Способ получения кортизон-ацетата Советский патент 1957 года по МПК C07J5/00 

Предметом изобретения является способ получения кортизон-ацетата из Па-оксипрогестерона.

Известный способ, получения кортизон-ацетата но схеме Дьерасси--Галлахера имеет ряд cyHiecTвенных недостатков и непригоден для промышленного использования.

Описываемы способ является более простым и пригоден для промышленного осуществления; способ позволяет повысить выход целевого продукта до 12,3 --14,6% от теории, что в 3 раза превышает выход по методу ,,ьерасси Га,-,.-1ахера,

Особенность способа заключается в том, что гидрирование 11х-оксипрогестерона ведут в пиридине, полученньп прегнанол-11а-дион3,20 окисляют хромовой смесью до прегнантрион-3, 11,20, пиридиновый раствор которого постепенным прибавлением борогидрида натрия восстанавливают в прегнанол-Зг-дион11,, 20, Последний превращают в энолацетат, который окисляют надфталевой кислотой. Последующее омыление дает прегнандиол-3а-17адион-11,20,

Прегнандиол-За - 17а-дион - И, 20

бромируют в метаноле диоксандибромидом и получают 21-бромпрегнандиол-За, 17я-дион-11,20, который окисляют в метаноле N-бромсукципимидом. Из выделенного 21-бромпрегнано. -17я-т 1иона-ЗЛ 1, 20 путем взаимоде 1ствия с ацетатом калия получают ацетат дигадрокортизона и бром1 руют его в ацетат 4-бромдигидроко|1тизон; бром про вание ведут диосандибромидом в диоксане, димети.чформамиде или в смеси диметилформамида н четырехх,1ористого углерода. Превращение ацетата 4-бромдигидрокортизона в кортизон-ацетат производят извест-ными приемами.

Способ осуп1,еств,тяется следующим образом,

Гидрирование 1 la. -оксипрогестерона

30 г окиси палладия па углекислом кальции восстапавливают водородом в 500 чистого перегнанного пиридина при 1,5 атм и ко,мнатной температуре. По окончании восстановления катализатора загружают раствор 300 г 11аоксипрогестерона (т, пл, 165,5 166,5); |а1ц;--178 (1 /о-ный раствор

в хлороформе) в 960 мл пиридина. Гидрирование ведут при ачмосферном давлении и комнатной ч-емпературе в течение примерно 20 час., причем поглощается 21,45 л водорода, после чего иоглоп1,ение водорода прекращается.

По окончании восстановления пиридиновый раствор вы.тивают в охлажденный до чемпературы 0° 10 Г|-ны1 1 раствор соляпоп кислоты. Выпарлпий осадок отфильчровывают и промывают водой до нейтральной реакции.

Получают 263,5 г прегнапол-Иадиона-3,20 с т. пл. 83 84 .

Водны маточник экс1рагируют хлороформом. Хлороформ отгоняют досзха в вакууме. Получают 23 г смолистого вещества, которое окисляют отдельно от основной массы.

Окисление прегнанол-Пядиона-3,20

263,5 г прегнанол-11а-диона-3,20 растворяют в 2635 мл х. ч. уксусной кислоты и при быстром перемешивании к этому раствору прибавляют раствор 83 г двухромовокислого калия в 790 мл воды и 132 мл концентрированно серной кислоты.

По окончании реакции реакционную массу выливают в охлажденный до О 10%-ный раствор серной кислоты. Выпав пий осадок отфильтровыва от, промыва от водой до нейтрально реакции. Получа от 527 г влажного вен1ест за, которое кристаллизу от из спирта.

Получа от 198,5 г прегнантриона-3, 11, 20, т. пл. 149,5-151,5% (1%-ный раствор к хлороформе). Путем окисления продукта гидрирования из маточников получают еще 13,8 г прегнантриона-3,11,20. выход 76,6% (по двум стадиям).

