СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ Советский патент 1974 года по МПК C07J5/00 

Изобретение относится к способу получения новых стероидных соединений, Ягвляющихся производиыми .кортикостероидов с конденсированными в положении 16, 17 циклогейсановьгми кольцами, обладающих потенциально физиологической активностью. Известен способ получения пентациклических производных прегнана, заключающихся в том, что ацетат дегидрапрегненолона подвергают взаимодействию с соотйетствующим дне-ном и процесс ведут в п.риоутстви.и кислоты Льюиса, после чего выделяют целевой продукт известными Приемами. Однако из пентаранов ряда прегнана не удается получить .производные .кортикостероидов непосредст1венны1м введением -в 21- положение окси- или ацетоксигруппы вследстствие стерической затрудненности р-боковой цепи при Ci7 между кольцами D и Е. Осуществляя процесс согласно предлатае мому способу, избегают указанных трудно стей и получают новые лятициклические про изводные кортикостероидов, обладающие по тенциально физиологической активностью. Предлагается способ получения производных кортикостероидав общей фор.М|улы где R - атом водорода или ацетильная группа, RI и Rs - водород или алкил, X - либо два атома водорода, либо атом водорода и гидроксильная огруяла, либо атом кислорода, заключающийся в том, что 17аоконшроиэводное соответствующего 2-1-ацетокси|п|регнендио1на-3,20 подвергают взаимодей1ст1вию с уксусным анги Д ридом в тгриоутстпвии п-толуолсульфокислоты, образующийся 17,.21-диацетат обрабатывают безводным ацетатом калия в среде диметилформамида при нагревании, при этом получают соответствующий ,21-диацетат, который подвергают взаимодействию с диеном общей формулы где RI и R2 имеют |указанные значения, е среде полярного ортанического растворителя, например хлористого метилена, в присутствии кислоты Льюиса, например безводного бромистого алюминия, с (последующим выделением целевого продукта известными приемами. Ацетилироваиие кортексолона (1а) проводят преимущественно .при температуре 75-85°С и получают 3,17,21-триацетат (На). Соответствующее 11-кетосоеди1нение (II б) получают взаимодействием 21-ацетата кортизона (I б) с хлористым ацетилом в среде диметилформамида при нагревании. Для лолучения Д -соединений (Ш а) и

1а

16

Шо

Па Ш5 И б (III б) Нагревают соединен-ия (На) и (И б) с безводным ацетатом .калия в диметилформамиде. Диеновую конденсацию Д- -соединеН.ИЙ (III а) и (III б) с соответствующим диеном проводят при ком.натной температуре и получают 1пе«тараны (IV) и (V), строение которых подтверждено физико-химнческими метода1ми. Так, в ИК-.апектрах аддуктов (IV) и (V), в отличие от исходного диенофила (Ilia) или (1116), отсутствует полоса сопряженного кетона при 1670 см вместо нее появляется полоса 20-кетогруппы при 1700- 1705 см- Приведены также спектры ПМР соединений формулы (И), (III) и пентаранов (IV) и (V), подт1верждающ.ие структуру этих соеди.нений.

4TJ

Кп

Пример 1:

а)1,5 г 21-моноадетата 17,21-диоксипрегнвн-4-диона-3,20 (1а), 0,45 г /г-толуолсульфокислоты и 6 мл ly.KcycHoro а.п1Г.идрида нагревают на водяной бане при 80° 3 час. Реакционную смесь выливают При первме-цгавании в 50 мл воды, выоавщее полукристаллическое масло растирают до получения «ристаллического порощка, который отфильтровывают, промьшают на фильтре водой и сущат на воздухе. Получено 1,60 г 3,17,21-тр.иацетоксипре1гиадиен-3,5-диона-20 (II а) с т. пл. 137- 147° (ВОДНЫЙ ацетон).

