Способ получения производных замещенного имидазола или их гидрохлоридов Советский патент 1985 года по МПК C07D233/64 A61K31/4164 A61P9/12 A61P31/00 

1 Изобретение относится к способу получения новых производных замеще ного имидазола общей формулы . СН(СНг)„кИгде R,, R и ЕЗ попарно одинаковы или различны и обозначают водород, метил или хлор, причем всегда один из радикалов R, R и R - водород или все три радикала R,, R и Rj одновременно водород; R4 - водород С -С -алкил нормального строения ил фенил; Rg - водород, С, алкил нормального строения, незамещенный или 4-хлор- или 4-метилзамещенный бензил, причем всегда один из радикалов RJ или R - водород; п 0-4 причем при п 0, R,, R или Rr не метил, или их гидрохлоридов, обладающих ан „ „ тигипертензивнои или антимикробной активностью. Цель изобретения - способ получе ния соединений общей формулы (I) или их гидрохлоридов, обладающих антигипертензивной или антимикробной активностью. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу, заключаю щемуся в том, что альдегид общей 1 О Aj II I RAvAdx где значения R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с арилалкилмагнийбромидом формулы Кг .RI (СН2)МдВг (III) где значения R,, Rj, R и п имеют указанные значения. 50 5 2 с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлоридов . В Приведенных ниже примерах, где даются Н ЯМР-спектры, их снимают на приборе R 24 фирмы Перкин-Эльмер с применением в качестве внешнего стандарта тетраметилсилана, от которого ведется отсчет представленных химических сдвигов (6, часть на миллион). Буквы s,d,t,m применяют для обозначения соогнетственно синглета, дублета, триплета и мультиплета, В этой же связи указано и число атомов водорода. Соединения, указанные в виде оснований, снимают в дейтери рованном метаноле, дейтерированном ацетоне или дейтерированном хлороформе, в то время как спектры соединений, указанных в виде гидрохлоридов, снимают в окиси дейтерия. Представленные спектры ЯМР С снимают на приборе фирмы Bruker WB-80 DS. Пример 1; (2,6-димeтилфенил)гидроксиметил -2-этилимидазол. 6,12 г сухих стружек магния покрьшают 100 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ). Смесь нагревают до кипе.. ш.я и затем прибавляют по каплям ,,--, T/I 46,7 г 1-бром-2,6-диметилбензола 100 мл сухого ТГФ со скоростью,обеспечиваюшей небольшое вскипание смеси. После окончания прибавления реакционную смесь кипятят еще 30 мин, затем охлаждают до 50 С и медленно небольшими порциями прибавляют 10,45 г 2-этил-4-имидазолальдегида. По окончании прибавления смесь кипятят 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в 200 мп холодной воды. содержащей 20 мл концентрированной соляной