Бромзамещенные хинолины как промежуточные продукты для синтеза ингибиторов моноаминооксидазы Советский патент 1985 года по МПК C07D215/18 

1 Изобретение относится к производ ным хинолинз, а именно к бромзамещенным хинолинам общей формулы R. 8-Ме, R. 5-Вг, R, 7-Вг R -.8-Вг 6-Ме, R 7-Ме, R 5-Вг, R, г) RJ 8-Ме, R S-NO,, R, 7-Br Эти соединения могут быть исполь зованы для синтеза ингибиторов моноаминоксидазы (МАО). МАО является важным ферментом, который катализирует деэаминирование важнейших нейромедиаторов и био генных аминов, участвующих также в регуляции функций сердечно-сосудистой системы, роста и деления клетки Ингибиторы МАО находят применение в медицине как лекарственные средства. Известен 5-бром-8-метилхинолин, из которого через 5-бром-8-бромметилхинолин получают 5 бром-8-{Н-ме тил-М-2-пропинил)аминометилхинолин ингибитор МАО РЗ. Основным недостатком излучения этого ингибитора является использов.аниенаСтадии синтеза промежуточного 5-бром-8-метилхинолина дорогостоящего и дефицитного реребра. Целью изобретения является поиск Новых промежуточных продуктов для синтеза ингибиторов МАО более прос. тым и доступным способом. Поставленная цель достигается .получением новых соединений общей формулы СП, которые могут быть использованы как промежуточные продук ты в синтезе ингибиторов МАО. Соединения общей формулы (1 ) получают взаимодействием соответствующих производных хинолина с К-бро сукциимидом (БСИ) в концентрированной серной кислоте в мольных соотношениях хинолин-БСИ 1:2 при 50-60 Полученные соединения применяют качестве промежуточньпс продуктов в синтезе ингибиторов МАО. Для получе ния ингибиторов, например, форму ;: лы (П) , соединение 1а обработкой БСИ в четыреххлористом углероде в . присутствии перекиси бензоила превращают в бромметильное производ, нее III, которое при реакции с N-ме 31 тилпропаргиламином дает соответствующий бромзамещенный ингибитор МАО формулы ГI по реакции .,. СНз la Вг Т N CH2H-CH2CSCH СНз Ингибиторы, полученные на основе производных Га-г обладают выраженной антимоноаминоксидазной актив- : ностью и избирательностью по отноше- нию к различным субстратам МАО, Так, 537-дибром-8-{N-мeтил-N-2-пpoпил),аминометилхинолин (ГГ) в концентрации моль практически полностью (97-0,9%) ингибирует дезаминирование серотонина митохондриями печени крысы и Только частично (42-8,15%)- : , дезаминирование 2-фенилзтиламина. Величины. 50 f этих субстратов раз-личаются почти на два порядка: 3,3 10 моль и 1,5110 моль соответственно. Такой избирательностью не обладает выбранный в качестве наиболее близкого аналога 3-бром-8-(К1-метил-М-2-лропинил)аминометилкинолин. Величины Igo серотонина- и 2-фенилэтиламина составляют 2,5-10 и 4 -10 моль соответственно. Следовательно, соединение формулы (П), содержащее два атома брома в молекуле, является мощным избирательным ингибитором МАО типа А .