Способ получения 21-дезоксистероидов прегненового ряда Советский патент 1985 года по МПК C07J5/00 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 21-дезоксистероидов прегненового ряда общей формулыОН или о, ОН, ОСОСН, которые представляют интерес как биологически активные соединения J1 . Известны 21-дезоксиирегнены, в частности 17 -пшроксипрегн-4-ен-3,20ДИОН, 17 ацетат (общая фо|рмула (Г), R, Н, К ОСОСН ; юрговые названия; - Prodox, Acetox.yprogeste rpnum, HydroxyprogesterQne acetat), которые нашли применение в медицинской практике 12) . Известны способы получения 2 Ьдезоксицрегненов аналогичной структуры, имею1Цйх заместитель в 16-м положении, основанных, по преиАОществу, на модификации 21-гидрок сипрегненов в 21-галоид-производные с последующим их восстановлением. Наиболее используемыми являются методы, основанные на восстановлении 21-иодпрегненоа различ ными восстановителями, например бисульфитом калия или цинком, а также водородом над катализаторами - металлами платиновой группы и никелем Ренея (4 и 5. Однако каталитическое восстановление не является селективным по отношению к 21-иод стероидам, возможно восстановление и других функциональных групп стероидной молекулы. Кроме того, катализаты - металлы платиновой группы имеют высокую стоимость. Восстановление бисульфитом калия или цинком в уксусной кислоте проходит в кислой среде, что также ведет к побочным процессам. Причем восстановление цинком в уксусной кислоте может затрагивать функциональные группы стероидов. Все зто снижает выходы целевых соединений и затрудняет их очистку 6. Наиболее близким к изобретению по технической сущности является способ восстановления 21-алкил-, арилсульфонатов стероидов, зак лючающийся в обработке их иодидом натрия и цинковой пылью в кипящем водном 1,2-диметоксиэтане в течение 4-6 ч. Последующее разбавление реакционной смеси зфиром, отделе ние неорганических соединений и последовател ная промывка полученного раствора водой. 5%-ной соляной кислотой, водой, 57о-ным раст вором бикарбоната натрия, водой, 5%-ным раствором бисульфата натрия, водой, вьтсушивание над сульфатом натрия и упаривание дают сырой продукт, Кристаллизация последнего из смеси ацетон: метанол:вода дает чистые образцы. В частности, зтим способом были получены соединения общей формулы (Г): прегн-4-ен-3,20-дион (R,Hj ;П Н ) с выходом 39% и П, I7oi -дигидроксилрегн-4-ен-3,20-дион (R Н, ОН, ) с выходом 67%. Другие соединения общей формулы (Г) известным способом не получают (7). Недостатки известного способа - невысокие вьрсоды волевых соедшеняй, сложность обрзботки реадсюиоиных смесей и примеиеяие трудоемкого метода очистки. Цель изобретения - повышение выхода целевых соединений и расширение ассортимента целевых продуктов. Поставленная цель достигается тем, что согласно сггособу {эастворы 21-иодпрегнено8 общей формулы N О Rj sxsiAr--Rg „j: где R, Н 2- ОН; о R2 Н ОН, ОСОСН ,, в амидах уксусной или муравьиной кислот обрабатывают- восстановителями общей формулы Вз - SH(1М) где Яз Н, -СН,,СООН, -СН СООСН,, -(СН2)2СООН, -COCHj, CG(CH)COOCH. Целевые соединения выделяют известными приемами. Выход аналитически чистых продуктов достигает 91,3-99,7%. Наиболее предпочтительным восстановителем является сероводород. Применение восстановителей общей формулы (ПТ) позволяет осуществлять процесс в мягких условиях и упрощает очистку целевых соединений, что связано с растворимостью образуюидихся побочных соединений в воде. Использование 21-иодпр«гненов в качестве исходных соединений обусловлено тем, что В условиях осуществления cnoct)6a они подвергаются восстановлению, в то время как 21-сульфонаты, хлор- и бромпроизводные вступают в реакцию обмена с образованием тиоэфкров. Осуществление процесса в среде амидов уксусной или муравьиной кислот обусловлено высокой растворяющей способностью последних, а также тем, что они смещиваются с водой, что позволяет осуществлять процесс в мягких условиях и облегчает выделение и очистку г елевых соединений. При м е р 1. 