кислоты. Часть ТГФ отгоняют до небольшого объема, отогнанный ТГФ заменяют водой и полученную смесь промывают дважды 50 мл хлороформа. Водный слой подщелачивают до рН 8 едким натром, выпавший осадок промывают водой и добавляют к 100 мл 4 н. раствора едкого натра, после чего смесь сильно перемешивают в течение часа. Осадок отфильтровьшают, промывают несколько раз водой и высушивают. После перекристаллизации сырого продукта из смеси этанола: с водой получают 7,8 г продукта с т.пл. 164166 0. Спектр ЯЖ ( Н):1,25 (t,3H); 2,33 (S, 6Н); 26,81 (q, 2Н); 4,86 (S, IH+HjO); Ь,22 (S, 1H); 6,36 (S, 1H); 7,00 (S, 3H). Спектр ЯМР ( С): 13,25 (q, 1C); 20,91 (q, 2C); 22,36 (t, 1C); 67,49 (d, 1C); 118,17 (d, 1C); 128,25 (s, 2C), 129,95 (d, 2C); 138,06 (d, 1C); 139,03 (s, 1C); 139,33 (s, 1C); 151,321 (s, 1C). Пример 2. (2,6-диметил фенил)гидроксиметил -2-н-бутилимидаэол. Воспроизведена методика примера 1 за исключением того, что вместо 2-этил-4-имидазолальдегида берут 2-н-бутил-4-инидазолапьдегид. Т.пл. полученного основания 152-156 С. Пример 3. 4-С2-(2,6-диметил феннп)-1-гидроксиэтил)-2-метил имида зол. Повторена методика примера 1 за исключением того, что в качестве исходных соединений берут 2-метил-4-имидазолапьдегид и (2,6-Диметилфенил)бромэтан. Спектр ЯМР СП): 2,27 (s, 6Н); 2,35 (s, ЗН); 3,16 (т, 2Н); 4,68 (т, 2Н); 6,65 (s, 1Н); 6,98 (s, ЗН). Пример 4. 4ЧКг-(2,6-диметилфенил)гидроксиметил -2-фенилимидазол Воспроизведена методика примера 1 за тем исключением, что используют 2-фенил 4 имидазолальдегид. Т.пл. по лученного основания 181-183 С. Спектр ЯМР (н): 2,37 (s, 6Н); 4,96 (s, 1H+HjO); 6,34 (d, 1Н); 6,80 (d, 1Н); 7,02 (s, ЗН); 7,35 (m, ЗН); 7,86 (m, 2Н). Пример 5. (.-(2,6-диметил фенил)гидроксиметилЗ-2-метш1имидазал Воспроизведена методика примера 1 за исключением того, что используют 2-метил-4-имидазолапьдегид. Полученное соединение имеет т.пл. 176-177 С Пример 6. (2,3-диметил фенил)гидроксиметил -2-метилимидазол. Воспроизведена методика примера I за исключением того, что в качестве исходных соединений используют 2-метил-4-имидазолальдегид и 2,3-диметш1-1-бромбензол. Т.пл. полученного основания 176-178 с. Выход 68%. Тем же методом получают, например следующие соединения: 4-f3-(2,б-диметилфенил)-1-гидроксипропил -2-этилнмидазол с т.пл. (основание) 18б-187 с; (2-хлорфенил)-1-гидроксибу-. тил -2-метилимидазол, т.пл. (гидрохлорид) 134-136°С; 4-Г4-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксибутил -2-метилимидазол, т.пл. (гидрохлорид) 150-151 С. 4- 5-(2,6-диметилфенил)-1-гидроксипентил -2-метилимидазол, т.пл. (основание) 112-115с, (2,3-диметилфенил) гидроксиметил -З-бензилимидазол, выход 55%, т.