Способ получения производных имидазола Советский патент 1983 года по МПК C07D233/58 A61K31/415 A61P7/10 A61P25/20 A61P25/22 A61P29/00 C07D233/64 

110

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, конкретно с способу получения производных имидазола формулы

(1)

где K,,R , R,,- одинаковые или различные и означают атом водорода или хлора, или метил, при условии, что R R и R,,He могут быть одновременно атомом водорода,

Соединения формулы (I) обладают антигипертоническими, диуретическими седативными, анальгезирующими, противовоспалительными и транквилизирующими свойствами.

Иявестен способ получения соединений формулы

К

О

Rg- СН

где К„- атом галогена, галогеналкил, алкил, алкокси-, нитро- бензил- или цианогруппа; алкил или арил; X - атом кислорода или серы; ,1- , который заключается в том, что галогенометан формулы

где Ra, 1 имеют указанные значения ;

Hal - атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с имидазолом в присутствии акцептора кислоты ГО.

Соединения формулы (А) обладают фармакологической активностью.

Цель изобретения - получение новых соединений, расииряющих арсенал средств воздействия на живой организм.

4 4722

Цель достигается согласно способу, основанному на известной реакции образования имидазольного цикла, взаимодействием кетонов с фор5 мамидом при нагреванииpj получением соединений формулы (I), который заключается в том, что соединение формулы

V

Kl снг с-с-н

I I

г

и.

5 где R. , R и R,, имеют указанные значения ,

одна пара радикалов Кд и R или радикалов R и R вместе образует кетогруппу, а другая - атом водорода

0 или же как радикалы R и R, так и радикалы R и R вместе образуют кетогруппу,

подвергают взаимодействию с формамидом.

5 В примерах, где приведены Н-ЯМРспектральные химические сдвиги, спектры ЯМР определяют с помощью установки Перкин-Элмер-2, используя внешний тетраметилсилановый станQ дарт , полученные на фоне которого химические сдвиги (сГ ) сведены в таблицы, где s, d, t и m обозначают соответственно синглет, будлет, триплет или мультиплет. В этой же самой связи устанавливают также число водородных атомов. Соединения, которые указаны как основания, подвергают испытаниям в дейтериевом метаноле, дейтериевом ацетоне или дейтериевом хлороформе, тогда как значения для соединений, которые указаны как гидрохлориды, определяют в дейтериевой окиси,

МаСс-спектрограмму получают с помощью установки Перкин-Элмер RMM с использованием системы прямого входа. Эксперименты проводят при минимальной температуре,необходимой для выпаривания соединения в форме осноQ вания, В этих примерах сильнейшие и наиболее существенные со структурной точки зрения фрагмент-ионы даны как значения т/е, В скобках приведены значения интенсивности фрагментации в сравнении с основным пиком.

Пример 1 .

