Способ получения хинолоновых производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D215/227 A61K31/4704 A61P9/04 

см

Изобретение относится к способу получения новых хинолоновых. производных, которые избирательно увеличивают силу сокращения миокарда без значительного увеличения частоты ударов сердца.

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами, позволякщими использовать их в медицине при лечении сердечной недостаточности .

Пример 1. Получение 6-(3- -пиридил) -2- (1Н) -хинолона.,

Перемешанный раствор 2-метокси-6- -(З-пиридил)-хинолина (1,83 г) в i48%-HOM водном растворе бромистово- Дородной кислоты (6 см ) нагревают При-100°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают в ледяной бане, смешивают с 5 М раствором гидроокиси натрия с доведением его до показателя рН 8 и Непрерывно экстрагируют хлороформом В течение 6 ч. Высушенный (MgS04) Органический экстракт вьшаривают с Образованием твердого вещества, кото рое рекристаллизуют из смеси мета- иола и этилацетата с образованием 6-(3 пиридил)-2-( 1Н)-хинолона, т.пл 217-218 С (0,62 г).

Обнаружено, %: С 75,9; Н 4,8; N 12,2.

,N,,0

Вычислено,

N

f С 75,7j Н 4,5i 12,6.

Примеры 2-11, Следующие Соединения получены аналогично примеру 1, при этом исходный материал - Соответствукщий 6-замещенный 2-меток Сихинолин и 48%-ный водный раствор ИВг (табл. 1). Het

Примеры 12и 13. Следующие соединения получены аналогично приме ру 1, но в качестве исходных материалов используют соответствующий 3,6 -двузамещенный-2-метоксихинолин и Е1одный 5 М раствор хлористоводородной кислоты . Вместо 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты (см. табл. 2).

HetTl,

0

S

0

5

0

5

0

5

0

Пример 14. Полугидрат 3-Ме- токсикар бонил-6-(3-пиридил)-2-(1Н)- -хинолона.

Раствор 2-метокси-3-метоксикарбонил-6- (3-пиридил )-хинолина (0,50 г) в 5 М растворе хлористоводородной кислоты (30 см ) нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. Охлажденную смесь фильтруют, и твер- рое вещество промьтают метанолом, в, результате получают сьфую промежуточную хлористоводородную соль 6- -(3-пИридил)-2-(1Н)-хинолон-3-кар бо- новой кислоты, т. пл. 35С-352 с (0,45 г); Этот материал помещают в метанол (50 см ) и нагревают с обратным холодильником в концентрированной серной кислоте (1 см .) в течение 1 ч. Смесь концентрируют в условиях вакуума и остаток разделяют между хлороформом (100 см) и водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют хлорофор- мом (3 X 25 см), соединенные органические экстракты высушивают и

выпаривают,в результате чего полу §ают полугидрат 3-метоксикарбонил-6-(3-пи- ридил)-2-(1Н)-хинолона,т.пл. 223 - 225 С (0,32 г).

Вычислено, %: С 66,9; Н 4,3J N 9,4.. .

C,H,,N20, 0.,5Н20

Обнаружено, %: С 66,5; Н A,5j N 9,7.

Пример 15. Полугидрат З-мет токсикарбонил-6-(4-пиридил)-2-(1Н)- -хинолона, т.пл. 246-248 С, получен аналогично предыдущему примеру с использованием 2-метокси-З-метокси- карбоНИЛ-3-(4-пиридил)хинолина в качестве исходного материала.

Обнаружено,- %: С 66,7; Н 4,2; N 9,4.

CffeH N Oj-

Вычислено, %: С 66,4, Н 4,5J N 9,7.

Пример 16. Получение 8-ме- тил-6-(3-пиридил)-2-(1Н)-хинолина.

Перемешанный раствор 2-метокси- -8-метил-6-(3-пиридил)-хинолина (1,07 г) в 5 М растворе хлористоводородной кислоты (10 см ) нагревают . с обратным холодильником в течение 2,5 ч, а затем охлаждают. Охлажденный раствор превращают в основание с показателем рН 9 с помощью водного раствора гидроокиси натрия, экст- рагирзлот смесью хлороформа и метанола с отношением 9:1 (4 х 100 см ), после чего соединенные и высушенные (MgSO) экстракты концентрируют в условиях вакуума с целью получения твердого вещества. Рекристаллизация твердого вещества из смеси этилаце- тата и метанола позволила получить 8-метил-6-(3-пиридил)-2-(1Н)-хино- лон, т. пл. 235.5-236,5°С (0,63 г).