б)1 г 3,17,21-триацетоксипрегнадие1н-3,5она-20(11а), 0,5 г безводного (безв.) АсОК н 8 мл диметилформамида нагревают в токе азота при 105-110° в течение 9 час. Реакционную смесь после охлаждения выливают в холодную воду и выпавший порощок отфильтровывают. Получено 0,85 г сырого 3,21диацетоксигпрегиантриен - 3,5,16-она - 20 (III а), который после хроматографической очистки и перекристаллизации имеет т. пл. 118-138°С. Спектр ПМР (CDCls): синглеты при 0,88 м.д. (ЗН, С-18-Н), 1,10 м. д. (ЗН, С-19-Н),

2,01 и 2,06 м. д. (ЗН) и сигналы олефиновых протонов при Сб, €4 и Cjg 5,26, 5,60 и 6.65 м. д. соответственно.

в) 0,95 мг 3,21-диацетоксипрегнантриен3,5,16-она-20 (III а) в 35 мл CHzClz прибавляют к раствору 0,58 мг безв. АШгз в 30 мл CHgClj и затем добавляют 1,8 мл 2,б-дил1ет.илбутадиена-1,3. Реакционную смесь выдерживают 1 час При комнатной температуре. После этого небольщжми порциями добавляют еще 0,8 г безв. А1Вгз в 30 мл CH2CI2, и оставляют па 3 час. Затем реакционную смесь разбавляют водой, перемещивают до посветления, органический слой отделяют, промывают водой и бикарбонатом -натрия до нейтральной реакции и сущат MgSO4. Сырой продукт реакции, полученный после упаривания растворителя, очищают продавливанием через колонку с силикателем. При элюировации смесью гексана и эф.ира (2: 3) -выделено 0,5 г 4,5-диметил-Д -|циклотексено- 1,2, 16,17 -21-ацетокси-Д -прегненд,иона-3,:20 (IV а) ст. пл. 171 - 175°С (ацетон-гексан).

Найдено, %: С 76,99; Н 9,28.