Восстановление прегнантриона-3,11,20

100 г прегнантриона-3,11,20 растворяют в 200 мл пиридина и прибавляют 36 мл воды. Реакционный раствор охлажда от до температуры 20° и к нему при перемещивании 1риба з. раствор 14,4 г борО -идрида натрия к 600 мл пиридина в течении 7 час. 1ри температуре 20

После рибавления всего количества пириди ового раствора борогидрида натрия реакционну о массу пере-мешива от в течение двух часов при температуре 20°, зате.м постепенно в течение двух часов выливают к 0 л 5/о-ной соляной кислоты (те.мпература от минус 5 до О ). Выпавший осадок отфиЛЬТрОВЫВа ОТ, ПрОМЫБа ОТ 5/(i-HO

соляной Кислотой и водой до нейтрально/ реакции на лак.мус. Сушат в сущиль 1ом щкафу при температуре 50°.

Получа от 84 г белого осадка. Солянокислый раствор и промывную воду экстрагируют хлороформом.

Хлороформ отгоняют в вакууме. Остаток растира 0т со 100 мл эфира. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Получа от 9,44 г белых кристаллов, которые присоединя от к основному продукту. Кристаллизацию ведут из бутилацетата.

Общий вьжод прегнанол-Зй-диона-11,20 67,7 г, т. е. 67,7% от теоретического. Т. пл. 168,5-170,5, a zz:99,0° (1 %-ный раствор в хлороформе).

Получение «энолацетата и «окиси

В колбу с дефлегматором загружают 50 г прегнанол-За-диона-11,20 с т. пл. 168-170°, 5 г моногидрата п--толуолсульфокислоть и 1 уг уксусного ангидрида. От раствора отгоня от за 5 час. 610 мл смеси уксусного ангидрида с уксусной кислотой. Остаток ангидрида отгоняют в вакуу.ме при температуре бани 60-80°.

Оставшееся вещество растворяют в эфире, фильтруют, раствор промывают охлажденным до тем пературы 0° бикарбонатом натрия,.

Эфир отгоняют. Полученную после энолизации кристаллическую лтассу растворяют в 100 мл сухого хлороформа. К раствору прибавля от 454 мл холодного раствора мононадфталевой кислоты в эфире

(21/о) и оставляют на 3 часа при комнатной температуре, затем к раствору прибавляют 1000 мл хлороформа и промывают холодным 2%-ным раствором едкого натра и водо.

Хлоформ отгоняют в вакууме.

Получение прегнан.диол-3., У7адиона-11,20

Полученное после окисления масло растворяют в 3700 мл 96%ного этилового спирта. При перемешивании прибавляют раствор 71,5 г едкого натра в 3450 мл воды и оставляют на 50 мин. при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционный раствор нейтрализуют при перемешивании 630 мл раствора соляной кислоты (1:4). Эктрагируют хлороформом. Хлороформ отгоняют в вакууме.

Технический нрегнандиол-За, 17а-дион- 1, 20 растворяют при кипении в 100 мл дихлорэтана и к раствору прибавляют 300 мл кипящего четыреххлористого углерода. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом и сушат в вакуу.ме при температуре 50°.

Получают 29 г прегнандиол-За, 17а-диона-11,20 с т. пл. 194-196; ,06 (в 1%-ном растворе ацетона).

Из маточника получают еш,е 3,6 г прегнандиола-За, 17а-диопа-11, 20 с т. пл. 194-196,5°.

Обилии выход Прегнандиола-За, 17а-диона-11,20 62% от теории.

Бронирование прегнандиол-Зу., Г/а.-диона-11,20

20 г прегнандиола-За, 17а-диона11,20 растворяют в 400 мл х. ч, метанола. К этому раствору при комнатной температуре в течение пяти часов прибавляют раствор 14, 24 г диоксандибромида в 50 мл метанола. Затем раствор выливают при перемешивании в ледяную воду. Выпавший осадок бромида отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и кристаллизуют ,из этилацетата.

Получают 17, 63 г 21-бромпрегнандиол-Зя, .-лиоиа-11,20 с т. пл. 173-175; |я1о--:68,55°(1%-ный раствор в хлороформе).

Маточник от кристаллизации упаривают в вакумме досуха. Остаток (5,67 г) pacTiiOjnnoT в 57 мл yKcycHOii кислоты. К раствору при перемешивании прибавляют 5,67 г цинково пыли и перемешивают массу при комнатной температуре в течении 1 часа. Затем цинк отфильт)овывают. Фи. ьтрат выливают в воду.