Обнаружено, %: С 76,0; Н 5,1; N 11,6.

C,5H,,,

N

%: С 76,2; Н 5,1;

некоторый

-CONH,j.

Вычислено, 11,9.

Примеры 17-56. Следующие соединения получены аналогично приме ру 16 с использованием соответствующим образом замещенного 2-метоксихи нолина и/или 10 об.% 48%-ного водного раствора НВг в этаноле (примеры 37, 42, 46 и 51) или 5 М водного раствора НС1 (остальные примеры) (см табл. 3).

В примере 43 исходный материал 2- -метокси-6-(1-трибутилстаннилтетра- зол-5-ил)хинолин, причет трибутил- станнильную группу удаляют в условия кислотной реакции.

В примере 37 происходит гидролиз групп , ОТ - -CN до Полученную смесь продуктов разделяют посредством хроматографии на силика- геле (Мерк МК 60.9385), элюируют в объемном соотношении 94:5:1: Кар- бамоильное соединение определяют как в примере 51.

Пример 57. 6-(1-Метил-1,2,4 -тpиaзoл-5-ил)-4,8-димeтил-2-( 1Н)- -хинолон . 0,75 , т. пл; 327°С, по лучают аналогично примеру 16 с использованием в качестве исходных материалов 6-(1-метил-1,2,4-триазол-5- -ил)-2-метокси-4,8-диметилхинолина и 5 М раствора НС1.

Обнаружено, %: С 62,8; Н 5,3; N 20,6.

0,75Н40

Вычислено, %: С 62,8; Н 3,8; N 20,9.

Пример 58. Получение натриевой соли 8-метил-6-(2,6-диметилпи- рид-3-ил)-2-(1Н)-хинолона .

8-Метил-6-(2,6-диметилпирид-З-ил) -2-(1Н)-хинолон (94,7 г) перемешивают с 5 М водным раствором гидроокиси натрия (379 см ) в течение 4 ч. Твердое вещество отфильтровывают и про- мьшают водой (380 см), Добавляют

(600 см) и отгоняют ле1407397

изопропанол тучие вещества, в результате чего получают твердое вещество, которое растворяют в кипящем метаноле (1620 см ). Горячий раствор фильтру

5

ют, концентрируют ма (объем 270 см ) О . Осадок фильтруют и высушивают 50°

вакууме при ЬО С ного соединения, жение) (60,4 г). Обнаружено, % 7,9.

в условиях вакуу- иохлаждают до

в

с получением указан- т.пл. (разлоN

С 59,8,; Н 5,5;

15

С,Н,, Вычислено, %: С

60,0; Н 6,2;

N 8,2.

0

0

5

0

5

0

5

Следующие примеры иллюстрируют синтез новых исходных материалов.

Пример 1. Получение 2-меток- си-6-бромхинолина.

Смесь 6-бром-2-(1Н)-хинолона (2,90 г) и тетрафторбората триметилок- сония (2,10 г) перемешивают в дихлор- 5 метане (50 см) в атмосфере азота в течение 48 ч. Добавляют 10%-ный , раствор гидроокиси натрия (20 см ), после чего водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2 х 40 см ). Высушенные (MgSO) экстракты выпаривают и остаток кристаллизуют из петролейно- го эфира (т.кип. 60-80 С) с образованием 2-метокси-6-бромхинолина, т.пл. 90-944 (2,16 г).

Обнаружено, %: С 50,7; Н 3,5, N 6,0.

C,HgNOBr

Вычислено, %: С 30,4; Н 3,4; N 5,9.

Пример 2. Получение 2-меток- си-6-бромхинолина.

Раствор 2-хлор-6-бромхинолина (4,0 г) в метаноле (20 см ) нагревают .с обратным холодильником с ме- тилатом натрия, изготовленным из натрия (0,3 г) и метанола (20 в течение 16 ч. Растворитель удаляют и условиях вакуума, остат ок разделяют между водой (20 см ) и хлороформом (100 см ). Водную фазу экстрагируют хлороформом (2 X 30 см ), высушенные экстракты (MgS04) выпаривают с образованием твердого вещества, которое рекристаллизуют из петролей- ного эфира (т.кип. 60-80 0), в результате получают 2-метокси-6-бромхино- лин, т. пл. 93-96 0 (3,0 г),

Обнаружено, %: С 50,4{ Н 3,4-, N 6,0.