пл. (основание) 120-130 С, спектр ЯМР (н): 1,74 (s, ЗН); 2,21 (s, ЗН); 5,17 (q, 2Н); 5,67 (s, ЗН); 6,3 (s, 1Н); 7,0-7,4 (т, 9Н); спектр ЯМР (с): 14,38i 20,37; 49,07, 64,72; 123,75; 125,42; 127,05; 127,99i 128,84, 129,20; 129,32; 133,44; 136,26; 136,62; 138,80, 139,22; - ( 3-метилфенил ) гидроксиметил -З-бензилимидазол, выход 52%, т.пл. (основание) 128-13lc, спектр ЯМР (н): 2,25 (s, ЗН); 5,02 (q, 2Н); 5,59 (s, 1Н); 6,50 (s, 1Н); 6,9-7,3 (т, 9Н); 7,22 (d, 1Н); -(бензил)гидроксиметил -3-бензилимидазол, выход 63%, т.пл. (основание) 156-160 с, спектр ЯМР (н): 3,06 (d, 2Н); 4,72 (t, 1Н); 5,0.7 (s, 2Н); 6,9-7,4 (т, 12Н); (4-хлорфенил)гидроксиметил -3-бензилимидазол, выход 61%, т.пл. (основание) 160-163 С, спектр ЯМР (и): (q, 2Н); 5,61 (s, 1Н); 6,54 (s, 1Н); 6,9-7,4 (т, ЮН); 4-(3-фенил-1-гидроксипропил)-3-бензилнмидазол, выход 59%, т.пл. (основание) 147-151°С, спектр ЯМР СН): 1,9-2,3 (га, 2Н); 2,5-2,8 (т, 2Н); 4,48 (t, 1Н); 5,16 (s, 2Н); 6,92 (s, 1Н); 7,00-7,35 (т, ЮН); 7,37 (s, 1Н); (3,4-диметилфенил)-1-гидроксипропилЗ-З-бензилимидазол, выход 68%, т.пл. (гидрохлорид) 152,2-155, спектр ЯМР (Н) (гидрохлорид): 1,92,2 (т, 2Н); 2,19 (s, 6Н); 2,552,75 (т, 2Н); 4,60 (t, 1Н); 4,95 (з, 2Н); 5,48 (s, 2Н); 6,75-7,10 (т, ЗН); 7,1-7,5 (т, 5Н); 7,54 (s, 1Н); 8,99 (s, Ш): )-(2,3-диметилфенил)гидроксиметил -3-(4-хлорбензил)имидазол, выход 52%, т.пл. (гидрохлорид) 204-209С, спектр ЯМР ( Н) (гидрохлорид): 1,87 (s, ЗН); 2,26 (s, ЗН); 4,57 (s, 2Н); 5,86 (s, 1Н); (s, 1Н); 7,17,5 (т, 7Н); 9,08 (d, Ш); - (З-метилфенил)-гидроксиметил -3-(4-хлорбензил)имидазол, выход 59%, т.пл. . (гидрохлорид) 179-182 с, спектр ЯМР СН): 2,31 (s, ЗН); 4,55 (широки сигнал, 2Н), 5,41 (s 2Н); 5,78 (s, 1Н); 6,98 (s, 1Н); /,0-7,4 (т, 8Ш; 8,86 (d, 1Н); 4-(2-фенил-1-гидроксиэтил)-3-(4-хлорбензил)имидазол, выход 58%, т.пл. (основание 18 -188°С, спектр ЯМР Сн): 3,04 (d, 2Н); 4,36 (s, 2Н) 4,70 (t, 1Н); 5,21 (s, 2Н); 6,9-7,4 (т, ЮН); 7,66 (s, 1Н); -(4-хлорфенил)-гидроксиметил -3-(4-хлорбензил)имидазол, выход 60%, т.пл. (гидрохлорид) 189-195 с, спектр ЯМР (н) (гидрохлорид): 4,58 (широкая полоса, 2Н)/ 5,47 (s, 2Н); 5.84(s, 1Н); 6,97 (q, 1Н); 7,2-7,5 (s, 8Н); 8,90 (s, 1Н); 4-(3-фенил-1-гидроксипропил)-3-(4 -хлорбензил)имидазол, выход 65%, т.пл. (основание) 135-137с, спектр ЯМР (л): 1,9-2,3 (т, 2Н); 2,6-2,8 (га, 2Н); 4,42 (t, 1Н); 5,10 (s, 2Н); 6.85(d, 1Н); 6,9-7,3 (т, 1Н); (3,4-диметилфенил)-1-гидроксипропил - 3-(4-хлорбензил)имидазол, выход 63%, т.пл. (основание) 126130°С, спектр ЯМР (н): 1,8-2,3 (т, 2Н); 2,20 (s, 6Н); 2,5-2,8 (т, 2Н); 4,35 (широкая полоса, 1Н), 5,11 (s, 2Н); 6,7-7,4 (га, 9Н)i 4-Гоб-(2,3-диметилфенил)-гидроксиметил -3-(4-метилбензил)имидазол, вы ход 65%, т.пл. (гидрохлорид) 18519.