17ei -Гндроксипрегн-4-ен-3,20-дион. В раствор 0,39 г (0,85 ммолъ) 21-иад-17е -гндроксипр€гн-4-ен-3,20-диона в 3 мл М,М-ди метил4юрмамида пропускают слабый ток сероводорода до исчезновения окраски геервонэтально вьщепяющегося иода. CrtycTia 15 мин раствор фильтруют, к фильтрату добавляют последовательно 3 мл ацетона и 40 мл воды. Вьшавышй осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат в вакууме над перхлоратом магния. Получают 0,28 г (99,7%) 17е( гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона, т. пл. 218220 С. Перекристаллизация из ацетона дает г (96,4%)v т. пл. 220-223°С. , см , (KBf):3430, 1705, 1668, 615;Й Д ° ( ),нм 242(16700); kIB (ацетон). НайдедО,%: С 76,29; Н 9,19; мол .вес 330 (масо- сЯектрдметрически).. С2,Н,вОз 1ычйолеуо,%: С 76,33; Н 9,15; мол.вес При мер 2. Прегн-4-ен-3,20ДИон (про rectepc«). § растйсф 0,176 т (0,4 ммоль) 21-иодпрегн Фен-3,20 д1Кй1а в 1 мл М,1Ч-диметнлформамиjDSa прэиускают слабь Й ток сероводорода до исчезновения окраски первоначально выделяющегося й&аа. Спустя 5 NWH к реакционной смеси прибавляют 1,5 мл ацетона, фильтруют к фильтрату добавляют 25 мл воды. Выпавший осадок отфильтровьюают, промывают на фильтр е водой, сушат в вакууме над перхлоратом магния. Получают г (95,24%) про гесте юна. Перекристаллизация fc ацетона дает 0,115 т (91,27%)„ т. пл. 124-128° С. , СМ- (КВ|-):1700, 1664, 1615; им: 242 (155(Ю); lot Jj, + 180 (ацетон). Йайдено,%; С 80,19; Н 9,67. С 2, Вычислено,%: С 80,21; Н 9,62; мол.вес 314,47. Пример 3. 11 1 , 17ct -Дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион. В растаор 0,42 г (0,89 ммоль) 21-иод-11 17л-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в 3 мл ЧМ.диметилформамида пропускают слабый ток сероводорода до исчезнования окраски первоначально выделяющегося иода. Спустя 5 мин раствор фильтруют, к фильтрату пос педовательно прибавляют 3 мл ацетона и 35 мл воды. Выпавщий осадок отфильтровы7вают, промывают на фильтре водой,- сушат в вакууме над перхлоратом магния. Получают 0,30 г (97,8%) 11/i, П ;-дигидроксипрегн-4- -ен-3,20-диона, т. пл. 224-22бС..Перекристаллизация из ацетона дает 0,29 г (93,5%), т. пл. 226-228°С. см (КВг): 3542, 3440, 1702, 1645, 1608; 1 Да с (е), нм: 241 (15500); pt j, -I- 13бС(ацетон). Нандено,%: С 72,46; Н 8,85; мол.вес. 346 (масс-спектрометрически). Cj, H.(jO4 Вьгчислено,%: С 72-80; Н 8,73; мол.вег 346147. Пример 4. 17()t -Гидроксипрегн-4-ен-3,П, 2{ трнон. К раствору 1,0 г (2,13 ммоль) 21-иод-17«;-гидроксипрегн-4-ен-3,11,20-триона в 7 мл Ы,Ы-диметилформамида пибавляют 0,16 мл (2,30 ммоль) тиогликолевой кислоты. Спустя 10-15 мин к реакдаонной смеси прибавляют 40 мл 1ВОДЫ, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают 0,73 г (99,5%) 17.CS6 -гидроксипрегн-4-ен-3,11,20-триона; т. пл. 233-237°С; М 344, , см (КВг): 3430, 1740, 1708, 1648, 1610; / (f), гш: 239 (15550). Перекристаллизация из этанола дает 0,715 г (97,45%), т. пл. 235236 С. - , ):3430, 1738,1708, 1650. 1608. (е ) ,нм 239 (16600); fc-ilj} + 187 (хлороформ) . Найдено,%: С 73,23; Н 8,25 C,H,gO Вычнслено,%: С 73,23; Н 8,19; мол.