а) 2,6-Дихлорбензилглиоксальдмэтилацеталь, 31 2,k магниевой токарной стружки заливают 100 мл сухого диэтилового эфира. Затем в эту смесь добавляют по каплям раствор г 2,Ь-дихлорбензилбромида в 50 мл сухого диэтиЛового эфира с такой скоростью, чтобы обеспечить равномерность протекания реакции. 1осле завершения операции добавления реакционную смес кипятят с обратным холодильником в т чение дополнительного 1 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры. Далее эту реакционную смесь по каплям, в течение 2-часового периода времени добавляют в охлажденный до ) раствор 21,Ь г пиперидиниламида диэтрксиуксусной кислоты в 100 мл диэтилового эфира. После завершения операции добавления реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 3 С. Затем смесь выливают в холодную разбавленную серную кислоту (00 мл воды, содержащей 30 мл концентрированной серной кислоты). Эфирный слой отделяют и вы паривают досуха. Остаток, который содеЕ)жит сырой 2,6-дихлорбензилглиоксальдиэтилацеталь,дистиллируют приj пониженном давлении (1301 40 С/1 мм рт.ст.) и используют для проведения процессов примеров 15 и 2а. в) 1,1-Диэтокси-2-окси-З-(2,6-дихлорфенил)-пропан. 29,1 г 2,6-дихлорбензилглиоксальдиэти;1ацеталя растворяют в 200 мл эт нола, после чего в этот раствор в виде небольших порций при комнатной температуре добавляют 1,9 г боргидри да н-атрия. После завершения операции добавления смесь перемешивают при ко натной температуре в течение h ч. Далее в смесь добавляют 200 мл воды раствор подвергают экстракционной о работке этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой и выпаривают досуха. Остаток, который содержит сырой 1,1-диэтокси -2-окси-З-(2,6-дихлорфенил)-пропан, используют при осуществлении послед ющих стадий (сие). с) 1 -(2,6-Дихлорфенил)-З-окси-2-пропанон. 10 г 1 ,1-диэтoкcи-2-(fкcи-3-(2 ,6дихлорфенил)- пропана растворяют в 40 мл этанола, после чего в раствор добавляют 20 мл концентрированной с ляной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником втечение 4 24 а затем выпаривают досуха. Далее добавляют толуол и pacTfeop вновь выпаривают досуха с целью удалить из него воду. Остаток, сырой ,6-дихлорфенил)-З-окси-2-пропан, используют для следующего проведения эксперимента 1 пример d) . Тосле перекристаллизации из диизопропилового эфира продукт плавится при 111-П4С. d) 4-(2 ,6-Дихлорбензил)-имидазол . 9,0 г 1 -U,6-дихлорфенил)-3-окси-2-пропанола смешивают с 20 мл формамида. Затем смесь выдерживают при в течение 4 ч, после чего ее охлаждают и разбавляют 30 кл воды. Величину рН добавлением соляной кислоты доводят до 3- и реакционную смесь трижды промывают ьО-миллилитровыми порциями хлороформа. Затем водный слой подщелачивают добавлением гидрата окиси натрия, доведя величину рН до 8-9, после чего смесь подвергают трехкратной экстракционной обработке 30-миллилитровыми порциями хлороформа .Объединенные хлороформовые экстракты промывают водой и выпаривают досухл.()статок, который состоит из сырого продукта,в смеси этиладетатас изопропанолом превращают в гидрохлоРИД .Этот гидрохлорид плавится при . Основание , которое выделяют в воде из гидрохлорида с помощью гидpata окиси натрия, плавится при 142-145 с. ЯМР-спектрограмма (гидрохлорид): 4,15 (S, 2Н) ; i4,65 (S, 2Н) ; 7,0 (S, 1Н) ; 7,2 (т, ЗН) ; 8,ЗЬ (S, 1Н). Масс-спектрограмма: 228 (Ю-ё) ; 22Ь (16) ; 193 130/о); 192 (13) ; 191 (100) ; 166 (12%) ; lb4 (37-S) ; 156 () ; 81 (ly/O . е) 4- („6-Дихлорбензил)-имидазоЛ. 50 г 1 ,1-диэтокси-2-окси-3(2,6дихлорфенил)-пропана и 15 мл формамида смешивают между собой и смесь выдерживают с перемешиванием при iBO С в течение 4 ч. Избыток формамида удаляют отгонкой и реакционную смесь разбавляют водой. Величину рН добавлением соляной кислоты доводят до 3-. Последующая обработка аналогична примеру 1ci. Гидрохлорид плавится при 244-248 С. И р и м е р 2 . 4-(2-Хлорбензил)-имидазол. Аналогично примеру 1 е , но вместо 1,1-диэтокси-2-окси-З-(2,6-дихлорфенил)-пропана исп(Я1Ьзуют 1,1-ди

310

(2--хлорфенил} -пропан , Продукт ги1а8И ся при .

ЯМР Спектрограм( .1а (гидроклорид) : 4,05 IS, 2Н) ; i4,65 (S, 2Н) ; 7,05 (S, 1Н) ; 7,25 (S, ifH) ; 8,ЗЬ (5,1Н) .

Соединения общей формулы (I) и их нетоксичные, .фармацевтически приемлемые кислые аддукты обладают ценными фармакологическими свойствами и ; как это было установле -10 проявляют исключительно хорошее аитигипертоническое, противоязвенное., диуретическое, седативное, анальгезическобз противовоспалительное и транквилизирующее действие на млекопитающих .

Соединения формулы (I), их нетоксичные, фармацевтически приемлемые кислые аддукты или их смеси можно вводить в организм парентерально внутривенно или перорально, Обь1чно эффективное количество производного используют в сочетании с фармацевтически прие.чпемы.м напол1-1ителем. Эффективное количество охватывает такие количества, которые позволяют достичь желаемого действия, используемое в конкретной ситуации, зависит от различных факторов, в частности от способа введения в орга-низм, типа млекопитающего, условий. в которых это производное вводят, а также от строения производного, Одним из наибопее эффективных предлаг а е а н т м f ч пе р т он и ч е с к и х, i ро i-i з водных является (2-б-диметмлбечзил) и МИД а зол ,, ежедневная дозировка которого обычно составляет приблизительно О ОГ-О.ОЗ мг/кг живого веса животного.