смЪ,

с,о RgNOBr

Вычислено, %: С 50,4; Н 3,4; N 5,9.

Следующие соединения получены аналогично примеру 2 с использованием в качестве исходных материалов соответствующим образом замещенного производного 2-хлорхинолина и метила та натрия в метаноле (см, табл. 4),

Пример 10. 6-Бром-4,8-диме- тил-2-метоксихинолинО., т.пл, 105 С получен аналогично способу получения 2 с использованием в качестве исходных материалов 6-бром-2 хлор -4,8-диметил-хинола и метилата натрия в мет-аноле.

Обнаружено, %: С 53,1;Н-4,4-, N 5,2.

C,,,H,.j BrNO 0,25HjO

Вычислено, %: С 53,2; Н 4,6; N5,2.

Пример 11. 2-Метокси-8-ме- тил-6-(3-пиридил)хинолин,

Трет-Бутиллитий (8,0 см , 2,0 М раствора в пентане) по каплям добавляют к перемешанному раствору 6- -бром-2-метокси-8-метилхинолина (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 см ) в атмосфере азота при минус 70 С, Через 10 мин эту смесь подвергают воздействию раствора безводного хлорида цинка (1,09 г) в тетрагидрофуране (10 см ) и полученный раство нагревают до 0°. Добавляют раствор, содержащими 3-бромпиридин (1,26 г) и тетракис (трифенилфосфин)палладий (0) (0,05 г) в тетрагидрофуране (10 см ), после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в условиях вакуума и подвергают воздействию хлороформа (100 см ) и раствора двунатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (6 г), в воде (100 см) . Водную ф азу экстрагируют хлороформом (3 х X 50 см ), соединенные и высушенные (MgSO) экстракты концентрируют в условиях вакуума с образованием маела. Это масло подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк МК 60.9385 с. элюированием этилацетатом. Фракции, содержащие продукт, соединяют и выпаривают, в результате получают твердое вещество, ко торое рекристал- Лизуют из гексана с образованием 2- -метокси-8-метил-6-(3-пиридил )хино- дана, т. пл. 117-118,5°С (1,12 г).

407397 6

Обнаружено, %: С 76,5-, Н 5,7,

N

,0,

C,,H,,

f Вычислено, %: С 76,8, Н 5,6

N11,2.

Примеры 12-40. Следующие соединения получены аналогично преды- ду1цему способу получения с исполь0 зованием в качестве исходных материалов бромзамещенного гетероцикла и соответствующим образом замещенного 2-метоксихинолина (см. табл. 5). Пример 41 (альтернативный

5 способу получения примера 20). 8-Ме- тил-6- (2,6-диметилпиридин- З-ил) -2- -метоксихинолин-О,33 .

Раствор З-бром-2,6-диметилпириди- на (0,935 г) в тетрагидрофуране (THF)

0 (5 см) по каплям добавляют к пере- мещанной суспензии стружек магния (0,133 г) и йода (0,005 г), в тетрагидрофуране в условиях нагревания с обратным холодильником. Магний пол5 ностью поглощается после нагревания в течение 1 ч, после чего раствор .охлаждают до О во время добавления раствора безводного хлорида цинка (0,680 г) в тетрагидрофуране (4 см ).

0 Спустя полчаса добавлябт раствор 6- -бром-8-метил-2-метоксихинолина (1,25 г) и тетракис (т рифенилфосфин) палладия (0) (0,05 г) в тетратидро- фуране (10 см ), смесь нагревают с обратным, холодильником.в течение 4 ч. Охлажденную смесь разделяют между хлороформом (100 см ) и двунатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты (4 г) в воде (80 см). Водную

0 фазу экстрагируют хлороформом (2 х X 50 см ) и соединенные и высушенные (MgSO) экстракты выпаривают в условиях вакуума с образованием масла, которое подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк МК 60.9385) с элюированием хлороформом. Соединение и выпаривание соответствующих фракций позволяет получить масло (1,04 г) которое кристаллизуется в процессе порошкования с помощью гексана с образованием 8-метил-6-(2,6-диметил- -пирид-3-ил) -2 -меток сихинолина 0,33 , т. пл. 74-7б с.

gg Обнаружено, %: С 76,5; Н 6,4; N 9,7.