вес 344,45. Пример 5. I7ci -Гидроксипрегн-4-ен -3,П,20-трион. К раствору 0,188 г .(0,40 ммоль) 21-иод-17ос -гидроксипрегн4-ен-3,11,20-триона в 1,5 мл М,М-диметилформамида прибавляют 0,047 г (0,44 ммоль) метилового эфира тиогликолевой кислоты. Спустя 20 мин к реакционной смеси прибавляют 20 мл воды, выделившийся сч;адок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат и кристаллизуют из метилового спирта. Получают 0,132 г (95,79%) }7сс -гидроксипрегн-4-ен-3-11,20триона, т. пл. 236-239°С; М 344; S) , (КВг): 3445, 1740, 1710, 1640, 1610. Пример 6. , 17(X. - Дигидроксипрег«-4-енгЗ,20-дион. К раствору 0,472 г (1,00 ммоль) 21-иод-11Й, I7ot -дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в 4 мл N,N -дизтилформамида прибавляют 0,104 мл (1,5 ммоль) тиогликолевой кислоты. Спустя 5 мин к реакционной смеси последовательно прибавляют 4 мл этилового спирта и 50 мл воды, выделившийся осадок отфильтровывают, последовательно промывают на фильтре 40%-ным этанолом, водой, сушат в вакууме над пятиокисью фосфата. Получа ют 0,339 г (97,97%) ,f , IVai -дигвдрокси прегн-4-ен-3,20-диона; т. пл. 225--228°С; , (КВг): 3542,-3430, 1702, 1645, 1608. Пример 7. 17oi -Гидроксипрегн-4-е -3,20-дион. К раствору 0,685 г (1,5 ммоль) 21-иод- 17о -гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в 3 мл Ы,Ы-диметилацетамида прибавляют 0,104 мл (1,5 ммоль) тиогликолевой кислотьь Спустя 5 мин к реакционной смеси прибавляют 25 воды, выделившийся осадок отфильтровывают, последовательно промывают на фильтре, 40%-ным этиловым спиртом, водой, сушат. Получают 0,475 г (95.82%) 7oi-гидрокси1фегн-4-ен-3,20-диона, т. пл. 218-220°С. Перекристаллизация из дцетонэтанола дает аналитический образец. Т. пл. 222-223°С; , (КВг): 3430, 1700, 1665, 1612; Ж () м: 241 (16500). Найдено,%: С 76,25; Н 9,21. C-j, Н-зоО Вычислено,%. С 76,33; Н 9,15; мол.вес. 330,47. Пример 8. Прегн-4-ен-3,20-дион. К раствору 0,881 г (2,0 ммоль) 21-иодпрегн-4-ен-3,20-диона в 4 мл М,М-диэтилформамида прибавляют 0,276 г (0,21 мл; 3,0 ммоль) шогликолевой кислоты. Спустя Ю NfflH к реакционной смесц прибавляют 4 мл ацетона и 40 мл воды, выделившийся осадок отделяют, промывают водой, шат. Получают 0,59 г (93,95%) прегн-4-ек-3,20-диона, т. пл. 120-125 С. Перекристалли зация из ацетонэтанола дает .образец с (КВг): т.пл. 124-12Ус; М 314; . 1702, 1665, 1612; (f), нм:242 (15500). Пример 9. 11/i, 17об -Дигидрокси прегн-4-ен-3,20-дион. К раствору 0,331 г (0,7 ммоль) 21-иод-11/), 17oi -дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в 2 мл J,N-димeтилaцeтaмидa прибавляют 0,106 г (1,0 ммоль) В - меркаптопроп11оново кислоты. Спустя 10 мин к реакционной смеси прибавляют 3 мл этилового спирта и 30 мл воды, выделшзшийся осадок отфильт вывают, промьшают на фильтре водой, суша в вакууме над пятиокисью фосфора. «Получа 0,24 г (98,8%) 11/3 , 17Ы-даrвДpoкcипpeги -eн-3,20диoнa, т. пл. 224-227°С. S . см (КВг): 3540, 3445, 1700, 1650, 1610. Пример 10. llf, 7о{,.Дигидрокс прегн-4-ен-3,20-дион. К раствору 0,472 г (1,0 ммоль) 21-иод-11 Р, 17оС - диг йдроксйпрегн- 4- ей- 3,20- диона в 2,5 мл формамида прибавляют 0,178 г (1,2 ммоль) монометилоБОго эфира тиоянтарной кислоты в 1,5 мл формамида. Спустя 10 мин к реакционной смеси прибавляют 35 мл воды, выпавиий осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат в вакууме. Получают 0,34 г (98,1%) lift, 7вг-дисидроксипрегн-4-ен-3,20-диона, т.пл. 224227°С. Аналитический образец имеет т.