x
CH,
HO COOR
где Ri, RZ и Y имеют указадные выше значения, незашисимо от конфигурации Т|ретьего и четвертого атомов углерода в 1виде смеси эритро- ,и г/ ео-изомеров или одиого из них, обрабатывать дегидратирующим агентом, синтезированное производное 1,3-тиазина общей формулы
Y-CH ioOR«
COOR,
где Ri, Rj .и Y - как указанно выше, в виде смеси эритро- и грео-изомеров или одного из «их (подвергать -Кислотному гидролИ13у или обрабатывать гидразином с последующим избирательным щелочным омылением полученного а-1карбал1какси-а-аМинометил - ,3-тиази на общей формулы
COOR
COORi
где RI я Rj имеют выщеу«аза1Н-ные значения, Б .виде смеси эритро- и грео-изомеров или одного гиз «их, трИтил1И,рованием образовавшегося а-Карбокси-а-аминометил-1,3-тиазииа, общей формулы
CH
СООН COOK.
где RI - как указано выше, в видесмеси эритро- и грео-изоэдер01в -или одного из «их, очисткой и циклизацией полученного производного а-карбокси-а-тритиламинометил - 1,3-тиази«а общей формулы
Л
CK
соон
COOK,
где RI имеет вышеуказанные значения, в виде смеси эритро- и грео-изомеров или одного из «их, В присутствии средства лактамизации.
Полученное соединение формулы I, где R- тритил, выделяют или обрабатывают его кислым агентом для образования соединения формулы I, где R - водород.
При Необходимости соединение формулы I, находящееся в виде смеси цис- и транс-лзомеров или одного из них, обрабатывают оптичеСКИ а1кти1вной органической 1К,гслотой и .получают оптически активные изомеры известными прием амИ.
Промежуточные а-карбалкакси-а-аМгИнометил-1,3-тиазин и а-карбокси-а-тритиламинометил-1,3-тиазин перед дальнейшим превращением обычно очищают.
а-Карбалкогкси-а-авдинометил-1,3-тиазйн обрабатывают кислотой общей формулы НХ|, где X - анио1н галоидвадородной или органической карбоновой .кислоты, и образовавщуюся соль общей формулы
XjHjN-CH
СООК,у,сНз
COORi
где RI, R2 « Xj - как указано выше, подвергают (взаимодейстаию со щелочью.
а-Ка,рбакси-а-тритиламинометил - 1,3-тиази;н сначала подвергают взаимодействию с вторичным амИНом и образовавшуюся соль общей формулы
MsJjCNH-CH- S i ,J COO
COOR,
где RI имеет указанные выше значения, обрабатывают К1ИСЛОТОЙ.
Соотношение между трео- и эритро-изом&ipaMH saiBi-pOHT от условий реакции, но только г/ ео-изо1мер ироизводного а-карбокси-а-тритиламинометил-1,3-тиаз1И«а циклйзуется с образованием сложного эфира /)Ь-7-тритиламинодезащетоКСНЦефалоснораяавой кислоты конфигурации 6Н, 7Нгцис, которая свойственна шроизводным цефалоопори.на -природного лро1И схождения.
Поэтому желательно получение указа нных производных в виде т/сео-изомера, который
МОжет быть ци1клизо1ван С лорощиМ выходом в f wc-изомер.
Из кислот общей формулы НХ можно использовать безводную соляную, серную, п-толуолСульфоно1вую и метан.сзльфонО|Вую клслоту.
В качестве Т1ретич|Наго амина можно применять Tipиэтиламин, N-метилпиперидин, пиридИН, тр.иметилами«, М-метилпирролидил или хинолин.
Дегидратирующим агентом могут служить водный раствор со.тяной или ща,зелевой кислоты. :В том случае, когда Y представляет собой циклическую имидогрутлу, реас-сцию лре|Дпочтителвно ироводят s присутствиа- гидразина. Если Y представляет собой бензоиламино- или тио:бензоилаМ нопруп:пу, то Проводят .предпочтительно гидрогеяолиз. В это-м случае можно алкиляровать ;кетон «ли тиокето-н диалкиЛСульфатом Или реактивом Меервейна и «олучен-ный соответствующий 1ими:ноэф ир или тиоиминоэфир гидролИзовать в .присутствии МИ.норальной или органической кислоты, такой, Как уксусная лли разбавленная солялая кислота. Из щелочных реагентов для избирательного омыления сс-карбалкокси-сс-аминометил1,3-тиазИ1на по грулие COOR2 чаще всего применяют гидроокись лития, едкое кали, едкий натр, 1карбонат .натрия или калия. Для тритилирования а-карбокси-а-аминометил-1,3-тиазина обычно используют хлористый тритил II лроводят реакцию .в присутст1вии щелочного агента, TSiKoro, как третичный амин, например тр иэтила ъин, триме.. тиламии, М-метилпипериаи)Н, лириди.н, N-метилгшрролидин я хинолии. В качестве агента лактамизации для циклизации производного а-карбокси-а-тритиламинометил-1,3-тиазина употребляют диалкилили дицвклоалкил карбоди:имид, .налример дицикл огекси Л1К ар боди ид и л и дни зо.пр ол ил кар бодиимид, и «проводят реакцию в лоляр-ном растворителе, таком, как иитрометан, двузамещенный , сульфоксид, ацетон или ацетонитрил, иногда С добавкой хлористого метилена или хлороформа, в лрисутствии т/ретичного ами1на, например ли ридина, коллидина ил и ди а Лкил алили н а. Из щелочных реагентов, упот1ребляемых для (превращелия э/ итро-изомера а-карбоксиа-тритилами нометил-1,3-тиазлна в т оео-лзоМер, лрименяют гидроокись щелочного металла, иалример гидроокись натрия или гидроокись лития и проводят реакцию в среде спирта, например метанола или этанола. При.мером кислых агентО|В, ИС.пользуемых для лолучения сседипеллй формулы I, где R- водород, из соединений формулы I, где R-тритил, могут служить Минеральная или органическая К:ислота, такая, «а,к солялая Или уксусная. Реакцию .проводят в ореде органического растворителя, на.лример нитрометана хло.рофсрма, хлористого метилена или метанола. Пример 1. Получение т/7ег-бутилового эфира .