Получают 3,26 г прегнанол-За, 17а-диона-11,20 с т. нл. 198--200 faJQ-- 68,88 (в r/i.-HOM растворе).

Обпии выход 21-бромнрегнандиол-За, 17а-диона-11,20 (с учетом возврап1,е иного а-окси соединения) равен 86/6 от теоретического.

Окисление 21-бромпрегнанdiic.:-jy.,l7у.- диона-11,20

5 г 21-бромнрегнандиол-За, 17адиона-11,20 растворяют в 130 мл X. ч. метанола, прибавляют 1,5 г N-бромсукцинимида и 160 мл воды. Реакционную смесь оставляют на 18 час. при комиатной температуре в темноте.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом и супшт в вакуум-эксикаторе над серной кислотой.

Получают 3,74 г 21-бромпрегнанол-177.-триона-3,11,20, т. пл. 219- 219,5 (с разложением) л 77,7

Выход 75% от теории.

Метанольпый раствор выливают в ледяной 1 о-ный раствор бисульфита натрия.

Выпавший осадок сушат и кристаллизуют из дихлорэтана.

Обгций выход 21-бромпрегнанол17а-триона 3,11,20 составляет 84% от теоретического.

Одновременное бромирование

и окисление прегнандиол-Зу., /7адиона-31,20

20 г прегнандиол-За, 17а-диона-11, 20 растворяют в 400 мл метанола. К полученному раствору прибавляют при комнатной температуре (20°) раствор 14,24 г диоксандибромида в 50 мл метанола в течении 5 час.

Id мин. После прибавления всего количества раствора диоксандибромида проверяют отсутствие брома на иодкрахмальпую бумажку. Прибавляют водный раствор бикарбоната натрия (4,8 г бикарбоната натрия в 80 мл воды) до нейтральнон реакции. Реакционную массу охлаждают до 20, прибавляют 22, 18 г N-бромсукцинимида и оставляют на 18 час. в те.мноте при комнатной температуре.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом (50 л{л}, сушат в вакуумэксикаторе над серной кислотой.

Получают 14,79 г. т. пл. 211,5- 212° (с разложением).

Выход 21-бромнрегнанол-17а-триона-3,11,20 составляет 60,7% от теоретического.

Получение ацетата дигидрокортизона

15 г 21-бромпрегнанол-17а-триона-3,11,20 растворяют в смеси 338 мл абсолютного ацетона и 113 мл абсолютного этилового спирта при нагревании. По.тученный раствор охлаждают до комнатной температуры (20°) и прибав.чяют 8,05 г сухого йодистого натрия. Реакционную смесь оставляют на 15 мин. в темноте.

К смесн 18 г безводного ацетата калия в 18 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют сниртово-ацеTOHHbiii раствор 21-иодида и 37,6 мл абсолютного ацетона. Кипятят в токе азота в течение трех часов. Зате.м охлаждают до омнатно11 температуры и выливают в 4,883 л воды при температуре О при перемешивании, которое продолжают еще 30 мин.

Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат в вакууме при ко.мнатпой температуре. Получают 12,85 г технического продукта, который кристаллизуют из бутилацетата.

В результате очистки получают 11,44 г ацетата дигидрокортизона, т. пл. 225 -226% . 81,4° (1%ный раствор в ацетоне).

Обпии выход-80,4/п от теоретического.

Бромирование ацетата дигидрокортизона

Вариант 1. Раствор 0,27 г свежеприготовленного диоксандибромида в 2,5 мл чистого четыреххлористого углерода прибавляют по каплям при перемешивании к раствору 0,44 г ацетата дигидрокортизона с т. пл. 223,5 -224 в 1 мл диметилформамида и 1,5 мл четыреххлористого углерода.

Предварительно к этому раствору добавляют 10 мг паратолуолсульфокислоты. Прибавление раствора, диоксандибромида продолжается в течение четырех часов.

Затем реакционную массу перемешивают в течение 30 мин. при комнатной температуре, после чего охлаждают в ледяной бане в течение 30 мин.

Получают 0,306 г ацетата 4-бромдигидрогшртизона с т. пл. 195;

Мо-107.