Фар ма ц е а т и ч е с к и е н а п ол н и т е п и (носители) которые обычно используют в сочетании с производными изобретения, могут пpeдcтaвJ,ять собой твердые или жидкие материалы, выбор которых зависит от намечаемого способа введения в организм. Так- нап-. имер , класс твердых наполнителей носителей) включает в себя лактозу, сахарозу, м елатин и агар, тогда как класс жидких наполнителей (носителей) воду, сироп, арахисовое и оливковое масло. Сочетаниюпроизводного с наполнителем может быть придана люая их многочисленных приекипеых форм 5 в частности форма табетки, капсулы, суппозитория, , змульсии и порошка.

.6

Антигипертонические свойства предлагаемых производных изобретения определяют следующим образом.

Вначале крыс Спрегью-Девли нормального веса анестезируют уретаном. После этого бедренную артерию посредством полиэтиленовой трубки соединяют с датчиком кровяного давления. Затем испытываемое соединение ввоG Д.ЯТ в бедренную вену и с помощью самопишущего прибора регистрируют кровяное давление и частоту пульса .

8 ходе проведения другого испытаS ния по определению антигипертонически с свойств используют крыс ОкамотоАоки с самопроизвольной .гипертонией (KCI). Испытываемое соединение водят в их организм перорально с помощью трубки непосредственно в желудок. Давление крови измеряют на хвосте в соответствии с методикой косвенного, бескровного метода.

5 Профилактическое действие соединений формулы (I) на образование язв определяют в ходе проведен-мя следующим образом.

Самок крысы Спрегью-Девли приблизительно 10-недельного возраста, вес каждой из которых составляет 200250 г, не кормят в течение ночи, Затем животных разделяют на две группы. Крысам первой группы дают перораль.. но только 20 мг/кг индометацина, тогда как крысам другой группы испытываемое соединение вводят внутрибрюшинно одновременно с индометацином. По истечении k ч животных убивают и

„ противоязвенное действие определяют подсчетом язв и сопоставлением полученных данных у животных, которые получают испытываемое соединение, с числом язв у животных, которым дают только индометацин. Диуретическую активность изучают на крысах путем сбора мочи в течение 0-5 ч после внутрибрюшинного введения соединений. До начала испытаний животных не кормят в течение ночи и непосредственно перед инъекцией им перорально дают по 1 О мл воды.

Седативное действие предлагаемых соединений оценивают после внутримышечного введения испытываемых сое динений петушкам в возрасте 1--5 дней (по два животных на каждый уровень дозировки) ,наблюдают за продолжительностью их сна.

110

1отенциацию продолжительности сна под действием барбитурата изучают на мышах. Испытываемое соединение внутрбрюшинно вводят за 30 мин до внутрибрюшинного введения мышам пентобарбитурата (в дозировке 60 мг/кг).

Самопроизвольную подвижность мылей и крыс определяют с помощью прибора для измерения анимексактивности Испытываемые соединения вводят внутрибрюшинно за 30 мин до периода измерения в течение 2 мин.

Анальгезическое действие определяют следующим образом.

Испытание с болевыми корчами.

Крысам перорально дают испытываемые соединения и рассол и по истечении 5 мин внутрибрюшинно им вводят по 1 мл lig-ной уксусной кислоты, в последующий 25э-минутный период времени фиксируют количество болевых корчей.

Испытание с горячей плитой.

Внутрибрюшинно самцам мышей вводят испытываемые соединения или рассол, а по истечении 30 мин фиксируют время выдерживания на плите, нагретой до , Полученные результаты сравнивают относительно результатов с солевым раствором.

11ротивовоспалительное действие определяют по степени подавления эдемы, вызываемой каррагенаном у крыс, испытываемыми соединени)и .

Транквилизирующее действие опреде ляют следующим образом.

По методу сетки Ирвина на крысах.

Изучают также седаторное и ката-лептическое действие и влияние на мышечный тонус.

Транквилизирующий эффект - тамминг-эффект на крупном рогатом скоте .

Испытываемое соединение внутримышечно вводят особям крупного рогатого скота, глазным образом телкам (1i)0-200 кг). За животными ведут наблюдения в течение 3 ч, в особенноти изучают жизненные функции, реакцию на боль и прикосновения рук, мышечный тонус, возможно сон и тому подобное .