а-кето-р-1метиленмасля1ной кислоты. К раствору 11,5 г этилового эфира а-кето (3-метиленмасляной кислоты IB 77 мл диоксана прибавляют при перемещивании и охлаждении 65 мл 1 н. едкого натра, выдерживают 5 лшн, выларивают досуха в вакууме, раство ряют остаток в 50 мл этанола, выпаривают раствор досуха, растирают остаток с эфиром отсасывают, иромывают эфиром, сушат в |Ва кууме ;и .получают 8,72 г натриевой соли а-кето-р-метиленмасляной иислоты, бесцветые кристаллы, растворяющиеся в (воде и лохо растворяющиеся в обычных органических растворителях. Вычислено, %: С 42,89; П 3,95. СбНйОзЫа . 0,25Н20 (140,08). Найдено, %: С 42,7; Н 3,9. УФ-спектр (этанол): 215 м.мк, Е 542, максимум; 352 лшк, Е °°„ 3, максимум. 13,6 г натриевой соли а-кето-|3-мет1Иленмаслялой кислоты в течение 10 мин охлаждают до -40° С, лрИ|бавляют 200 мл жидкого изобутилена и 5 мл «онцентрированной серной кислоты, доводят до комнатной температуры, перемешивают 21 час, охлаж.дают до -40° С, отгоняют избыток изобутилена, нагревая до 30° С, и выпаривают досуха. К остатку прибавляют 100 мл хлористого метилена и 60 мл 2 н. едкого лат.ра до рН 8, перемещивают, декантируют органический слой, лромывают его водой, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, сушат сое.д11ненные органические слои сернокислым (Магнием, фильтруют на воронке Бюхнера, лромывают фильтрат хлористым метиленом, упаривают досуха в ва1кууме и получают 13,7 г целевого продукта, маслянистая жидкость, раст1воряющаяся в спиртах, хлорирова.нных углеводороДах и эфире и не растворяющаяся в воде. ИК-спектр (хлороформ), еж- : 1730 и 1683 (С О); 1650 (С С). УФ-cneiKTp (этанол): 225 ммк, EjJ,, 231, максимум. П р и м е р 2. трег-Бутиловый эфир DL-7тритиламино дез ацетоксицефалоспорановойкислоты, цис-изомер. 12 г сероводорода, 8 г газообразной соляной кислоты и 50 г метилового эфира 2-фталимидо-3-амииоакриловой (кислоты 1растворяют в 400 мл о.хлажденного до С нит|рометана, выдерживают 2 час тари комнатной температуре, охлаждают, отсасывают, промывают смесью нитрометан-эфир (50 : 50) и эфИром, сушат и получают 17,1 г хлоргидрата тлоаминала метилового эфира фталимидоф о рм ил уксусной 1КИСЛОТЫ в виде грво-и.зомера. При стоянии раствора в течение 3 час выделяется еще 3,6 г лродукта. К маточному раствору, о,хлажденному до -10° С, прибав.чяют 4 г газообразной соляной .кнсл.оты и 6 г серо1водора1а, оставляют на ночь при комнатной тем1пературе и получают еще 18,6 г лро.дукта. Из раствора, выдержанного в течение трех дней, выделяют 3,2 г ЭуС7мгро-изомера. Общий ВЫХО.Д 42,5 г. Продукт, т. ил. --180° С (разл.), имеет вид бесцветных кристаллов, растворяющихся в воде, (ПЛОХО растворяющихся IB этаноле и метаноле и не растворяющихся в эфире и хлороформе. Вычислено, %: С 45,49; Н 4,13; N 8,85; S 10,13; С1 11,20.
C,2Hi3CIN2O4S (316,77). Найдено, %: С 45,2; Н 4,1; N 8,7; S 10,2; С1 11,3.
ИК-спектр (вазели,но.вое масло), см :
1782 « 1718 (,ка,рбо«ил), 1748 / f-OR j
- О -: 1
полО:СЫ, характерные для ароматического соединения.
К охлажденной до 10° С смеси 32,8 г третбутилового эфира а-кето-р-метиленмаслялой кИСлоты, 100 мл диоксаиа и 43 г хлоргидрата тиоаминала метилового эфира фталимидоформилуксусной кИСлоты при перемешивании ,в атмосфере азота прибавляют раствор 18,9 мл триэтила.мииа ,в 100 мл днаксана, поддерживая темлературу 13° С, дают нагреться до 23° С, прибавляют 100 мл эфира, отсасывают, промывают фильтр эф.иром и концентрируют досуха объединенные фильтраты. Остаток растворяют в 135 мл этанола, прибавляют 13 мл воды и 12 мл п. соляной .кислоты, вносят затравку для кристаллизации, перемешивают 1 час в атмосфере азота, отсасывают, (Промывают осадок этаиолам, охлажденным до -40° С, затем пенролейным эфиро м и сушат, получая 27,4 г а-мето Сои1карбонил-2фталим.идо.метил - 4 - трйт-бутоксикарбонил-бмегил-2,3-ди.гидро-6Н-1,3-тиазина в .виде треоизомера, т. ,пл. 138° С, желтые кристаллы, растворяющиеся IB хлороформе, плохо растворяющиеся (В эта1ноле и эфире и не растворяющиеся IB (Воде.
При упаривании маточного раствора выделяют еще 2,5 г трео-изомера.
Вычислено, %-. С 58,33; Н 5,59; N 6,48; S 7,40.
C2iH24N2O6S (432,5).
Найдено, %: С 58,5; Н 5,4; N 6,4; S 7,6.
УФ-спектр (этанол): 219 ммк (е 41500), Е,1« 964, макоиМум;, 231 Л1мк, Е,« 459,
перепиб; 239 ммк, Е,,274, перегиб; 290 ммк (8 5050), Ej,, 117, ма1КСИ1му1М.
Суспензию 2,55 г грег-бутилового эфира а-кето-р-метиленмасляной вдислоты и 3,96 г хлоргид)рата тиоаминала Метилового эфира фталИМидофар,милужсусной «ислоты IB 12 мл этанола охлаждают до - 10-0° С, прибавляют 1,75 мл триэтиламина, выдерживают 90 мин при камнатной температуре, вносят затравку для кристаллизации, оставляют на 30 мин, отсасывают, 1промывают осадок этанолом и петролейным эфиром, сущат в вакууме, хроматографируют на двуокиси крем ния и получают 1,9 г эрмгро-изомера а-меток.оикар|бонил-2-фталимидометил - 4 - трет-бутоЮсикарбонил-5-метил-2,3-ди1г.идро-6Н - 1,3-тиазина, т. нл. 138° С, светло-желтые кристаллы, раствскряющцеся в хлороформе, плохо растворяющиеся в эта-ноле и эфире и не растворяющиеся IB воде.
Вычислено, %: С 58,33; Н 5,59; N 6,48; S 7,40.
С2,Н24Ы20б5 (432,5).
Найдено, %: С 58,2; Н 5,5; N 6,5; S 7,4. УФ-шектр (этанол); 219 ммк, Е/«, 1042, максимум; 231-232 мл1К, 392,перегиб; 239 ммк, Е, 270, Макснмум; 291 ммк (е 5200), Е,« 120, максимум; 301 ммк, Е ,,- 100, перегиб.
