Бромзамещенные хинолины как промежуточные продукты для синтеза ингибиторов моноаминооксидазы Советский патент 1985 года по МПК C07D215/18 

Описание патента на изобретение SU1164231A1

1 Изобретение относится к производ ным хинолинз, а именно к бромзамещенным хинолинам общей формулы R. 8-Ме, R. 5-Вг, R, 7-Вг R -.8-Вг 6-Ме, R 7-Ме, R 5-Вг, R, г) RJ 8-Ме, R S-NO,, R, 7-Br Эти соединения могут быть исполь зованы для синтеза ингибиторов моноаминоксидазы (МАО). МАО является важным ферментом, который катализирует деэаминирование важнейших нейромедиаторов и био генных аминов, участвующих также в регуляции функций сердечно-сосудистой системы, роста и деления клетки Ингибиторы МАО находят применение в медицине как лекарственные средства. Известен 5-бром-8-метилхинолин, из которого через 5-бром-8-бромметилхинолин получают 5 бром-8-{Н-ме тил-М-2-пропинил)аминометилхинолин ингибитор МАО РЗ. Основным недостатком излучения этого ингибитора является использов.аниенаСтадии синтеза промежуточного 5-бром-8-метилхинолина дорогостоящего и дефицитного реребра. Целью изобретения является поиск Новых промежуточных продуктов для синтеза ингибиторов МАО более прос. тым и доступным способом. Поставленная цель достигается .получением новых соединений общей формулы СП, которые могут быть использованы как промежуточные продук ты в синтезе ингибиторов МАО. Соединения общей формулы (1 ) получают взаимодействием соответствующих производных хинолина с К-бро сукциимидом (БСИ) в концентрированной серной кислоте в мольных соотношениях хинолин-БСИ 1:2 при 50-60 Полученные соединения применяют качестве промежуточньпс продуктов в синтезе ингибиторов МАО. Для получе ния ингибиторов, например, форму ;: лы (П) , соединение 1а обработкой БСИ в четыреххлористом углероде в . присутствии перекиси бензоила превращают в бромметильное производ, нее III, которое при реакции с N-ме 31 тилпропаргиламином дает соответствующий бромзамещенный ингибитор МАО формулы ГI по реакции .,. СНз la Вг Т N CH2H-CH2CSCH СНз Ингибиторы, полученные на основе производных Га-г обладают выраженной антимоноаминоксидазной актив- : ностью и избирательностью по отноше- нию к различным субстратам МАО, Так, 537-дибром-8-{N-мeтил-N-2-пpoпил),аминометилхинолин (ГГ) в концентрации моль практически полностью (97-0,9%) ингибирует дезаминирование серотонина митохондриями печени крысы и Только частично (42-8,15%)- : , дезаминирование 2-фенилзтиламина. Величины. 50 f этих субстратов раз-личаются почти на два порядка: 3,3 10 моль и 1,5110 моль соответственно. Такой избирательностью не обладает выбранный в качестве наиболее близкого аналога 3-бром-8-(К1-метил-М-2-лропинил)аминометилкинолин. Величины Igo серотонина- и 2-фенилэтиламина составляют 2,5-10 и 4 -10 моль соответственно. Следовательно, соединение формулы (П), содержащее два атома брома в молекуле, является мощным избирательным ингибитором МАО типа А .