С,бЕ-g ,33H20

Вычислено, %: С 76,0:, Н 6,6, N 9.8.

35

5

0

1

Пример А2 (алтернатигшый способу получения примера 12). 2-Ме- тожси-6-(З-пиридил)-хинолин.

трет-Бутиллитий (7,7 см 2,6 М раствора в пентане) в течение 5 мин ло каплям добавляют к перемешанному раствору 3-бром-пиридина (1,44 см ) в тетрагидрофуране (25 см ) в атмос- фере азота при минус 100°С. После перемешивания в течение 10 мин медленно добавляют раствор безводного хлористого цинка (2,05 г) в тетрагидрофуране, полученную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры в течение 1 ч. Добавляют раствор 2-метокси-б-бромхиноли- на (2,38 г) и тетракис(трифенилфос- фин)палладия(О) (0,08 г в тетрагидрофуране) (10 см ), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч. Затем добавляют раствор хлористого аммония (20 см ), смесь концентрируют в условиях вакуума и водную фазу экстрагируют хлороформом (Эх X 50 см). Высушенные iMgSO) экстракты выпаривают в условиях вакуума с образованием твердого вещества, которое подвергают хроматографии на сипикагеле (Мерк МК 60.9385) с элюированием смесью этилацетата и гексана в отношении 1:1,-в результате получен остаток, который рек- ристаллизуют из петролейного эфира (т. кип. 60-80 С) и простого эфира с образованием 2-метокси-6-(3-пири- дил)хинолина, т. пл. 89-91 С (0,35 г)

Обнаружено, %: С 76,4, Н 5,1; N 11,6.

C.sHaNjO

Вычислено, %: С 76,2; Н 5,1-, N 11,9.

Примеры 43-46. Следующие соединения получены в соответствии- с методикой предьщущего способа получения, с использованием в качестве исходных материалов соответствующего бромпиридина и 6-бром-3-циано-2-ме- токсихинолина (примеры 43 и 44) или 6-бром-2-метокси-3-метоксикарбонил- хинолина (примеры 45 и 46). Данные сведены в табл. 6.

Пример 47. 2-Метокси-6-(4- пиримидинш1)хинолин.

н-Бутиллитий (2,7 см 1,5 М раствора в гексане) по каплям добавляют к перемешанной суспензии 2-метокси- -6-бромхинолина (0,95 г в простом эфире) (5 см ) в атмосфере азота

073978

при 5инyc 70°С. После растворения всего твердого вещества по каплям добавляют раствор пиримидина (0,32 г) с в простом,эфире (1 см ), полученный раствор оставляют для нагревания до комнатной температуры. Добавляют насыщенный раствор хлористого аммония (5 см ), водную фазу экстраги-

10 руют хлороформом (3 X 10 см ) и высушенные (MgSO) экстракты концентрируют в условиях вакуума с образованием масла. Этот остаток помещают в ацетон и по каплям добавляют

15 раствор перманганата кальция

(О,63,г) в ацетоне до образования устойчивой пурпурной окраски. Эту смесь фильтруют через солка-флок (торговый знак) и концентрируют в

20 условиях вакуума, в результате получают масло, которое подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк МК. 60.9385) с элюированием смесью этилацетата и гексана в отношении

25 1:1 с образованием твердого вещества. Рекристаллизация из этилацетата поз- .воляет получить 2-метокси-6-(4-пири- 1«1динил)хонолин, т.пл. 164-165 С

(0,54 г).

Обнаружено, %; N 17,9.

С 70,5) Н 5,0

С,4Н,, NjO

N

5

0

5

0

5

Вычислено, %: С 70,9} Н 4,7; 17,7.

Примеры 48 и 49. Следующие соединения получены аналогично предыдущему способу получения с использованием в качестве исходных материалов пиридазина и 2-метокси-6-ли- тийхинолина. В этом случае получают смесь 2-метокси-6-(4-пиридазинил)- хинолина и 2-метокси-6-(3-пиридази- , нип хинолина, которую разделяют при помощи хроматографии на силикагеле (Мерк Ж.60.9386) с элюированием этилацетатом (см. табл. 7)..