28 г трео-изомера а-метоксикарбонил-2фтаЛИмидометил-4 - трет - бутоксикарбонил - 5.мет.ил-2,3-дигидро-6Н-1,3-тиазйна, 340 мл хлороформа, 65 мл метанола и 39 мл 1етанольного раствора гидразингидрата (5 г ina 50 мл) нагревают с об1ратнЫМ холодильником в течение одной ночи при перемешивании в атмосфере азота, охлаждают льдом, ф,ильтруют, ополаскивают фильтр хлористым мет.иленом, конценприруют объединенные фильтраты досуха, растворяют остаток IB 130 мл эфира, перемешивают 10 мин IB атмосфере азота, фильтруют, ополаскивают фильтр эфиром, обрабатывают фильтраты животным углем, перемешивают 5 мин в атмосфере азота, отсасывают, ололаокИВают фильтр эфиром и концентрируют фильтраты досуха.
Остаток раст1воряют в 33 мл диоксаиа, прибавляют 16 мл воды, о хлаждают до 0° С и добавляют 62,5 мл I «. гидроокиси лития, поддерживая температуру О-2° С, перемешивают 5 мин в ат.мосфере азота, добавляют уксусную кислоту до рН 6, концентрируют в вакууме до небольшого объема, прибавляют 65 мл ацетона, перемеши1вают 5 мин, отсасывают, прОМьквают осадок ацетоном и эфиром, сушат и получают 5,83 г трео-изомара анкарбоКС1и-2-аМинометил-4-Т;оег - бутаксикарбонил-5метил - 2,3 - дигидро - 6Н - 1,3 - тиазина, т. пл. - 200° С (разл.), бесцветные кристаллы, рас,, творяющиеся в подкислен ной воде, плохо растворяющиеся в этаноле и не растворяющиеся в эфире.
ИК-спектр (вазелиновое масло), 1727 (С О сложного эфира).
g УФ-спектр (этанол): 280 ммк, 103, максИ1мум.
Для выделения )о-изомвра кондентрируют маточный раствор, не отгоняя воду, прибавляют эфир, перемешивают 1 час лри 0 комнатной температуре, отсасывают, промывают осадок эфиром, обрабатывают его эфиром, .водой и эфиром, сушат в вакууме при комнатной TeMneipaType и получают 5,27 г эритро- зомера, т. пл. 170° С (разл.), жел5 тые кристаллы.
Вычислено, %: С 48,46; Н 7,12; N 9,42; S 10,78.
C,2H2dN204S . 0,5Н20 (297,36).
Найдено, %: С 48,4; Н 6,9; N 9,4; S 10,4. 0 ИК-спектр (вазелиновое Масло), 1718 и 1689 (карбонил).
УФ-спектр (этанол): 282 ммк, Е /J 99, максимум.
Смешивают 6,62 г трео-изомера а-карбок65 си-2-а.ми«омеТ|Ил - 4 - трет - бутокси:карбонил-5метал - 2,3-дигвдро-бН - 1,3-ти, :i 46 мл хлорофор:Ма при леремешлвапии в атмосфере азота, охлаждают до -4° С, орибавляют ipacшор хлористого тритила (в хлорэфсрме (10,4 г на 30 мл) и 30 мл 2М хлороформного раствора триэтиламина, оставляют ,в холод-ильном шкафу ;на 3 час, доводят до 20° С при пе ремешива«ИИ, (Концентрируют досуха, обрабатывают остаток 110 мл эфира ;и 45 мл .воды, леремешивают, декантируют, промывают эфирный -слой смесью 45 мл воды и 22 мл 1 «. соляной «ислоты, декантируют, экстрагируют водные сло,и эфиром, объединеиные эфириые слаи кондентрИруют досуха в вакууме, растирают остаток с 23 мл эфира, лриба.вляют 23 мл Метанола, перемешивают 20 мин, отсасывают, промывают осадок Смесью (Метаиол- эфир (1 : 1), затем эфиром, сушат ei получают 7,38 г трео-изомера а-ка|рбокси-2-Т|риТ|ИлаадИЯОмет1ИЛ-4-грег - бутоксикар|бонил - 5 - метил2,3-дигидро-6Н-1,3-тиазина.
Маточный jDacTBOp упаривают до небольшого объема, Прибавляют 90 мл .изолролилооого эфира и 1,8 мл 4 л. раствора гидроокиси лития, перемешивают, прибавляют 9 мл шоды, перемешивают, декантируEOT, подкисляют уксусной кислотой до рН 4, экстрагируют смесью 18 мл метанола И 9 мл воды, затем водой , Метанольно-водные слои подкисляют уксусной кислотой до рН 4, выпарнрвают метанол, отсасывают и промывают остаток водой, сушат, замеш1ивают с 5 мл Метанола, отсасывают, лромывают осадок метанолоМ, затем водой, сушат и .получают еше 0,860 г грео-изомера, т. ил. 210-220° С (разл.), бесцветные кристаллы, растворяюш,иеся в хлороформе, .плохо |растворяющиеся iB этаноле и эфИре и 1не растворяюшиеся в воде и Метаеоле.
Вычислено, %: С 70,15; Ы 6,45; N 5,28; S 6,05.
C3iH34N2O4S (530,70).
Найдено, %: С 69,9; Н 6,6; N 5,5; S 6,3.
ИК-спектр (вазелиновое масло), с. 1703 и 1691 (сопряженный сложный эфир и кислота), 1643 (С С) и полосы поглощения, характерные для ароматичеакого соединения.
УФ-спектр (этанол): 227 лаг/с, Е,Д 274, (перегиб; 255 ммк, , 53, перегиб; 263 ,илгк, EiVif 2 максимум; 272 ммк, Е /Д 54, максимум; 285 ммк, Е- 57, максимум.
Суспензию 5,22 г эритро-1 13ом&,ра в 36 мл хлороформа охлаждают до -5° С, прибавляют раствор 8,1 г хлористого тритила в 24 мл .хлорофо.рма и 23,4 мл 2 М хлороформного .раст.вора триэтиламлна, оставляют на 3 час в холодильнике и на 30 мин при комнатной температуре, концентрируют досуха в вакууме, растворяют остаток в 100 мл эфира и 20 мл 1ВОДЫ, дека.нтИ|руют водньи слой, к органическому слою прибавляют 10 мл воды и 20 мл н. СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ, перемешивают, декантируют « экстрагируют водные слои
эфиром. Объедиценные эфирные слои сушат над сернокислым .натрием, отсасывают, упаривают досуха, )астворяют остаток ев 100 мл изопропилового эфира ,и 20 мл метанола, приба/вляют 4,5 мл 4 н. раствора пидроокиси лнтия, перемешивают, прибавляют 20 мл воды и .декантируют. Метанольно-водный слой .подкисляют уКОусной кислотой, э-кстрагируют эф|ирный слой метанолом и водой, объеди ненные |.метанольно-,во.дные слои по.дкисляют, удаляют метВНол в ВЗкууме, экстрагируют остаток хлорофо:рмом, сушат экстракт над сернокислым натрием, упаривают досуха, обрабатывают остаток 5 мл эфира и 2 мл Метанола, отсасывают, .промывают осадок эфиром, сушат и получают 1,28 г трео-изомера.