С29Н4оО4. Вычислено, %: С 76,95; Н 8,91. Спектр ПМР (CDCls): сииглеты три 0,76 м. д. (ЗН; €-18--Н), 1,10 м. д. (ЗН; С-19-Н), 2,10 м. д. (ЗН; метильная rpiynna в 21-аиетате), 1,63 м. д. (6Н; С-4 и С-б-Н), сигнал олефинового .протона при 5,63 м. д. Пример 2. Исходное соединение (III а) получе 1о аналогично примеру 1 (пункты а и б). 1,6 г 3,21-диацетоксн прегнантриен-3,5,-16она-20 (Ilia) в 50 мл «прибавляют к расшору 1 г безводного А1Вгз в 50 мл СН2С12 и пропускают через раствор то;к сухого бутадиена-1,3 в течение 3 tac. Затем небольшими порциями .приливают через капельную воронку раствор 1,25 г безводного А1Вгз в 40 мл CHaClg и через 1 час реакционную смесь при энергичном -перемешиванки разлагают водой. Органический слой отделяют, промывают водой и раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции и сушат MgSO4. Неоч1ище,н:ный продукт, полученный после удаления растворителей, очищают продавливанием через КОЛОНК1У с силикателем. При элю-иравании смесью гексана и эфира (2 : 3) выделяют 0,85 г А -циклогексе,,2,16,17 -21-ацетокси-Л -Прегнендиона-.3,20 (IV б) ст. пл. 162,5- 1-64,5° (ацетон-гексан). Найдено, %: С 76,25; Н 8,55. С27НзбО4. Вычислено, %: С 76,38; II 8,55. Спектр ПМР (CDCls): синглеты при 0,7:3 м. д. (ЗН; С-18-Н)б, 1,10 м. д. (ЗН; С-.), 2,06 iM. д. (ЗН; метильная группа в 21-ацетате), сигналы олефиноваго протона при С -4 (5,63 м. д.) и при С -4 и С -5 (5,77 м. д.). П р и м е р 3: а)10 г 21-ацетата кортизона (16), 10 мл овеж.е|первГ1нанного диметилфор:ма:мида и 60 мл хлористого ацетила кинятят с обратным холодильником 14 час. После охлаждения реакционную смесь небольшими порциями выливают в лед, выпавший порошок отфильтровывают, промывают на фильтре водой. .После перекристаллизации из водного ацетона получено 8,35 г 3,17,21-триацетата прегна-3,5-диен3,17,2-тр.иол-11,20-диона (II б) с т. ™. 120- 123° С. ПК-спектр (КВг): 1250, 1645, 1702, 1735 и 1755 с.и-1. Спектр ПМР (СОСЬ): 0,68М. д. (ЗН; С-18-Н), 1,12 м. д. (ЗН; С-19-Н), 2,01 м. д. (6Н; С-21 И 17-ацетаты), 2,1,2 м. д. (ЗН; 3-ацетат), 5,30 и 5,50 (1Н; С-4-Н и С-6-П). б),3,8 г 3,il7,21-триацетата прегна-3,5-диен3,17,21-Т1риол-1.:1,.20-диена (II б), 1,3 г безв. KOAic и 28 мл диметилформ.амида нагревают При перемешивании в токе азота при 105-110° С в течение 5 час. Реакционную смесь выливают в лед, выпавший осадок отфильтровывают и .сушат на воздухе. После хроматографической очистки на колонке с силикагелем получено 1,7 г кристалл.ическо;го 3,21-диацетата прегна-3,5,16-триен-3,21-диол11,20-диона (III б) с т. 1пл. 116-124°. ИКспектр (КВг): 1200, 1230, 1590, 1645, 1680- 1690, 1755 . Спектр ПМР (CDCls): 0,80 м. д. (ЗН; С-18-Н), 1,10 м. д. (С-19-Н), 2,i01 м. д. (ЗН; 21-ацетат), 2,06 м. д. (ЗН; 3-ацетат), 5,28, 5,51 ,и 6,70 м. д. (Н; С-4, С-6 и С-16-Н). в) Раствор 0,38 г 3,21-диацетата прегна3,5,,16-триен-3,21-диол-11,20-диона (III б) в 12 мл CHgClg приливают к раствору 0,21 г беЗВ. А1Вгз в 12 мл СН2С12 и добавляют 1 мл 2,3-диметилбутадиена-1,3. Через 2 час к реакционной смеси добавляют еше 0,13 г безв. А1Вгз в 5 мл CHgCls и еще через 1 час 0,17 г АШгз в 5 мл СН2С12. Через сутки реакционную iCMecb разбавляют водой, перемешивают до посветления, органический слой отделяют, промывают водой и сушат MgSO4 Масло, полученное после удаления растворителя, хроматографируют на колонке с силикагелем. При элюирова1ГИ1и системой гексан - эфир (1:1) выделено 0,08 г 21-ацетата 4,5-диметнлД -циклогексено- Г, 2, 16, 17 -нрегн-4-ен-21ол-3, 11, 20-триона (V), который после нерекристаллизации из смеси эфира и гексана имеет т. нл. 172-176°. НК-спектр (КВг): 1620, 1670, 1702, 745cм-. ПМР-спектр (CDCls, б): синглеты при 0,75 м. д. (ЗН; С-18Н) и 1,35 м. д. (ЗН; С-19-Н), 2,10 м. д. (i3H; метильная групна в 21-ацетате), 1,66 м. д. (шестипротоииый синглет метильных грунп при двойной связи в кольце Е) и сигнал олефинового протона при С-4 с центром при 5,66. Предмет изобретения Способ цолучеиия производных кортикостероидов общей формулы гдеR - атом водорода ил.н ацетильная rpiynina, Ri и R2 - водород или алкил, X - либо два атома водорода, либо атом Водорода и гидроксильная :группа, либо атом лсислорода, отличающийся тем, что 17а-окси1произ1водиое соответствующего 21-ацетоксннрегр ендиона-3,20 подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом в присутствии га-толуолсульфокислоты, образующийся 17, 21-диацетат обрабатывают безводным ацетатом калия в среде диметилформамида при нагревании, при этом получают соот1вет1ствуюший , 21-диацетат, который подвергают взаимодействию с диеном общей формулы

где RI и Rj имеют указанные значения, в среде полярного органического растворителя, например хлористого метилена, s присутствии кислоты Льюиса, например безводного бромистого алюминия, с последующим выделением целевого известными Приемами.