Пример 50. 1/4-Гидрат -l-Me- токси-6-(пиразин-2-ил)хинолина.

трет-Бутиллитий (4,6 дек 2,6 М раствора в пентане) по копллл добавляют к перемешанному раствору 2-ме- токси-6-бромхинолина (1,43 г) в тетрагидрофуране (10 см ) в атмосфере азота при минус 70 . Через 20 мин добавляют раствор пиразина (0,48 г) в тетрагидрофурлне (5 см ), после перемешивания в гечение егп. 20 мин сквозь раствор в -течение 0,3 ч и при мийус 70 С барботируют струю сухого

9

воздуха, а затем еще в течение 1 ч в процессе нагревания смеси до комнатной температуры, добавляют хлороформ (50 см ), раствор промывают водой (10 см ), высушивают (MgSO) и концентрируют в условиях вакуума с образованием остатка, который подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк МК. 60.9385) с элюированием смесью этилацетата и гексана в отношении 1:1, в результате получают твердое вещество. Рекристаллизация этилацетата позволяет получить 2-ме токси-6-(2-пиразинил)хинолин 1/4 Н, Ti шт. 130-132 С (0,22 г).

Обнаружено, %: С 69,9$ Н 4,6; N 17,1.

СцН„ N,0. 1/4Н,гО

Вычислено, %: С 69,6, Н 4,8{ N 17,4.

Пример 51, З-Циано-6-бром- 2-( 1Н)-хинолон.

Суспензию 3-циано-2-(1Н)хиноло- Иа (13,3 г) в уксусной кислоте (130 см ) при комнатной температуре Подвергают воздействию раствора бро йа (4, 1 см ) в укоусной кислоте (10 см ), После нагревания с обратным холодильником в течение 4 ч сме охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и твердое вещество промывают этанолом, в результате получают 3-циано-6-бром-2-(1Н)-хинолон (14,63 г), небольшое количество которого рекристаллизуется из этанола г. пл. 308-311 С,

Обнарутквно, %; С 48,6; Н 2,1; N 11,4,

C oHyNjOBr

Вычислено, %: С 48,.-, Н 2,00;

Ы 11,3. г

Пример 52. 6-Бром-З-циано-2-метоксихинолин.

Суспензию 6-бром-3-циано-2-(1Н)- хинолина (14,6 г) в дихлорметане (150 см ) перемешивают в атмосфере азота с тетрафторборатом триметнл- оксония (10,35 г) в течение двух дней. Добавляют 2 М раствор гидроокиси натрия (100 см ), после чего водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3 X 200 см ). Высущенные (MgSO экстракты концентрируют в условиях вакуума, остаток подвергают хроматографии на Силикагеле (Мерк МК- 60.9385) с элюированием смесью гексана и этилацетата в отношении 4:1, в результате получают твердое вещес

N 5

0

5

0

5

0

0

5

10

во, которое рекристал лизуют из этил- ацетата с образованием 6-бром-З-циа- но-2-метоксихинолина, т.пп. 169 - 172 С (1,96 г).

Обнаружено, %: С 50,4; Н 2,8 N 10,8.

С4,

Вычислено, %: С 50,2 Н 2,7; 10,7.

53, 2-Хлор-6-бром-3Пример-циано-хинолин,

6-Бром-3-циано-2-(1Н)-хинолин (142 г) нагревают с обратным холодильником в хлорокиси фосфора (500 см) в течение 1,5 ч. Летучие вещества удаляют в условиях вакуума, твердый остаток помещают в хлороформ (400 см ) после чего полученную суспензию вьши вают в лед. Эту смесь нейтрализуют водным раствором аммиака (S,G, 0,880), водную фазу экстрагируют хлороформом (2 X 150 см ). Высушенные (MgSO) органические экстракты концентрируют в условиях вакуума, остаток подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк МК 60.9385) с элюированием толуолом, в результате получают твердое вещество, которое рекристаллизуют из этилацетата с образованием 2-хлор- -6-бром-З-циано-хинолина, т,пл. 228- (80 г) ,

Обнаружено, %: С 44,6, Н 1,5; N 10,6,

Cj HyClBrN,

Вычислено, % N 10,5.