В атмосфере азота сус,пендиру)от 7,44 г грео-изомера ос-карбокси-2-тритиламинометил4-трет-бутоксикарбо« Ил-5-метил-2,3 - дигидро6Н-1,3-тиазина в 700 лы нитрометана, охлал дают, приливают раствор 3,36 г дици1КЛОГексилкарбодиимида в 20 мл .хлороформа, перемеши(вают 15 мин в атмосфере азота, лрибавляют 14 мл пиридина, перемешивают т течение ночи в атмосфере азота и затем 1 час П1ри 25 С, отсасывают, о.поласкивают фильтр эфиром, упаривают фильтрат досуха .в вакууме, обрабатывают остаток 50 мл Смеси хлористый метилен-эфир (1:1), фильтруют, кондеитрируют фильтрат досуха, перемеш; вают остаток с 23 мл эф.ира, добавляют 23 ил изоп|ропилового эфира, замораЖИаают, фильтруют, промывают осадок изопропиловым
эфиром, сушат и получают 5,34 г цис-нзомера трег-бутилового DL-7-тр.итилаМИнодезацетоксицефалоспорановой К1ислоты, т. . 204° С, бесцветные кристаллы, растворяющиеся ,в хлороформе, плохо растворяющиеся в
эфире и метаноле и .не раствОряюи1иеся з воде.
ВычИСлено, %: С 72,62; Н 6,29; N 5,46; S 6,25.
CsiHsgNiOsS (512,7).
Найдено, %: С 72,3; Н 6,3; N 5,5; S 5,9.
УФ-опектр (этанол): 227 ммк, Е °-„ 329, перегиб; 265 ммк (г 6000), EI/,, 117, максимум.
Пример 3. Этиловый эфйф DL-7-тритиламинодезацетоксицеф.алоопорановой кислоты, и тронс-изомеры.
К 10 мл этанола, охлажденного до -15° С, прибавляют 1,65 мл этилового эф.ира анкето|3-метиленмасляиой кислоты и 3,16 г .хлоргиарата тиоаминала метилового эфира фталимидоформилуксусной кислоты, затем прИ -15°С добавляют 1,3 мл триэтиламина, оставляют на 30 мин при комнатной температуре, щплпвают хлористый метилен до полного растворе1ния и концентрируют досуха. Остаток растворяют в хлористом |метилене, промывг:ют ВО.ДОЙ, экстрагируют промывные вод1-л хлор1:стым метиленом, сушат объединеи}1ыо
органические слои над сернокислым магнием.
11
фильтруют, промы.вают фильтр хло-ристьш метилеиом, (кодцентрйруют досуха, обрабатывают остаток 15 мл этанола, вносят затравку для кристаллизации, отделяют осадок, щомывают его этаиолом и эфиром и сушат. 1,9 г полученного (п родукта растворяют в 6 мл хлористого метилана, фильтруют, ополаскивают фильтр хлор.истьгм метиленом, концентрируют До .небольшого объема, прибавляют 5 мл этанола, вносят затравку для кристал.лизациИ, отсасывают, промывают осадок этанолом и эфиро-м, сушат и .получают 1,64 г грео-изомера а-метоксикарбонил-2фталимидОметил-4-этокси|Карбо1Нил-4 - .акси - 5метил-1,3-тиазина, т. пл. 152° С, бесцветные кристаллы, ясото.р,ые растворяются ,в хлороформе и хлористом Метилене, плохо .растворяются /в этаноле и ее растворяются в воде и эфире.
Вычислено, %: С 54,02; Н 5,25; N 6,63; S 7,58.
C,9H22N207S (422,47).
Найдено, %: С 53,8; Н 5,2; N 6,5; S 7,8.
ИК-|С П1е Ктр (хлороформ), еж-: 3298 (NH); 3531 (ОН); 1742, 1725 и 1779 (С 0); 1615 (ароматика).
, Омесь 422 мг т/оео-изомера а-шетокоикарбонил- 2-фталим,идометил-4-это}ксИ|Ка1рбонил-4окои-5-метил-1,3-Т1иазана, 1,5 мл этанола (90°) и 0,5 мл хлористого метилена с одной каплей 1 Н. ра.створа соляной кислоты выдерж.ивают
1час при Комнатной темлературе, удаляют хлористый .Метилен, фИльт1руют, промывают осадок этанолом (75°), сушат и получают 176 мг 7; ео-изомера а-метоксикарбонил-2фталимидометил-4-этоксикарбонил - 5 - метил2,3-дигидро-6Н-1,3-тиазина, т. ;пл. 120° С, желтые ;к:р.исталлы, которые растзаряются в хлорироваиных органических растворителях, плохо растворяются в этаноле и не растворяются в воде.
Л1аточный раствор оставляют на «очь, отсасывают, .промывают осадок эта-нолом (75°) и петролейныМ эфиро м я отделяют 103 мг г/7ео-изо.мара.
Вычислено, %: С 56,43; Н 4,99; N 6,93; S 7,91.
С,9Н2оМ20бЗ (404,45).
Найдено, %: С 56,6; Н 5,2; N 6,9; S 7,7.
УФ-спектр (этанол): 219-220 ммк, Е , 1050, максимум; 239-240 ммк, Е ,« 296, парепиб; 290 ммк, Е I « 125, максимум.
В 33 мл этанола, охлажданного до -15°С, вводят 5,5 мл этилового эфира а-кето-а-метиленмасляной кислоты и 10,5 г хлоргидрата тиоаминал-а метилового эфира фталнмидофор.милу/ксусной к Иелоты, при Перемешивании IB атмосфере азота охлаждают до -15°С, прибавляют 4,6 мл Т)рнэтиламина, поддерживая температуру -15° С, при 27° С добавляют
2мл Н, солялой ки.слоты, 1выдврживают 30 мин, отсасывают, тромывают осадок эта«оло-м, охл.ажде1н«ым до -50° С, затем пет12
)ролейным эфиром, сушат и получают 11,2 г сырого продукта.
Маточиый раствор выдерживают в течение ночи и получают еше 3,9 г продукта. Оба
осадка растворяют в 25 мл хлористого метилена, .приливают 120 мл этаиола, удаляют хлО)ристый метилен, отсасьшают, шромывают осадок этанолом « иетролейны-м эфиром и получают 8,95 г эритро-язомера сс-метокснкарбонил-2-фталимидометил - 4 - этоксикарбонил-5-метил - 2,3 - диг.идро - 6Н - 1,3-тиазияа, т. .пл. 160° С.