|°С, спектр ЯМР Сн): 1,78 (s, ЗН) 2,20 (s, ЗН); 2,33 (s, ЗН); 5,42 (s, 2Н); 5,6 (широкая полоса, 1Н); 5,99 (s, 1Н); 6,63 (s, Ш); 7,0-7,4 (т, 7Н); 8,72 (d, 1Н); .-(3-мет1Шфенил)гидроксиметил1,-3-(4-метилбензил)имидазол, выход 57%, т.пл. (гидрохлорид) 152-155°С, спектр ЯМР (Н) (гидрохлорид): 2,30 (s, ЗН); 2,33 (s, ЗН); (широкая полоса, 1Н), 5,31 (s, 2Н); 5,85 (s, 1Н); 6,96 (s, Ш); 7,1 (s, 8Н); 8,52 (s, 1Н); 4-(2-фенил-1-гидроксиэтил)-3-(4-метилбензил)имидазол, выход 59%, т.пл. (основание) 177-180 С, спектр (н): 2,33 (s, ЗН); 3,08 (d, 2Н) 4,75 (t, 1Н); 5,04 (s, 2Н); 6,8-7,5 (т, ЮН); - (4-хлорфенил ) гидpoкcимeтилJ .. -3-(4-метилбензил)имидазол, выход 59%, т.пл. (гидрохлорид) 199-202с, спектр ЯМР (ЧО: 2,34 (s, ЗН); 4,89 (s, 2Н); 5,43 (s, 2Н); 5,88 (d, 1Н); 7,17 (широкая полоса, 5Н), 7,35 (s, 4Н); 8,90 (d, 1Н); 4-(3-фенил-1-гидроксипропнл)-3-(4-метилбензил)имидазол, выход 66%, т.пл. (гидрохлорид) 156-159°С, спектр ЯМР Сн): 1,8-2,3 (т,2Н); 2,3 (s, ЗН); 2,5-2,8 (т, 2Н); 4,5-4,8 (т, 1Н); . 5,42 (s, 2Н); 7,0-7,4 (т, ЮН); 8,7 (d, Ш); (3,4-диметилфенил)-1-гидроксипропил -3-(4-метилбензил)имидазол, выход 70%, т.пл. (гидрохлорид) 159163°С, спектр ЯМР (н): 1,8-2,3 (га, 2Н); 2,23 (s, 6Н); 2,35 (s, ЗН); 2,52,7 (т, 2Н); 4,5 (широкая полоса, 1Н); 4,6-4,7 (т, 1Н); 5,40 (s, 2Н); 6,7-7,4 (га, 8Н); 8,74 (d, 1Н); (2,6-диметилфенил)-1-гидроксипропип -3-бензилимидазол, выход 66%, т.пл. (гидрохлорид) 148-151 С, спектр ЯМР (и): 1,75-2,10 (т, 2Н); 2,24 (s, 6Н); 2,6-3,0 (га, 2Н); 4,74 (t, 1Н); 4,94 (s, 2Н); 5,57 (s, 2Н); 6,98 (s, ЗН); 7,37 (s, 5Н); 7,56 (s, Ш); 9,01 (d, 1Н); Д-С2-(2,6-диметилфенил)-1-гидроксиэтил j-3-бензилимидазол, выход 51%, т.пл. (основание) 184-187 с, спектр ЯМР (с): 20,19 (2С); 37,42, 49,28-, 65,ЗЗ; 126,631 127,08;.127,48; 128,57; 128,87, 129,48 135,35; 135,89-, 137,13; 138,01, 138,83. (2,.6-диметилфенил)-1-гидроксипропил -3-этилимидазол, выход 61%, т.пл. (гидрохлорид) 178-179 0, спектр ЯМР ) (гидрохлорид): 15,76 19,95 (2С); 26,70;36,00, 43,84; 64,67; 117,66; 126,78; 129,08; 136,23; 136,96; 138,60; 139,00, (2,6-диметилфенил)-1-гидроксипентил -3-этилимидазол, выход 64%, т.пл. (гидрохлорид) 117-120 С, спектр ЯМР (с) (гидрохлорид), 15,77, 19,95 (2С); 27,215; 30,0; 30,45; 36,45, 43,80; 64,60; 117,70; 128,96; 136,20; 136,68; 138,71, 140,10; (2,6-диметилфенил)-1-гидроксиэтил1-3-этилимидазол, выход 66%, т.пл. (основание) 185-189 С, спектр ЯМР ( Н): 1,28 (t, ЗН); 2,23 (s, 6Н); 2,8-3,4 (т, 2Н); 3,91 (q, 2Н); 4,64,85 (т,1Н); 6,85 (s, 1Н); 6,97 (s, ЗН); 7,58 (s, 1Н). Аптигипертензивные свойства производных имидазола общей формулы (1) исследуют следующими опытами. Крыс фермы Sprague-Dawley нормального веса сначала подвергают анесте711623728

