-дицикло(2,2,2)октана, полученного на предыдущей стадии, суспендируют в растворе 1,33 г (0,011 молъУ N-диметиланилина в 40 мл метиленхлорида, 1 г (0,0055 моль) хлорангидрида. ацетилтио-3(RS)метил-2-пропионовой кислоты добавляют по каплям 5 мин к предыдущему раствору, перемешиваемому при температуре окружающей среды. Перемешивание продолжают 15 ч. Полученный раствор вьшивают в смесь, состоящую из 150 г пиленого льда и 30 мл 1 н.водногр раствора соляной кислоты. Органическую фазу извлекают, промьгоают 1 н,соляной кислотой, затем дистиллированной водой до нейтральной реакции, суша,т над сульфатом кальция, фильтруют, выпаривак)т досуха и остаток после выпаривания хроматографируют на силикагеле Merck F 254, элюируя смесью метиленхлорид/метанол (95,5), Получают 0,550 г (34%) требуемого родукта в виде масла; спектры ИК 5 и ЯМР подтверждают ожидаемую, структу РУ. . Стадия С . Ы Меркапто-3(Е8)-метил-2-пропионил аза-2(RS)карбокси-3-дицикло(2,2, 2)октан, 0,500 г (0,017 моль) Н ацетилтио-3(К5)метил-2-пропионш1 аза-2 (RS) карбокси-3-дицикло(2,2,2)октана, полученного на предьщущей стадии, раст воряют в атмосфере азота в смеси , 1,7 мл 1 и..водного раствора едкого натра и 25 мл этанола. После контактирования в течение 15 ч этанол отго няют под вакуумом и водный раствор, экстрагированный эфиром и нейтрализо ванный точно 1,7 мл 1н. водного расг вора соляной кислоты, выпаривают досуха. Остаток представляет собой тре буемый продукт (0,3 г) в смеси с 0,0995 г хлорида натрия. Пример 2. К-{ы-(К8)Этоксикарбонил-1-пентил-(3)аланш1 аза-2(RS)карбокси-3-дицикло(2,2,2)-4(RS) 7(RS)oKTeH-5. Стадия ft . Аза-2(RS)карбокси-3-дицикло(2,2, 2)-4-(RS), 7(RS)oKTeH-5. 34,5 г (0,119 моль) диоксо-1 3этан-5,8(хлор-4-фенил)-2-(2Н,5Н)-ими дазо(1,5а)пиридина нагревают с рефлюксом в атмосфере азота- 5 ч с 355 мл (1,42 моль) 4н. водного раствора едкого натра. После охлаждения до 5 С отжимают 14 г хлор-4-анилина и.фильтрат подкисляют до рН 1 концентрированной соляной кислотой. Раствор фильтруют Пропускают через 800 мл смолы Dowex/ /Н /50 WX-8. После промывания дистил лированной водой до полного отсутст ВИЯ хлорид-иона требуемый продукт элюируют 2 250 мл 1н. аммиака. Аммиачные элюаты выпаривают досуха в вакууме, создаваемой водоструйным насосом при 40 С. Вес 17,5 г, выход 96,2%. Состав CgH,,N02, %: Расчетный С 62,72 Н 7,22 N 9,14 Найденный С 62,30 Н 6,87 N 9,10 Стадия;8 . Хлоргидрат аза-2(RS)мeтoкcикapбor нил-3-дициклo(2,2,2)-4(RS), 7(RS)октен-5. 1 г (0,00655 моль) аминокислоты, полученной на предьщ тцей стадии, растворяют в 15 мл безводного метанола и добавляют по каплям, не давая 226 температуре подниматься вьше +5С, 1,5 моль тионилхлорида. Смесь нагревают с рефлюксом 2ч, затем выпаривают досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, при 40 С. Получают 1,2 г (выход 90%) требу емого продукта. Т. пл. 207 С (разлагается) . Неочищенный продукт применяют на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия С . N (}j( трег -Бутоксикарбонил)аланил аза-2(RS)мeтoкcикapбoнил-3-дицйклo(2,2,2)-4(RS), 7(RS)oKTeH-5. 8,9 г (0,044 моль) сложного эфира, полученного по методике, описанной в предыдущей стадии, растворяют в 70 мл диметилформамида (ДМФ) в при.сутствии 6,15 мл (0,044 моль) триэтиламина. К полученному раствору при температуре окружающей среды последовательно добавляют 8,3 г /S/Трег -бутоксикарбонилаланина, растворенного в 45 мл ДМФ; 6,45 г (0,044 моль) бксибензтриазола1 (ОБТ), растворенного в 55 мл ДМФ; 9,05 г (0,044 моль) дициклогексилкарбодиимида (ДЦКИ), растворенного в 80 мл хлороформа. После перемешивания в течение 24 ч полученную дициклогексилмочевину (ДЦМ) фильтруют и фильтрат выпаривают досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом при 50 С. Остаток растворяют в 250 мл этилацетата и раствор фильтруют и последовательно промывают: 2 х 50 мл насыщенного водного- раствора хлорида натрия; 3 х 50 мл 10% водного раствора лимонной кислоты 2 X 50 мл водного насьпценного раствора хлорида натрия; 3 х 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия; 2 X 50 мл насыщенного водно1о раствора хлорида натрия; после чего сушат над сульфатом кальция, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 12,8 г (86,5%) требуемого продукта в виде очень вязкого масла. Состав C,,, %: Расчетный С 60,34 Н 7,74 N 8,28 Найденный С 60,10 Н 7,79 N 8,21 Стадия 3) . (трет -Бутоксикарбонил)-(8)аланил аза-2-(RS)-карбокси-3-дицикло(2,2,2)-4-(К8), 7(RS)oKTeH75.