ИК-спектр (хлороформ), 1779 и 1722 (карбонил); 1746 (N-С-COOR); 3413 (NH).
УФ-.опе1КТр (этаиол): 219 ммк (е 45500), Е ,,, 1120, максимум; 239-240 ммк,
Е , ,, 292, перегиб; 291 ммк (е 5700), Е |« 141, максимум; 299 ммк, Е ,; 125, .пе.региб.
Аиалопич.ным образом, .исходя из 31,7 г хлоргидрата тиоамииала метилового эфира фталимидоформилуксусной кислоты, получают 27,3 г смеои трео. и эригро-изо.меров-аметоксика.рбоиил - 2 - фталн МИ.до1метил-4-это|Ксикарбонил-5-.метил - 2,3 - дипидро - 6Н-1,3т.иазииа, т. .ил. 100° С.
В течение ночи три пе|ремешиваиии в атмосфере азота нагревают смесь 4,04 г треоизомера а-метокси(карбонил - 2 - фталимндометил-4-этокси..нил - 5 - .метил - 2,3-дириаро-6Н-1,3-т1иазина, 52 мл хл ароформа, 10 мл :метанола и 6 мл Метанольиого раствора г,и.дрази:нги.драта (10 г иа 100 мл), охлаждают, фильтруют, Промывают фильт|р хлористым Метиленом и коицентри.руют соединенные органические слои дасуха. К осташу прибавляют 5 мл воды и 10,5 мл 1 и. соляной кислоты, отсасы.В1ают, иро мывают ф.ильтр водой и водный слой Быиари.вают досуха, прибавляют к остатку 3 мл этанола и 10 мл эфира, отсасываю.т, промывают осадок смесью эфир-этанол (80 : 20) и эф.йром м получают 1,28 г трео-изомера хлоргидрата а-1метоксикарбои,ил - 2 - амииометил - 4 - этоксикарбонил-5-метил-2,3-дипидро-6Н-1,3-тиазииа.
После упаривания маточного (раствора досуха и Обработки 01статка этанолом и эфиром выделяют еще 290 лг г;9ео-изомера, т. пл. 170° С, бесцветные кристаллы, растворяюшиеся в воде и этаноле и плохо растворяюшиеся в эфире. Общий выход 1,57 г.
Вычислено, %: С 42,51; Н 6,16; N 9,02; S 10,30; С 11,41.
CuHigClNjO S (310,8).
Найдено, %: С 42,6; Н 6,3; N 8,8; S 10,0; С1 11,4.
И1ч-спектр (вазелиновое ма.сл.о), 1752 (карбонил); 1681 (сопряженный эфир); 1637 ().
УФ-опектр (этанол): 226 ммк, 90, перегиб; 277 ммк (е 3400), Е 109, максимум. Нагревают с обратным холодильником в
течение .ночи при перемешивании в атмосфере азота смесь 6,07 г эрыг оо-изомера а-метоксикарбонил - ,2 - фталим-идометил - 4 - этоисикарбонил - 5 - метил - 2,3 - дигидро - 6Н1,3-тиаз№на, 79 мл хлороформа, 15 мл метанола |и 9 мл .метаиольного раствора гидразингилрата (10 г на 100 мл), охлаждают, фильтругот, ополаскивают фильтр хлористым метиленОМ, объединенные фильтраты jinapaiвают досуха, растирают остаток с 40 мл атилацетата, фильтруют, промывают фильтр этилацетатоМ, обрабатывают фильтрат а ктиаироваеным углем, фильтруют, промывают фильтр этилацетато:м, прибавляют 1,85 г щавелевой кислоты («ристаллогкдрат с двумя молекулами воды) и затравку для кристаллизации, перемешивают 15 мин в атмосфе|ре азота, отсасывают, промывают осадок этил ацетатом, сушат И получают 4.74 г ожсалата э/ 7ыгро-изомера сб-метокснкарбонил-2амвнометил - 4 - этоксикарбовил - 5 - метил2,3-диг,идро-6Н-1,3-тиаз1Ипа, т. пл. 1-40° С.
Вычислено, %: С 42,86; Н 5,53; N 7,69; S 8,78.
CisHatfNaOgS (364,38).
Найдено, %: С 42,0; Н 5,5; N 7,9; S 8,8.
ИК-|Опектр (вазелиновое масло), 1733 (карбонил).
УФ-Спектр (этанол): 280 ммк, Е «, 86, Максимум.
Нагревают с обратным холодильником в течение «очи лри паре-мешивйнаш в атмосфере азота 20,2 г смеси трео- и э; итро-изомер0в а-метоксикарбонил-2-фталлмидометил-4 - этоксикарбонил - 5-метил-2,3-дигидро-6Н-1,3-тиазина, 260 мл ,хлороф10рМа, 50 мл метанола и 30 мл .матанольного раствора гидразиягидрата (10 г на 100 мл), Замораживают, ф-ильтруют, ополаскивают фильтр хлористым метиленом, уиаривают фильтраты досуха, раст1воряют остаток в 150 мл эфира, перемешивают 15 мин, орсасььвают, промывают фильтр эфиром, обрабатьгоают объединенные фильтраты активированным углем, перемешивают 10 мин, отсасывают, промывают фильтр эфиром, выпаривают досуха (И получают 14 г грео- и ЭуОЫТуОО-изОМеров а-метаксИ|Кар.бон.ил - 2-а1М1ИНОметиЛ-4-эт101КСИкарбон Ил - 5-М1етил-2,3-дигил)р;0бН-Л,,3-тиазила.
К охлажденной смеси 14 г полученного сырого продукта, 25 мл этанола и 25 мл воды прибавляют ,25мл 4 н. раствора гидроокиси лития, выдерживают 20 мин, прибавляют 4 мл 1КОН:цеитрирО1ван.ной солярной |кислоты, при комнатной температуре вносят зат|рав1ку для кристаллизации, перемешивают 30 мин в атмосфере азота, прибавляют 150 мл смеси эфиртетратидрофураи (50:50), оставляют на 10 мин, отсасывают, промывают осадок ацетоиом и эфиром, сушат и получают 7 г а-карбокси - 2 - аминометил-4 - этоксикарбонил - 5метил-2,3-1дипидро - 6Н-1,3-тиазина, состоящего главным Образом -из грео-;изомера, т. шл. 160°С (разл.), бело-К|р,е,мовые кристаллы, иоторые раст1воряются IB этаноле, шлохо растворяются в воде и ацетоне и 1не растворяются в эфире.
Вычислено, %: С 44,60; Н 6,37; N 10,40: S 11,90.
C,oHi6N204S . 0,5Н2О (269,32).
Найдено, %: С 44,4; Н 6,4; N 10,1; S 11,2.
ИК-спвктр (вазелинснвое .масло), с.и-Ч 3478, 3287, 1727, 1637 и 1595.