митохондрий печени крысы. Таким образом, изобретение поэволяет удешевить и упростить способ получения промежуточных соединений для синтеза мощных избирательных ингибиторов МАО. Пример 1. Бронирование 67-, 8-метилхинолинов посредством БСИ. Перемешивают 3 ч при 50-60° смес 0,015 моль соответствующего хинолина и О.,03 моль БСИ в 20 мл 93-94% . После завершения реакции смесь охлаждают, выливают в 500 мл воды и при отделяют осадок, к торый экстрагируют хлороформом, су шат MgSO, растворитель упаривают получают хроматографически чистьй продукт система для хроматографирования - бензоУ -этилацетат-уксусная кислота, 100:50:1/А). Маточный раствор подщелачивают 45%-ным раст вором КОН до , охлаждают и экстракцией хлороформом выделяют д полнительное количество 6-, 7- или 8-метилбромзамещенных хинолинов la-B, очищенных хроматографией на пластинках с силикагелем в системе А. . Выходы и свойства полученных со динений см. в табл. 1 и-2. Пример 2. Бромирование 5-нитро-8-метилхинолина. Нагревают при 60° смесь 1,98т (0,01 моль) 5-нитро-8-метилхинолин и 1,96 г ( моль) БСИ в 20 мл 100%-ной серной кислоты, обрабатывают, как описано в примере 1, выделенное производное кристаллизуют из н-пропилового спирта. Пример 3. 5,7-дибром-8-бр метилхинолин (III). Кипятят 5 ммоль 5,7-дибром-8-ме тилхинолина и 5 ммоль БСИ в 40 мл четыреххлористого угл:ерода при облуче:нии лампой 200 Вт, через 2 ч осадок отделяют, растворитель упаривают и получают производное III (табл. l). Пример 4.5,7-дибром-8 (М- 1етил-М-2-пропинил)аминометилхи нолин (И). Перемешивают при 20 С раствор 1,5 моль 5,7-дибром-8-бромметилхин лина и 1 мл М-метилпропаргиламина, 3 через 40 мин реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в эфире, осадок отделяют, после упаривания маточного раствора получают ингибитор. Навеску ингибитора обрабатывают 5 мл 0,1 н. НС1 , в течение 10 мин упаривают, сушат над пятиокисью фосфора при 1 мм 2ч, получают дигидрохлорид 5,7-дибром-8-(М-метил-М-2пропинил)-аминометилхинолина.ИКспектр: 2130 (),. 2308 () см. Найдено, %: С 38,5; Н З,. .Nj . Вычислено, %: С 38,0, Н 3,2. Пример 5. Антимоноаминоксидазная активность дигидрохлорида 5,7-дибром-8-(М-метил-Н-2-пропил)аминометилхйнолина. В качестве источника МАО использовали фракции митохондриальных мембран печени крысы. Инкубационные пробы объемом 1,8 мл содержали 50 мМ фосфатный буфер ,4, 3 мг белка митохондриальных мембран, ингибитор и субстрат. Контрольные пробы ингибитор не содержали. Суспензию митохондриальных мембран в буфере преиюсубировали с исследуемыми соединениями в течение 30 мин при 37 в атмосфере кислорода. В качестве субстратов использовали амины в оптимальных концентрациях: серотонин креатинсульфат10 мкмоль, гидрохлориды 2-фенилзтиламина - 0,8 мкмоль, содержание белка определяли по методу Лоури. Соединение ингибирует дезаминирование, серотонина при концентрации Г10 моль на 97-0,9% и при этой же концентрации на 42-8,15% ингибирует дезаминирование 2-фенилэтиламина.Л уо для серотонина 3,3-10 моль, Л55 для 2-фенилэтиламина - 1,5 1СГ моль. Таким образом, на основе предлагаемых новых соедгшений общей формулы (1), полученных простым и доступным способом, могут быть синтезированы мощные избирательные .ингибиторы МАО. Таблица 1