П р- и м е р 54 (альтернативный способу получения 52), 6-Бром-З-циа- но-2-метоксихинолин.

Раствор 6-бром-2-хлор-3-циано-хи- нолина (1,2 г) в метаноле (30 см ) нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч с метипатом натрия, 5 полученным из натрия (0,116 г) и метанола (20 см ). Эту смесь охлаждают до 0°, твердое вещество фильтруют, в результате получают 6-бром-З-циа- но-2-метокси-хинолин, т,пл, 172-174 С (0,60 г),

С 49,8; Н 2,8; N

С 44,9-, Н 1,5;

N

Обнаружено, 10,4, С 44 H NjOBr

Вычислено, /, 10,7, Пример

С 50,2; Н 2,755, Аналогично пре- дьвдущему способу получения с использованием в качестве исходного вещества 6-брЬм-2-хлор-3-метоксикарбонш1-хинолина синтезируют 6-бром-2-мсток си-З-метоксикарбонил-хинолин, т.пл. 144-1Д5°С.

Обнаружено, %; С 49,0-, Н 3,5; N5,1.

C,,,H,BrNO,,

Вычислено, %: С 48,7 Н 3,4; N 4,7.

Пример 56. 6-Бром-2-(1Н)- -хинолон-3-карбоновая кислота.

.Перемешанный раствор 3-этоксикар- бонил-2-(1Н)-хинолона (4,5 г) в уксусной кислоте (50 см ) подвергают воздействию раствора брома (16 г) в уксусной кислоте (20 см ) при комнатной температуре. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждают и фильтруют с образованием 6-бром-2-(1Н)-хинолон-3-кар- боновой кислоты, т. пл. 300° С (3,42 г) в виде сырого твердого вещества.

Пример 57. 6-Бром-2-хлор-3- -метоксикарбонилхинолин.

Перемешанную суспензию 6-бром-2- -(1 Н)-хинолон-5-карбоновой кислоты (3,4 г) в хлорокиси фосфора (40 см ) нагревают, с обратным холодильником в течение 2 ч. Эту смесь охлаждают, выпаривают до сухого состояния в условиях вакуума, твердый остаток подвергают воздействию метанола (50 см при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре эту смесь фильтруют, твердое вещест во промывают метанолом, в результате получают 6-бром-2-хлор-3-метоксикар- бонилхинолин, т. пл. 176-177 С (1,82 г).

Обнаружено, %: С 44,0; Н 2,3, N 4,7.

С„ H BrClNOi

Вычислено, %: G 44,0, Н 2,3; N 4,7.

Пример 58. 6-Йод-2-(1Н)-хи- нолон.

Раствор 2(1Н)-хинолона (2,0 г) и сульфата серебра (2.14 г) в концентрированной, серной кислоте (15,0 см ) перемешивают при комнатной температуре при одновременном добавлении |йода (3,5 г). После нагревания при 50°С в течение 24 ч эту смесь выливают в лед, раствор нейтрализуют твердым карбонатом натрия, полученно твердое вещество отфильтровьшают. Этот материал подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк МК 60.9385

г

-

ю

g 20

25

зо )

) 50 gg ое )

35

45

397 . 12

с элюнрованием хлороформом, и резуль- .тате получают ос-таток, который ре- кристаллизуют из метанола с образованием 6-ЙОД-2 (1Н)-хиноло1 а, т.пл. 261°С (0,8 г).

Обнаружено, %: С 41,0; Н 2,4; N 5,5.

С 9 HgINO

Вычислено, : С 39,9; Н 2,2; N 5,2.

Пример 59. 6-Бром-2-хлор-8- -метилхинолин.

Смесь 6-бром-8-метил-2-( 1H)-xiiHo- лона (12,0 г) в хлорокиси фосфора (100 см ) нагревают с обратным холодильником в течение 2ч. Летучие вещества удаляют в условиях вакуума, остаток растворяют в хлороформе (200 см ), полученный раствор выливают в лед (200 г). Основность этой смеси доводят до показателя рН 100 с помощью водного раствора аммиака (0,88), водную фазу экстрагируют хлороформом (2 X 100 см ). Соединенные и высушенные (MgSO.) экстракты .концентрируют в условиях вакуума с образованием-твердого вещества (10,7 г), которое рекристаллизуют из этанола, в результате получают 6-бром-2-хлор-8-метш1-хинолин, т.пл.