УФ-опектр (этанол): 280-281 Л1мк, Е /си 126, ма-ксИМум.
Подобным образом, исходя из хлоргидрата грео-изомера а-мето1КСИкарбОнил-2-амиНОметил-4-этокоикарбонил-5 - метил-2,3-дигидро6Н-1,3-тиазина и оксалата эритро-изомеря Е присутствии пидрооасиси лития получают треои эригро-изомеры а-1карбоксп-2-а.минометил-4этс«сикарбо.нил-5 - метил-2,3-.дилидро - 6Н-1,3тиазина.
К о.хлажденной до 3°С смеси 2,6 г трео изомера а-К|арбокси-2- аминометил - 4-этак.сикарбонил-5-метил-2,3-дигидро - 6Н - 1,3- тиазина и 20 мл хлороформа прибавляют 12,5 мл хлороформ1ного раствора триэтила-мина (5,6 мл .на 20 мл), а затем раствор 4,2 г хлористого тритила в 20 мл хлороформа, поддерживая температуру 0°С, вьщбрживают 55 мин, про.мывают о.ргаиичес;кий слой смесью воды н 1 н. соляной кислоты (50:12), а затем водой, экстрагируют водные соли хлористым метиленом, сушат соединенные орга:нические слои пад сернокислым натрием, отсасывают, промывают ф|ильтр хлористым метиленом, выпаривают фильт1р1аты досуха, обрабатывают оста.ток 40 мл эфира, при охлаждении добавляют 0,8 мл диэтиламина, вносят затравку для 1кристаллиз1ации, оставляют на 10 мин, отделяют осадок, промььв-ают его эф.иром, суmiaT и получают 2,715 г диэтиламлрнной соли а-карбокси-2-трит.ил - аминометил-4 - этокоикарбонил-5-метил - 2,3-дигидро-6Н-1,3-т,иазина, состоящей гла.вным образом из трео-изомера, т. 1ПЛ. 150°С (разл.), бесцветные кристаллы, котсрые .растворяются в хлороформе, плохо растворяются в Метаноле и не растворяются в воде и эфире.
Вычислено, %: С 68,86; Н 7,18; N 7,30; S 5 55
СззН41Ыз045 (575,78).
Найдено, %: С 67,6; Н 7,1; N 7,1; S 5,2.
ИК-спектр (хлороформ), еж-Ч 3292, 1722, 1696,4682 и 1601.
УФ-апектр (этанол): 230 ммк, Е , 205,
перегиб; 288 ммк, , 50, максимум.
Раствор 2,3 г г/7ео-изомера диэтиламинной соли а-.карбокси-2-тритиламинометил - 4-этоксикарбонил-5-метил-2,3- дигидро-6Н-1,3 - тиазияа 1В 40 мл хлороформа смешивают с 20 мл
0,5 н. соляиой кислоты, декантируют, промывают орга:ничеакий слой водой, экстрагируют Водные слои хлоро.формом, сушат органические соли над сернокислым натрием, выпаривают досуха, (растворяют остаток в 100 мл
эфира, обрабатывают раствор активиров.а«ным углем, фильтруют и (Выпаривают досуха. Остаток растворяют в 200 мл «итрометана, охл аждают, добавляют 0,88 г днци,клодним ид,а, выдержи1В1ают три 0°С, приливают 2 м.л пириДииа :и оставляют на ночь при комнатно тел1паратуре. После отсасыиалия и упаривания досуха 1В вакууме при 30°С раст1воряют остаток в эфире, фильтруют, выпаривают досуха, Обраб-атывают остаток десятью Объем-ами мета-НОла, вьгааривают .половину метанола, прибавляют 2 мл эфира, выдерживают I час, отсасывают, про,мы1вают осадок метанолом, содержащим 15% эфир-а, сушат и получают 0,7 г г «с-1изомера этилового эфира DL-7-Tipaiтиламинодезацетоксицефалоспорановой кислоты, т. 1ПЛ. 184°С, бесцветные кристаллы, растворяющиеся в хло1роформе, 1пло,хо растворяющиеся в этаноле и эфире и не р.астворяющиеся ,в воде.
Вычислено, %: С 71,88; Н 5,83; N 5,78; S 6,60.
С29Н28К20з5 (484,53).
Найдено, %: С 71,5; Н 5,7; N 5,7; S 6,8.
УФ-сиектр (этанол): 227 ммк, Е ,, 340, перегиб; 260 ммк (е 6300), Е ,, 130, максимум.
После упарнвания маточных растворов, хроматографирования остатка на силикагеле (элювнт хлористый .мет1илен, содержащий 5% эфира) и 1Пбре1К1ристаллиэац(И.и из метанола получают 120 мг г/оанс-изомера, т. тл. 174°С.
УФ-спектр (этанол): 226 льик, Е , - 340, перегиб; 263-264 ммк (е 6400), Е ,«, 132; максимум.
При -м е р 4. Бензиловый эфир DL-7-трит,илам1инодеза1цетоксицефалоспор:ановой кислоты.
К 21,9 г бензилового эфира а-кето- -метиленмаслЯНой кислоты, охл ажденны.м до -1°С, прибавляют 31,6 г хлоргидрата тиоаминала Метилового эфира фталимидоформилуксусной кислоты и 14 мл триэтила-млна, доводят до комнатной температуры, отсасывают, промывают осадок этанолом, сущат и .получают 33 г г/)ео-изомера а-метокси1К1арбонил-2-фталима-1дометил-4-бе1НЗИло1кси карбонил - 4-,акси-5-метил1,3-тиазана, т. пл. 180° С, желтые кристаллы, растворяющиеся в хлороформе, .плохо растворяющиеся в эфире и метаноле и не растворяющиеся в ВОде.
Маточные ipacTBopbi упар.ивают досуха, добавляют метанол и н. соляную кислоту и ;выделяют 1,8 г эрит оо-йзомера.
Вычислено, %: С 59,50; Н 4,99; N .5,78; S 6,61.
C24H24N207S (484,53).
Найдено, %: С 58,9; Н 4,9; N 5,8; S 6,4.
24,2 г грео-изомера а-метокоикарбопил-2фталИМидометил - 4-бензило1Ксикарбон гл - 4окси-5-метил-1,3-тиазина растворяют при перемешивании в 120 М.Л .дио Ксана, прибавляют 12 мл воды и 2,5 мл 1 н. соляной кпслоты, выдерживают 45 мин. при комнатной темпсpiaType, удаляют растворитель в вакууме, растворяют остаток в 50 мл хлористого метилена, промывают органические слои водой, экстрагируют во.дные слои хлористым Метиленом, сущат объединенные органические слоИ над сернокислым магнием, фильтруют, концентрируют досуха .и получ-ают 23,9 г грео-изомера а-мето1кс,И|Карбония-2 - фтал1НМИдометил-4-бен3Илоксикарбонил-5-метил - 2,3-дипидро-6Н-1,3.тиазина.