митохондрий печени крысы. Таким образом, изобретение поэволяет удешевить и упростить способ получения промежуточных соединений для синтеза мощных избирательных ингибиторов МАО. Пример 1. Бронирование 67-, 8-метилхинолинов посредством БСИ. Перемешивают 3 ч при 50-60° смес 0,015 моль соответствующего хинолина и О.,03 моль БСИ в 20 мл 93-94% . После завершения реакции смесь охлаждают, выливают в 500 мл воды и при отделяют осадок, к торый экстрагируют хлороформом, су шат MgSO, растворитель упаривают получают хроматографически чистьй продукт система для хроматографирования - бензоУ -этилацетат-уксусная кислота, 100:50:1/А). Маточный раствор подщелачивают 45%-ным раст вором КОН до , охлаждают и экстракцией хлороформом выделяют д полнительное количество 6-, 7- или 8-метилбромзамещенных хинолинов la-B, очищенных хроматографией на пластинках с силикагелем в системе А. . Выходы и свойства полученных со динений см. в табл. 1 и-2. Пример 2. Бромирование 5-нитро-8-метилхинолина. Нагревают при 60° смесь 1,98т (0,01 моль) 5-нитро-8-метилхинолин и 1,96 г ( моль) БСИ в 20 мл 100%-ной серной кислоты, обрабатывают, как описано в примере 1, выделенное производное кристаллизуют из н-пропилового спирта. Пример 3. 5,7-дибром-8-бр метилхинолин (III). Кипятят 5 ммоль 5,7-дибром-8-ме тилхинолина и 5 ммоль БСИ в 40 мл четыреххлористого угл:ерода при облуче:нии лампой 200 Вт, через 2 ч осадок отделяют, растворитель упаривают и получают производное III (табл. l). Пример 4.5,7-дибром-8 (М- 1етил-М-2-пропинил)аминометилхи нолин (И). Перемешивают при 20 С раствор 1,5 моль 5,7-дибром-8-бромметилхин лина и 1 мл М-метилпропаргиламина, 3 через 40 мин реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в эфире, осадок отделяют, после упаривания маточного раствора получают ингибитор. Навеску ингибитора обрабатывают 5 мл 0,1 н. НС1 , в течение 10 мин упаривают, сушат над пятиокисью фосфора при 1 мм 2ч, получают дигидрохлорид 5,7-дибром-8-(М-метил-М-2пропинил)-аминометилхинолина.ИКспектр: 2130 (),. 2308 () см. Найдено, %: С 38,5; Н З,. .Nj . Вычислено, %: С 38,0, Н 3,2. Пример 5. Антимоноаминоксидазная активность дигидрохлорида 5,7-дибром-8-(М-метил-Н-2-пропил)аминометилхйнолина. В качестве источника МАО использовали фракции митохондриальных мембран печени крысы. Инкубационные пробы объемом 1,8 мл содержали 50 мМ фосфатный буфер ,4, 3 мг белка митохондриальных мембран, ингибитор и субстрат. Контрольные пробы ингибитор не содержали. Суспензию митохондриальных мембран в буфере преиюсубировали с исследуемыми соединениями в течение 30 мин при 37 в атмосфере кислорода. В качестве субстратов использовали амины в оптимальных концентрациях: серотонин креатинсульфат10 мкмоль, гидрохлориды 2-фенилзтиламина - 0,8 мкмоль, содержание белка определяли по методу Лоури. Соединение ингибирует дезаминирование, серотонина при концентрации Г10 моль на 97-0,9% и при этой же концентрации на 42-8,15% ингибирует дезаминирование 2-фенилэтиламина.Л уо для серотонина 3,3-10 моль, Л55 для 2-фенилэтиламина - 1,5 1СГ моль. Таким образом, на основе предлагаемых новых соедгшений общей формулы (1), полученных простым и доступным способом, могут быть синтезированы мощные избирательные .ингибиторы МАО. Таблица 1

Продолжение табл.1

Бромзамещенные хинолины общей формулы (I) 7-Вг 8-Вг i 7-Вг как промежуточные продукты для синтеза ингибиторов моноаминоксида ы. (Л

Соединениен Тн

1аВ,937,-498,48

168,987.,518,60

,027,498,50

Ir8,93 7,558,84 Примечание.

-С,287 4,2

1,78,5

6

-2,60 4,2

1,78,6

-2,66 4,2

-2,83 4,2

1,78,7 Спектры ПМР соединений обдей формулы (1) Химический сдвиг, S , м.д. I н 1 н г и Спектры IMP получены иа спектрометре Tesle 0S-567 (100 кГц) .Образцы представляли собой растворы соединенй в COCCj . В качестве внутреннего стандарта использовали IMC. Таблица 2 1, Гв м| ,4