зии под действием уретана. После это-ванием диффузионного метода па агаре

го бедренную артерию соединяют черезпротив следующих стандартных ор1-анизполиэтиленовую трубочку с датчикоммов: Staphylococcus aureus, StrepUoкроБяного давления. Затем в бедрен-coccus pyogenes, Escherichia coli,

ную вену вводят в виде инъекции испы- 5Proteus rairabilis, Pseudomonas aeruтуемое вещество и с помощью запасы-Tiinosis, Candida alhicans, Aspersxilвающего устройства регистрируют час- niger. тоту пульса и кровяное давление.Т образом, пред тагаемыи споПротивомикробную активность опре- .го имидазола или их гидрохлоридов поделяют in vitro согласно качественнымзволяет получить соединения, обладаиспытаниям на противомикробную и про-ющие ценными фармакологическими свойтивогрибковую активность с использо- ствами.

Антигипертензивная активность соединений общей формулы (I)

соб получения производных замецснноТаблица 1

Способ получения производных замещенного имидазола общей формулы N-., -J д71. tH(dHe),:fJ N. RS он Q (Л . . Y r RSRS где R и Ry имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с арилалкилмагнийбромидом общей формулы III а со R7 .R, -(СНг)„МдВг где R,, R, R и п имеют указанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлоридов.

ОН Нз

н,.Л

0,01 (i.v.)

Ш СНз CHv

,1-3 (i.v.)

NK: СНз он з

1-10

.N (i.v.)

NH СНз

CHj

ЧГ

3 (i.v.)

„,с/) W си

tjHj OH

N (нСН,(НгЧО

J

Использование не описано

5 ОН

H,

ji

N

17

Использование не описано

ОН

10

Использование не описано

10

Использование не описано

НзС )

25

Использование не описано - 3-10 г(Щ, .oW/Y -iiT CHj CHj 0,03-3 (У (i.v. 1162372 ±1 10 Продолжение табл. спользование не описано /ус ш спользование не описано

33

Противомикробная активность соединений общей формулы

(н,

н / Н-еНг% О

j

CH, N

Cl

НзС NH

Таблица 2

СНз

он NHi

К

,,

N

Использование не описано

сн, он

.н-Ч5)

н,С- у

СНз

cJH,g)

N-|-CH.CHCHr(

O

Использование не описано

5 ОН

N

Использование не описано

.сн.

Г

NH

Использование не описано

-dH

UK

Использование не описано

/(н, л Afi „

/N OH CiH-№l3 ; ,

Есть

Использование не описано

13

CH,i

(

о СНз

Данные ЛД при внутривенном применении общей формулы

Соединение

14 Продолжение табл.2

i-i v 3

, мг/кг

УО

35

50

он

НзС-/ Г Х§

СН,

NH

300

СН,