12,8 г (0,038 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 140 мл метанола в присутствии 40 мл 1н, раствора едкого натра, После перемешивания в течение 8 ч при температуре окружающей среды раствор выпаривают досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом при 30 С, и остаток, растворенный в 1.50 мл воды, экстрагируют небольшим количеством этилацетата для отделения нёомыляемых веществ, затем подкисляют 2x100 мл серного эфира, эфирный раствор высушивают над сульфатом кальция, фильтруют и выпаривают досуха.

Получают 11,1 г (выход 90% требуемого i продукта) .

Стадия Е .

N (З)Аланил аза-2-(К8)карбокси3-дицикло(2,2,2)-4-(К8), 7(RS)-oKтен-5.

11,1 г (0,034 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 95 мл метиленхлорида и к этому раствору, охлажденному до 0-(+5 )С, добавляют по каплям при перемешивании 75 мл трифторуксусной кислоты, растворенной в 80 мл метиленхлорида. После контактирования при перемешивании в течение 1 ч при О-(+5 )с, затем еще 1 ч при раствор выпаривают досуха i в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, затем центробежным лопастным насосом (0,1 мм рт. ст.).

Полученньй неочищенный остаток (13,6 г) пропускают в виде водного раствора над смолой (Dowex 50 Н ), смолу промывают дистиллированной водой, за;тем требуемый продукт элюируют 1 л 1н. аммиака. После выпаривания досуха аммиачных элюатов получают требуемый продукт.

Вес 6,3 г (выход 83%).

Состав С., H gNjO-}. %:

Расчетный С 58,91 Н 7,19 N 12,50

Найденный С 57,80 Н 7,09 N 12,83

Стадия F.

(RS)-Этоксикарбонил-1-пенти(S)аланил - аза-2-(RS)-карбокси-3-дцикло(2,2,2)-4(К8), 7(Н8)-октен-5.

ч

1 Г (0,045 моль) соединения,, полченного на предыдущей стадии, раствряют при перемешивании в 55 мп безводного этанола в присутствии ТЛ- молкулярного сита А А и 2,85 г (0,018 моль) этилоксо-2-гексаноата

(Е|5 89-91 С). После перемешивания в течение 1 ч при температуре окружающей среды добавляют раствор 0,28 г (0,0045 моль) цианоборгидрида натрия 5 в 2,25 Мл безводного этанола в течение 6 ч. Перемешивание продолжают 15 ч, затем раствор фильтруют и выпаривают досуха, потом растворяют в 50 мл водного раствора хлорида натрия. После экстракции эфиром для отделения избытка кетоэфира водную фазу доводят до рН 3 путем добавле- ния небольшого количества 1н. соляной кислоты, затем экстрагируют этил ацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом кальция, затем Фильтруют и выпаривают досуха. Остаток после выпаривания представляет собой требуемый продукт в виде натриевой соли.

Состав CjgHj, Оу, %: , Расчетный С 58,75 Н 7,53 N 7,21 Найденньй С 58,74 Н 7,71 N 7,48

В табл. 1 представлены соединения

согласно приведенным примерам, а также другие соединения формулы (I), полученные таким же способом.

.Соединения формулы (I), а также их соли, обладают интересными фармакологическими свойствами. Они существенно подавляют превращение декапептидангиотенсина I в октапептидангиотенсине II посредством подавления фермента конверсии,

5 Кроме того, формулы соединения (I), обладают ингибирующим действием на такие ферменты, как карбоксиполипептидазы или энкефалиназы. Следовательно, их применение в терапевтических

0 целях позволяет уменьшить или даже полностью устранить действие этих ферментов путем воздействия на один из механизмов, непосредственно ответственных за гипертонию или сердечную

5 недостаточность.

Предлагаемые соединения быпи исследованы путем внутривенного или ораль.ного введения живой собаке.

Артериальное давление собак измеряли при помощи датчика давления

Statham.P 23 Db после катетеризации аорты посредством бедренной артерии. Запись осуществлена регистрирующим прибором Brush

5 Ангиотенсины I и II введены животным внутривенно, в дозе 0,3 мкг/кг. Построена кривая доза/активность для каждого из этих гормонов. Затем вводят предлагаеьлые соединения орально или внутривенно в. дозе,1-10 мг/кг. Строят вторую кривую доза/активность для антиотенсина Г и II после введения испытуемого продукта,

Констатирзпот подавление гипертонической активности на 50-100% через 30-90 мин и сохранение этого подавления на 40-80% до 6 ч и более после введения, что не наблюдается-ни с одним из известных соединений зтого

типа. Кроме того, предлагаемые соединения не проявляют острой токсичности (DL(j 500 м/кг внутрибрюшинно у мышей),

В табл, 2 представлены сравнительные данные антигипертонической активности предлагаемых соединений и каптоприла з .

Полученные результаты показывают,

что предлагаемые соединения обладают более продолжительной активностью, чем каптоприл.

м

w

W

ч«

ч.-/

4-х

г

«у-

:

к

W у

CJ

л

ел

сч

N

ее и

к и

С4

CNf

5

со S

ю

со

4-х сг.

ел «п

к и

со

ся

м

и и

Рй

U

чО

15

16

1138022

Таблица 2