Продолжение табл.1

Похожие патенты SU1164231A1

название год авторы номер документа
ХИНОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ НЕЙРОПЕПТИДА Y 2002
  • Клуг Майкл Г.
  • Маттеи Патрицио
  • Мюллер Вернер
  • Найдхарт Вернер
  • Неттекофен Маттиас Генрих
  • Пфлиже Филипп
  • Планше Жан-Марк
RU2300531C2
Способ получения 16,17-замещенных 5 -бром-6 фтор-21-ацетоксипрегнанонов-20 1972
  • Гриненко Гс.
  • Пряхина З.А.
  • Гусарова Т.И.
  • Самсонова Н.В.
SU438262A1
Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей или эфиров 1984
  • Дейвид Поул Хессон
SU1393314A3
Способ получения 1-бром-2-алкил(арил)циклопропанов 1990
  • Джемилев Усеин Меметович
  • Нефедов Олег Матвеевич
  • Гайсин Рим Лутфуллович
  • Турчин Александр Авриальевич
SU1728214A1
Ингибитор фермента моноаминооксидазы 1988
  • Гуреева Зинаида Петровна
  • Беляцкий Михаил Кириллович
SU1578125A1
Гидрохлориды 8-замещенных 2,3,3 @ ,4,5,6-гексагидро-1Н-пиразино-/3,2,1- @ ,к/-карбазолов, обладающие психотропным действием 1981
  • Шведов Василий Иванович
  • Машковский Михаил Давыдович
  • Савицкая Нина Викторовна
  • Андреева Наталья Ивановна
  • Федорова Ирина Николаевна
  • Гуськова Татьяна Анатольевна
  • Тупикина Светлана Михайловна
  • Верстакова Ольга Львовна
  • Ныркова Валентина Гергиевна
  • Коняева Ирина Павловна
  • Алтухова Людмила Бенедиктовна
  • Гринев Алексей Николаевич
  • Акалаева Татьяна Васильевна
  • Аснина Валентина Васильевна
  • Горкин Владимир Зиновьевич
  • Веревкина Ирэн Владимировна
SU1694582A1
4-МЕТОКСИБЕНЗИЛГУАНИДИН ИЛИ ЕГО СЕРНОКИСЛАЯ СОЛЬ, ОКАЗЫВАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ НА МОНОАМИНОКСИДАЗУ МОЗГА 1982
  • Овсепян Т.Р.
  • Акопян П.Р.
  • Сафразбекян Р.Р.
  • Сукасян Р.С.
  • Арзанунц Э.М.
  • Саркисян И.С.
  • Енгоян А.П.
  • Карапетян А.А.
  • Стручков Ю.Т.
SU1114021A1
Способ получения 7,9-дибром-5-алкилзамещенных бензимидазо[2,1- @ ]-хиназолинонов-12 1989
  • Попов Иван Иванович
  • Борошко Сергей Леонидович
  • Тертов Борис Андреевич
SU1625878A1
КОНДЕНСИРОВАННЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ ДИФТОРМЕТАНФОСФОНАТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНТИРОЗИНФОСФАТАЗЫ IB (PTP-1B) 2008
  • Колуччи Джон
  • Уилсон Мари-Клер
  • Хань Юнсинь
  • Дюфрен Клод
  • Беллей Мишель
  • Лау Чеук К.
  • Бэйли Кристофер
RU2462469C2
Способ получения хинолоновых производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей 1984
  • Дэвид Энтони Робертс
  • Симон Фразер Кемпбелл
SU1407397A3

Реферат патента 1985 года Бромзамещенные хинолины как промежуточные продукты для синтеза ингибиторов моноаминооксидазы

Бромзамещенные хинолины общей формулы (I) 7-Вг 8-Вг i 7-Вг как промежуточные продукты для синтеза ингибиторов моноаминоксида ы. (Л

Формула изобретения SU 1 164 231 A1

Соединениен Тн

1аВ,937,-498,48

168,987.,518,60

,027,498,50

Ir8,93 7,558,84 Примечание.

-С,287 4,2

1,78,5

6

-2,60 4,2

1,78,6

-2,66 4,2

1.78,5

-2,83 4,2

1,78,7 Спектры ПМР соединений обдей формулы (1) Химический сдвиг, S , м.д. I н 1 н г и Спектры IMP получены иа спектрометре Tesle 0S-567 (100 кГц) .Образцы представляли собой растворы соединенй в COCCj . В качестве внутреннего стандарта использовали IMC. Таблица 2 1, Гв м| ,4

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1985 года SU1164231A1

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Грачева И.Н., Точилкин А.И
Топка с несколькими решетками для твердого топлива 1918
  • Арбатский И.В.
SU8A1
ХГС, 1980, № 3, с
Саморазгружающаяся железнодорожная платформа 1921
  • Нежданов М.М.
SU366A1

SU 1 164 231 A1

Авторы

Точилкин Анатолий Иванович

Ковельман Инна Рафаиловна

Грачева Ирина Николаевна

Прокофьев Евгений Павлович

Веревкина Ирен Владимировна

Иоффина Дина Исааковна

Горкин Владимир Зиновьевич

Даты

1985-06-30Публикация

1984-02-29Подача