Наиболее выраженное транквилизованное состояние животного включает .в себя способность сохранять прямостоячее положение и координацию с минимальными реакциями избегания болевых стимуляторов и прикосновения рук

28

Острую токсичность определяют с использованием самок мышей разновидности NMK1 в возрасте приблизительно 7 мес.гвес которых составляет по г. Испытываемые соединения вводят внутривенно.

В следующих примерах приведены фармакологические свойства предлагаемых соединений.

Так, например, при изучении кровяного давления у анестезированных крыс нормального веса, описанных выше, устанавливают, что 1-(2,6-диметилбензол)-имидазол вызывает регистрируемое понижение давления крови даже в дозировке 1 мкг/кг при внутривенном введении в организм, а равна 0 мг/кг внутривенно).

При дозировке 3 мкг/кг (внутривенное введение в организм) понижение кровяного давления вполне отчетливое, а в дозировке 10 мкг/кг при внутривенном введении в организм понижение кровяного давления составляет в среднем , тогда как снижение частоты пульса при этом в среднем равно 12. (1родолжительность действия соединения составляет по меньшей мере 50 мин (после этого периода времени измерения прекращаьэт) . Поскольку для мышей при внутривенном введении в организм величина Л 0 составляет 40 мг/кг, можно сделать вывод, что терапевтический интервал дозировок для такого соединения очень широк. Определяя антигипертоническое действие этого соединения на бодрствующих крысах КСГ, устанавливают, что понижение кровяного давления приблизительно на 20% при пероральном введении в организм в дозировке 100 мкг/кг и на 25% при пероральном введении в организм в дозировке 300 мкг/кг отмечается по истечении

ч после введения. При определении противоязвенного действия этого соединения устанавливают , что дозировка Ь мкг/кг при виутрибрюшинном введении в организм полностью предотвращает. образование язв.

Для соединения 4-(2-метилбензил)-имидазола величина JI О ркоторого составляет 25 мг/кг при внутривенном введении в организм мыши, в ходе проведения указанных испытаний получают следующие результаты: понижение кровяного давления при дозировке 0,5 мг/кг .внутривенное введение) на lO-S в течение 30 мин после инъекции

910

полное предотвращение образования язв при дозировке Ь мкг/кг (внутрибрюшинно) ,

В ходе проведения описанных испытаний 4-(2,6-диметил6ензоил)-имидазола, величина которого при внутривенном введении составляет 100 мг/кг для мышей, обнаруживают очень незначительный антигипертонический эффект. В дозировке 20 мг/кг оно полностью предотвращает образование язв, тогда как в дозировке 10 мг/кг оно предотвращает язвообразование частично.

В табл. 1 приведены соединения, проявляющие антигипертонический эффект.

kk7210

В табл. 2 приведены примеры соединений с высоким терапевтическим показателем для лечения язвенных заболеваний.

i В табл. 3 приведены примеры соединений с диуретическим эффектом.

В табл. 4 приведены примеры соединений с седативным действием.

В табл. 5 приведены примеры соединений с анальгезическим действием.

В табл. 6 приведены примеры соединений с противовоспалительным действием .

В табл. 7 приведены примеры соединений с транквилизирующим действием .

Т а б л и ц а 1

-(2,Ь-ДиметилЬензил)-имидазол

-(2,3-Диметилбензил)-имидазол

k- (2 , 4-ДиметилЬензил) -имидазол

4-(2-Этил6ензил)-имидазол

-(2-Метилбензил)-имидэеол

4-(3-Метилбензйл j-имидазол

8000 7000

2167 6800

ьоио

1900

- (2,-Диметилбензил) -имидазол

i-(2,3-Диметил6ензил)-имидазол

4-(,3-Метилбензил)-имидазол

k- (2fk ,b,-Триметилбензил)-имидазол

4-и-Этилбензил)-имидазол

4-(3-Метокси6ензил)-имидазол

- (2-ХлорЬензил) -имидазол

4-(3-Метилбензил)Примечание. ГП

испытания с горячей плитой;

БК испытания с болевыми корчами.

Соединение

4-(2,4-Диметилбензил)-имидазол 4-(З-Этилбензил)-имидазол

Дозировка в опытах Vio противовоспалительной активности 100 мг/кг (через рот).

4-(2,3-Диметилбензил)-имида1,0

зол

4- 2-ХлорЬен0,29 зил)-имидазол

Таблиц а6

Противовоспалительное действие

Подавление эдемы,

Действие вызываемой каррагенаном,%

76 61

++

+

Т а б л и ц а 7

0,1

++

0,1