ти-пб с.

Обнаружено, %: С 47,2 Н 2,7{ N 5,8.

C gH BrClN

Вычислено, %: С 46,8J Н 2,7, N 5,5.

Примеры 60-65. Следующие соединения получают аналогично предыдущему способу получения с использованием в качестве исходных мате- ,риалов смеси 5-бром-2-(1Н)-хинолина и 7-бром-2-(1Н)-хинолона с соотношением 1,0:1,7 (использованной в способах получения 60 и 61) и смеси 6- -бром-5-метил-2-(1Н)-хинолона и 6- -,бром-7-метил-2-( 1Н)-хинолона с отношением 1,0:2,3 (использованной в способе получения 63), 6-йод-7-(проп- -2-ил)-2-(1Н)-хинолона (использованного в способе получения 64) и 6-бром-8-метокси-2(1Н)-хинолона (использованного в способе получения 65) и хлорокиси фосфора Тем.табл.8).

Пример 66. 6-Бром-2-хлор- -4,8-диметилхинолин, т.пл. 182 С получен аналогично примеру 59 с использованием в качестве исходных материалов 6-бром-4,8-диметил-2-(2Н)- -хинолона и хпорокиси фосфора.

Обнаружено, %: С 48,3j Н 3,3- N 5,3.

С„ H,BrClN

Вычислено, %: С 48,3 Н 3,3 N 5,2.

Пример 67. 6-Бром-8-метил-(1Н)-хинолон.

транс-К-(4-Вром-2-метилфенил)-3- -этоксипропенамид (2,0 г) порциями добавляют к 98%-ной серной кислоте (15 см ) при одновременном перемеши рании при комнатной температуре. Ч рез, 16 ч раствор выливают в лед (100 см ), полученный осадок отфильровывают и высушивают (1,5 г). Ре- (сристаллизация из смеси этилацетата И метанола позволяет получить 6- -бром-9-метил-2-( 1Н)-хинолон, т.пл. 272-274 С.

Обнаружено, %: С 50,4j Н 3.4; N 6,1.

С ,0 Hg NOBr

Вычислено, %s С 50,4, Н 3,4; N 5,9.

Примеры 68-75. Следующие Соединения получены аналогично пре- )одлдУ1цему способу получения с использованием в качестве исходных материалов транс-Н-(3-бром-фенил)-3- -этоксипропенамида (в способах получения 68 и 69), TpaHC-N-(4-6poM- -3- метилфенил)-3-этокси-пропенами- да (в способах получения 70 и 71), Транс-Н-(4-йодфенил)-3-этоксипропен амида (в способе получения 72), тpaнc-N-(4-иoд-2-этилфeнил)-3-этoк- сипропенамида (в способе получения 73), транс-Ы-(4-йод-2-)проп-2-ил(- -фенил)-3-этоксипропенамида (в способе получения 74) и транс-Н-(4- бром-2-метоксифенил ) -3-этоксипро- пенамида (в способе получения 75) и 98%-ной серной кислоты (см. табл. 9) ,

Пример, альтернативный примеру получения 58. 6-йод-4-метил-2- -(1Н)-хинолон является известным соединением.

Пример 76. 6-Бром-4,8-диме тил-2-(1Н)-хинолон.

Н-(4-Бром-2-метилфенил)-ацето- ацетамид (18 г) нагревают при 100 С в течение 5 ч в 98%-ной серной кислоты (50 см ) ПРИ постоянном перемешивании. Охлажденную -смесь вьши- вают в лед (200 г), твердое вещество отфильтровывают и высушивают в условиях вакуума при 100 С в течение 2 U, в результате получают сырой 5 продукт (15,0 г). Небольшая часть (1,5 г) этого материала рекристал- лизуется из смеси этилацетата и метанола с образованием 6-;бром-4,8- -диметил-2-(1Н)-хинолона, т. пл. 10 300°С (1,1 г).

Обнаружено, %: С 52,0 Н 4,1; N 5,5.

С„ H,oBrNO

Вычислено, %: С 52,4, Н 4,0, 15 N 5,6.