Все маточники собирают, упаривают в вакууме, растворяют в 50кратно.м количестве уксусной кислоты и восстанавливают с помошью цинковой пыли при ко.мнатной температуре. Цинковую пыль отфильтровьп ают и пол чен1гый уксуснокислый раствор ацетата дигидрокортизона выливают в 10-кратное количество воды.

Получают 0,15 г ацетата дигидрокортизона с т. пл. 223 224.

Выход ацетата 4-бромдигидрокортизона с учето.м возврао1,енного ацетата составляет 88/о от теоретического.

В а р и а н т 2. К раствору 0,55 г ацетата дигидрокортизона в 11 мл чистого диоксана при перемешиваНИИ прибавляют в один прием раствор 0,33 г диоксандибромида в 7,5 мл чистого диоксана.

Пере.мешивание при комнатной температуре лфодолжают в течение 20 мин., носле чего при неремешивании и охлаждении добавляют водный раствор бикарбоната натрия (0,13 г в 37 мл). Через 30 мин. хлоиьевидный осадок бромида отфильтровывают, промывают водой, сушат 15 вакууме и растирают со смесью ацетон-эфира.

После ох.1аждения в течение диух часов получают 0,46 г ацетата 4-бро.1дигидрокОртизона с т. пл. 193 194 .

Выход от теоретического. Маточник упаривают и .бромид восстанавливают в уксусной кислоте

ЦИНКОВО ПЫ..

Получают 0,08 г ацетата дигидрокортнзона с т. ил. 220 222.

Выход ацетата 4-бромдигидрокортизона с учетом обратного ацетата соста ;1яет 81,7 от теоретического.

Вариант 3. Раствор 5,55 г свеженриготовленного диоксанди.бромида в 34 мл диметилформамида медленно, по каилям, нрибавляютнри комнатной температуре в течение 9-10 час. к раствору 9 г ацетата днгидрокортизона (т. пл. 225- 226) в 78,5 мл диметилформамида, к которому предварительно добавляют 179 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты. После прибавления Bceii сл1еси добавляют 55 мл воды в течение 20 мин.

Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане в течение 30 мин. и выпавшее вещество отфильтровывают. Его промывают двумя порциями холод)юй воды по 19,5 мл, 19,5 мл холодного спирта и двумя порциями холодного эфира по 19,5 мл.

Полученный бромид сушат в вакуум-эксикаторе над концентрированной серной кислотой, растирают со смесью ацетон-эфира. Получают 7,9 г 4-бромпроизводного с т. пл. 195°, |a g:r;zl06 ; 107°.

Выход составляет 73,5% от теоретического.

Маточник после отделения бромида от реакционной среды выливают в воду, выпавшие кристаллы

отфильтровывают и, объединив с криста.члическим iseniecTBO.M, иолученны.м от упаривания маточника после растирания бромида, пускают на восстановление в уксусно кислоте цинком. По.1учают 1.25 г ацетата дигндрокортизона с т. :. 224 225

Выход ацетата 4-бромдигидрокортизона с учетом возвращеиного ацетата составляет 85, от теоретического.

Превращение ацетата 4-бромдигидрокортизона и ацетат кортизона ведут по методу Кендалла.

Предмет изобретения

Способ получения кортизон-ацетата, о т л и ч а ю HI, I 11 с я тем, что, с це.1ью уве.личения выхода и уирошения синтеза целевого продукта, 11а о1;с1шрогестерон подвергают гидрированию в пиридине, окисление прегнанол- 1я-диона-3,20 проводят хромовой смесью, при восстанов.чении прегнантриона-3,11, 20 к пиридиновому раствору последнего ностеиенио прибавляют раствор борогидрида натрия, при получении прегнандиол-3а,17а-диона11,20 применяют свободный карбинол и окисление энолацетата ведут надфталевой кислотой, бромирование ирегнандиола-Зя,17а-диона-11, 20 и окис.чение полученного 21бромпрегнандиол-За,.-диона-11,20 ведут в метаноле соответственно диоксандибромидом и N-бромсукцинимидом, ацетат дигидрокортизона получают из 21-бромпрегнанол17а-триона-3,11,20 путе.м взаимодействия с ацетато.м калия, бромирование ацетата дигидрокортизона в ацетат 4-бромдигидрокортизона ведут дноксандибромидом.