К смеси 2,55 г бензилового эфира а-кетор-метиленмасляной кислоты и 10 мл этанола при -10° С прибавляют 3,16 г хлоргидрата тиоаминала метилового эфира фталимидоформилуксусной кислоты и 1,4 мл триэтиламина, доводят до комнатной тем-пвратуры, упарпзают досуха, обрябатывают остаток хлористым метиленом, прибавляют 20 мл воды, декантируют, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, сущат органические слои над сернокислым магнием, фильтруют, концентрируют дОСуха, раст1воряют остаток в 20 мл метанола, приливают 0,5 мл 1 н. соляной кислоты, вносят затравку для кристаллизации, выдерживают 10 MU.H, отсасывают К1ристаллы, промывают .их метанолом, сушат -и получают 2,61 г эритро-изомера а-метоксикарбон-ил-2фталимидометил-4-бензилокси.карбонил - 5-метил-2,3-диг1Идро-6Н-1,3-тиази1на. Пр,и упаривании маточных растворов выделяют еще 770 мг эрытро-изомера, т. пл. 138° С, растворяющегося в хлороформе, плохо растворяющегося в метаноле, этаноле и эфире и не растворяющегося в воде. Общий выход 3,38 г. Для анализа продукт растворяют в хлористом метилене и осаждают метанолом.
Вычислено, %: С 61,80; Н 4,75; N 6,01;
С / о Г
C24H2dN206S (466,52).
Найдено, %: С 61,5; Н 4,7; iN 5,9; S 6,7.
К раствору 23,9 г смеси эритро- и трео-азомеро1В а-метоксикарбонил-2-фталимидометил4 - бензилоксикарбонил-5-метил-2,3 - дигидро6Н-1,3-тиазина в 250 мл хлороформа прибавляют 50 мл метанола и 30 мл метанольного раствора г.идразингидрата, нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи, охлаждают льдом, -фильтруют, концентрируют фильтрат досуха, перемещивают 15 мин остаток со 130 мл эфира, отсасывают, обрабатывают фильтрат активированным углем, выдерживают 15 мин, отсасывают, концентрируют досуха и получают 15,9 г смеси трео- и эрытро-изомеров а-метоксикарбонил-2аминометил-4-бензилоксЕкарбонил-5 - метил 2,3-дигидро-6Н-1,3-тиазина.
15,9 г полученного вещества растворяют в 25 мл диоксана, прибавляют 10 мл воды, охлаждают, добавляют 12,5 мл 4 н. раствора гидроокиси лития, оставляют на 10 мин, приливают концентрированную соляную кислоту до рН 4, удаляют диоксан, прибавляют 80 мл эфира и 10 жл воды, перемещивают 2 час, от17
сасывают, замешивают осадок с эфиром, затем с водой и опять с эфиром, сушат в вакууме при 45° С, растворяют остаток в 99 мл этанола, .фильтруют, сушат осадок и получают 8,5 г а-карбокси-2-аминометил-4-бензилоксикарбонил-5-метил-2,3-дигидро-6Н-1,3-тиазина.
При упаривании маточного раствора получают еш,е 0,43 г продукта. Общий выход 8,93г.
Для анализа растворяют продукт в десяти объемах этилацетата, содержащего 5% воды, и небольшом избытке триэтиламина, прибавляют уксусную кислоту до рН 4, отсасывают, промывают осадок этанолом и эфиром, сушат и получают кристаллы кремового цвета, растворяющиеся в разбавленном водном растворе едкого натра, плохо растворяющиеся в этаноле и не растворяющиеся в воде и эфире, т. С (разл.).
Вычислено, %: С 53,78; Н 5,83; N 8,36; S 9,57.
C|5H,8N204S..O,7H20 (335,0).
Найдено, %: С 53,7; Н 5,6; N 8,5; S 9,1.
ИК-спектр (вазелиновое масло), 1701 (карбонил) и 1611.
УФ-спектр (этанол) : 283 ммк, Е 106, максимум.
Суспензию 3,224 г а-карбокси-2-аминометил-4-бензилоксикарбонил-5-метил-2,3-дигид ро-6Н-1,3-тиазина в 20 мл хлороформа охлаждают до 3° С, прибавляют раствор 5,6 мл триэтиламина в 15 мл хлороформа и раствор 4,2 г хлористого тритила в 20 мл хлороформа, перемешивают 1 час при 6° С, промывают орга1шческие слои 50 мл воды, содержащей 16 мл 1 в. соляной кислоты, и 30 мл воды, концентрируют досуха, обрабатывают остаток 100 мл эфира, фильтруют, упаривают досуха, растворяют остаток в 60 мл изопропилового эфира и 40 мл метанола, прибавляют 4 мл 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия и 16 мл воды, перемещивают, декантируют водный слой, экстрагируют его изопропиловым эфиром, отгоняют метанол из соединенных метанольно-водных слоев, подкисляют уксусной кислотой, отсасывают, промывают осадок водой, сущат и получают 2,06 г а-карбокси-2-тритиламинометил-4 - бензилоксикар бонил-5-метил-2,3-дигидро-6Н-1,3-тиазина.
Раствор 1,68 г полученного вещества в 168 мл нитрометана охлаждают до 0°С, при-бавляют 0,66 г дидиклогексилдиимида, перемешивают 30 мин, прибавляют 1,5 мл пиридина, оставляют на ночь при комнатной температуре, фильтруют, упаривают досуха в вакууме при 30° С, растворяют остаток ;в 30 мл эфира, фильтруют, упаривают досуха, хроматографируют остато.к на 1силикагеле, злюируя хлористым метиленом, перекристаллизовывают из метанола и получают 151 мг цис-изо18
мера, 167 мг смеси цис- и транс-изомеров и 77 мг транс-изомера..
г ис-Изомер бензилового эфира DL-7-Tpiiтиламинодезацето,ксицефалоспорановой кислоты, т. пл. 184° С, имеет вид бесцветных кристаллов, растворяющихся в хлороформе, плохо растворяющихся в метаноле, этаноле и эфире и не растворяющихся в воде.
Вычислено, %: С 74,71; Н 5,53; N 5,13; S 5,85.
Сз4НзоК20з5 (546,69).
Найдено, %: С 74,5; Н, 5,5; N 5,0; S 5,4.
УФ-спектр (этанол): 227 ммк, , перегиб; 259 ммк, Е,, перегиб; 262 ммк,
111, максимум; 267 ммк, Е °, 106,
перегиб.
грйнс Изомер плавится при 200° С.
УФ-спектр (этанол): 228 ммк, , перегиб; 256 ммк, }-°, 126, перегиб.