пл. 226228°С (а цетон-этанол) ; - , (КВг): 3540,-3440, 1700, 1645, 1608; им: 241 (15725); М 346. Найдено, %: С 72,85; И 8,77 С2, Вычислено/; : С 72,80; Н 8,73; мол.вес. . Пример 11. Па -Гидроксш1регн-4-ен -3,20-дао11. К раствору 0,913 г (2,0 ммоль) 21-иод-17об-гидроксипрегн-4-ен-3.20-диона в 5 мл М,Ы-диметилацетамида прибавляют 0,234 г (2,2 ммоль) метилового эфира тиогликолевой кислоты. Спустя 20 мин к реакционной смеси прибавляют 45 мл воды, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, растворяют в ацетоне и высаждают водой. Получают 0,645 г (97,58%) 7od -гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона, т. пл. 218-219С. Аналитический образец (из ацетона) имеет т. нл. 222 223°С; М+ 330; ., см (КВг): 3440, 1702, 1665, 1612;-ft Д ( ), им: 242 (16400). Пример 12. 17 об-Гидроксипрегн-4-ен-3,20-даон. К раствору 0,456 г (1,0 ммоль) 21-иод-i7(X.-г1ЩроКсипрегн-4-ен-3,20-диона в 2 мл формамида прибавляют 0,104 мл (1,5 ммоль) тиогликолевой кислоты. Спустя 10 мин к реакционной смеси прибавляют 30 мл воды, выделившийся осадок отфильтровьгоают, промывают на фильтре водой, сушат. Перекристаллизацией нз этилового спирта получают 0,323 (97,73%) 7(Х -гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона, т. пп. 222-223°С; М 330, ,см , (КВг): 3440, 1705, 1665, 608;-Я (). нм: 241 (16700). Пример 13. 17с -Гвдроксипрегн -ен-3,11,20-трион. К раствору 0,658 г (1,4 ммоль) .21-иод- Пс -гидроксипрег1;-4-ен-3,20-трнона в 3 мл формамида прибавляют 0,142 мл (2,0 ммоль) тиоуксусной кислоты в 1,5 мл формамида. Спустя 15 мин к рйакш)опной смеси прибавляют 35 мл воды, выделившгш- ся осадок отделяют, iipoMi,inafoT водой, сушат Кристаллизацией н:з jnuionoio получают 0,457 г (94,) l a-гидрокснпрегн-4-ен-3,11,20-трио1 а; г.ил. Зб 237Ч: М 344; V, см- (КВг): 3440, 1740, 1715, 1640, 1615; (), нм:240 (15600). Найдено,%: С 73,1 Г,; Н 8,27. ,, Н 8,19; мол.вес. Вычислено: С 73,23; 344,45.. Пример 14. 17«. Гидроксипрегн- 4-ен-3 20-дион, 1.7-ацетат. В раствор 0,5 г (1,0 ммоль) 21-иод-17об-гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона, 12-ацетата в 3 мл Ы,Ы-диметилформамида пропускают с 1а6ый ток сероводорода до исчезновения окраски первоначально выделяюшегося йода. Спустя 10 мин, раствор фильтруют, к фильт рату добавляют тюследовательно 3 мл ацетона и 30 мл воды, вьпшвший .осадок отделяю промывают водой, сушат в вакууме. Криста лизация из ЭТ1ШОВОГО спирта дает 0,344 г (92,39%) 17oi-гидpoкcипpeгн-4-eн-3,20-диoнa, 17-ацетата-, т. пл. 243-245,5°С; М 372; ,см (КВг): 1730, 1708, 1665,1608; 5 м2кГ(Е) ,нм: 241 (16250); 60° (ацетон) Найдено,%: С 74,00; Н 8,60. 7 92°4 С 74,16; Н 8,66; мол. В.ычисл,ено,%: вес 372,51. Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать целевые продукты с высоким выходом, проводить процесс в мягких условиях с сокращением числа стадий для выделения прод тстов и расширить их ассортимент..

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 21-ДЕЗОКСИСТЕЮИДОВ ПРЕШЕНОВОГО РЯДА общей формулы R -а. где R, H.J ОН Н, ОН, ОСОСН.,, восстановлением 21-замещенных прегненов с помощью восстановителя в среде органического растворителя с последующим выделением целевых продуктов, о т лим а юш и и с я тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве 2 Ьзаметценных прегненов ис(Л пользуют 2 -йодзамещенные прегнены обшей формулы. е r--R, ел 4 где R( и R2 имеют указанные значения, в. каяестве .восстановителя используют соединения Общей формулы 00 R,-SH где R Н, . -CHzCOOCH,.-(СН г)2СООН, -COCHj, -€О(СН)СООСН, а в. качестве органического растворителя - акпады уксусной или муравьиной кислоты.