;П р и м е р 5. Грет-Бутиловый эфир DL-7аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты, г мс-изомер.
Через раствор 0,5 г цис-изомера трег-бутилового эфира DL-7-тритиламинодезацетокоицефалоспорановой кислоты в Б мл хлороформа при С пропускают 3 мин газообразный хлористый водород, отгоняют хлороформ
в вакууме, растворяют остаток в эфире и получают 0,280 г хлоргидрата ис-изомера грегбутилового эфира 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты.
.Нолученный хлоргидрат растворяют в смеси 0,5 мл метанола и 1,5 мл воды, фильтруют, промывают фильтр небольшим количеством метанола, подщелачивают раствор щестью каплями триэтиламина, охлаждают льдом, отсасывают, промывают осадок водой, сушат и получают 0,222 г ц«с-изомера трет-бутилового эфира DL-7-аминодезацетаксицефалоспорановой кислоты, т. пл. 160° С, бесцветные кристаллы, растворяющиеся в хлороформе, плохо
растворяющиеся в метаноле и не растворяющиеся в воде.
Вычислено, %: С 53,22; Н 6,71; N 10,37; S 11,86. CiaH.gNsOsS (270,34).
Найдено, %: С 53,1; Н 6,8; N 10,7; S 12,0.
ИК-спектр (хлороформ), см : 3401 и 3333(NH2); 1775 (р-лактам); 1718 (.сопряженный сложный эфир); 1640 (С С); 1625 (NH).
УФ-спектр (этанол): 219 ммк, Е,, максимум; 261 /ш/с, Ej 220, перегиб; 271 ммк (е 6300), Е /« 234, максимум.
Пример 6. Этиловый эфир DL-7- аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты. Аналогично примеру 5 получают цис- и транс-изомеры этилового эфира /ЗЬ-7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты при детритилированнИ цис- и транс-изомеров этилового эфира DL-7-тритиламинодезацетоксицвфалоопорановой кислоты соответственно.
Пример 7. Бензиловый эфир DL-7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты.
Как в примере 5, получают целевой продукт при детритилировании бензилового эфира DZ.-7-тритилаМинодезацетоксицефалоспорановой кислоты.
Пример 8. т;7ет-Бутиловый эфир Ь( + )-7 - аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты, г ис-изомер.
К раствору 4,39 г D-(-)-винной кислоты в 45 мл метанола прибавляют 7,2 г цис-изомера г/ ег-бутилового эфира /)/.-7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты, нагревают до кипения, охлаждают до -комнатной температуры, выдерживают несколько минут при 20° С, отсасывают, промывают метанолом и эфиром, сушат, суспендируют синтезированный эфир винной кислоты в 46 мл метанола, прибавляют 3,3 мл триэтиламина и перемешивают 5 мин. Осадок отфильтровывают, выливают фильтрат в воду, экстрагируют хлористым метиленом, сушат экстракт над сернокислым магнием, упаривают в вакууме, кристаллизуют остаток из петролейного эфира и получают 2,73 г цис-тлзом&ра г/ ег-бутилового эфира L-( + ) -7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты, т. пл. 126° С; а 20 + 1,00 + 3° (с 0,5%, хлороформ).
1 ис-Изомер трет-бутилового эфира D-(-)7-аминодезадето;Кси.цефалоспорановой кислоты получают при обработке метанольных маточных растворов тартрата грег-бутилового эфира Ь-( + )-7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты, т. пл. 126° С; а -100+3° (с 0,5%, хлороформ).
Предмет изобретения
1. Способ получения производных DL-7-Rаминодезацетоксицефалоспорановой кислоты в виде смеси цис- и транс- изомеров или в виде одного из них обш,ей формулы
m-p-f Ч- (J)
,
COORi
где R - водород или тритил;
RI - линейный или разветвленный Ci- Сб-алкил, который может быть замещен на один или несколько атомов хлора, или С15-аралкил, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, енамип общей формулы
.CHNHj
г-с: GOORo
где RS - линейный или разветвленный Ci- Сю-аЛКил или С -С1б-арал1кил;
Y - циклическая имвдо-, бензоиламиноили тиобензоиламиногруппа, обрабатывают сероводородом в присутствии кислоты общей формулы НХ, где X - анион галоидводородной, серной или сульфоновой кислоты, полученный тиоаминал общей формулы
.CHNHj X
Y-CH
SH COORj
где Rg, X ,и Y имеют вышеуказанные значения, в виде смеси трео- и э/5ыг/5о-изомеров или в виде одното из них конденсируют в присутствии третичного амина со сложным эфиром а-кето-р-метиленмасляной кислоты общей формулы
СИ,
R.OCG
в которой RI - как указано выше, образую25 щееся производное 1,3-тиазана общей формулы
S
COOR, НО COOR,
где RI, Ra и У .имеют вышеуказанные значения, независимо от конфигурации третьего и
четвертого атомов углерода в виде смеси
трео- и эритро-то кр05 или одного из них
обрабатывают дегидратирующим агентом,
синтезированное производное 1,3-тиазина общей формулы
о
Y-CH- 1
ioOR.V COORi
где Ri, R2 и У имеют указанные выще значения, в виде смеси трео- и эритро-изоиеров или одного из них подвергают кислотному гидролизу или обрабатывают гидразином, образовавшийся а-карбалкокси-а-аминометил-1,3-тиазин общей формулы
H,N-CH
COOR,
где RI и R2 - как указано выше, в виде смеси трео- и ЭуОЫ7/7о-изомеров или одного из них очищают при необходимости, избирательно омыляют в присутствии щелочного агента, полученный а-карбокси-а-аминометил-1,3-тиазин общей формулы
21
H,N-CH
соон
COOR,
где RI имеет указанные выше значения, в виде смеси трео- и эритро-изомеров или одного из них тритилируют, образовавшееся производное а-карбокси-а-тритнламинометил-1,3тиазина обш,ей формулы
(GsHsls-HN-CH
СООН
COORi
где RI имеет вышеуказанные значения, в виде смеси трео- и эрыгро-изомеров или одного из них очиш,ают при необходимости и цнклизуют
22
в присутствии агента лактамизации с последуюшнм выделением целевого продукта или обработкой его кислым агентом для синтеза соединения формулы I, в которой R - водород, или обработкой соединения формулы I, нредставляюш,его собой смесь цис- и трансизомеров или один из них, оптически активной карбоновой кислотой для получения оптически активных изомеров известными приемами.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что, с целью очистки, а-карбалкокси-а-аминометил1,3-тиазин подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы HXi, где Xi-анион галоидводородной или органической карбоновой кислоты, с последующей обработкой полученной соли щелочью.
3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что с целью очистки, производное а-карбокси-атритиламинометил-1,3-тиазина подвергают взаимодействию со вторичным амином и полученную соль обрабатывают кислотой.