Пример 77. Н-(4-Бром-2-ме- тилфенип)-ацетоацетамид.

Смесь 4-бром-2-метипанилина (25 г) и дикетена (11,8 см ) в толуоле 20 (100 см ) нагревают с обратным холодильником при постоянном перемешивании в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры осажденное твердое вещество отфильтровы- 25 вают и рекристаллизуют из смеси

гексана в этилацетате с образованием .N-(4-бpoм-2-мeтипфeнил)-aцeтoaцeт- амида, т. пл. 109°С (14,0 г). Обнаружено, %: С 48,5; Н 4,4, 30 N 5,4.

С ,, Н ,2 BrNO

Вычислено, %: С 48.9; Н 4,5; N 5,2.

Пример 78. транс-Н-(4-Бром- 2g -2-метилфенил)-3-зтоксипропенамид.

Хлористый транс-3-этоксипропеноил (0,74 г) добавляют при О к переме- шанноь|у раствору 4-бром-2-метилани- лина (0,93 г) в пиридине (Ю см ). 40 Через 0,5 ч добавляют воду (40 см ), твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (30 см ) и высушива- ют. Полученный продукт рекристаллизуют из этилацетата с образованием g транс-N-(4-6poM-2-метилфенил)3-эток- сипропенамида, т.пл. 163-164°С (1,3 г).

Обнаружено, %: С 50,7, Н 5,0; N 5,1.

CnH NOgBr

Вычислено, % С 50,7; Н 5,0j N 4,9.

Примеры 79-85. Следующие соединения получены аналогично пре- дьщущему способу получения с использованием в качестве исходных материалов соответствующим образом замещенного анилина и хлористого транс- -3-этоксипропеноила (см. табл. 10).

1А07397

(проп-2

) доатуре к g п-2-ил- натрия (250 см ), аляют разде- Ш см ) и натрия органиыпаривазованием 15 зол-5-ил хинолин.

6-Циано-2-мето И азид три-н-бути совместно нагрева чение 18 ч, в рез 2-метокси-6- 1 -тр -тетразол-5-ил хи го масла, которое и непосредственно собе получения 6-2-(1Н)-хинолона

Пример 9 -бутил-(1Н)-тетра и 2-метокси-6- 26-Циано-2-метои азид три-н-бути совместно нагрева чение 18 ч. Затем до 100°С, добавля тил (0,42 г), пос ную смесь переме 3 ч. Остаток разд нитрилом (20 см ) и слой ацетонитри условиях вакуума ла. Хроматография ле (Мерк МК 60,9 ем дихлорметаном чить (Rf 0,75 в с метана с отношени си-6- 2-бутил-(2Н хинолин в виде сы и (Rf 0,62 в смес танола с отношени -6- 1 -бутил(1Н)-т лин в виде сырого Эти соединения ис дальнейшей очистк и 45.

масла, которое подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк МК 60. 9385) с элюированием гексаном. Соединение и выпаривание фракций продукта позволяет получить продукт в виде сырого темного неустойчивого масла (38 г), которое полностью не характеризуется, но используется в способе получения 84.

Пример 87. 4-Йод-2-этипани- ЛИН (сьфое масло) получают аналогично предьщущему способу получения с использованием в качестве исходного материала 2-этиланилина (4-бром-2- метоксианилйн является известным соединением).

Пример 88. 6-Циано-2-меток- сихинолин.

Смесь 6-бром-2-метоксихинолина (0,476 г), цианистого калия (0,26 г) гидроокиси калия (0,05 мг) и ацетата палладия (II) (0,067 г) в диметил- формамиде (2,0 см) нагревают при 135°С в течение 3 ч. Охлажденный раствор затем разделяют между водой (20 см) и хлороформом (50 см ), водную фазу экстрагируют хлороформом ,(2 X 25 см ). Соединенные и высушенные (MgS04) экстракты выпаривают в условиях вакуума, остаток подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк Ж 60.9385) с элюированием толуолом, в результате чего после сборки и выпаривания соответствующих фракций получают 6-циано-2-метокси- хинолин, т. пл. 163-165 С (0,216 г)

С 71,7; Н 4,4;

Обнаружено, N 14,8.

CnHgN O

Вычислено, %: С 71,4; Н 4,4; N 15,2.

Пример -трибутилстаннил-(1Н)-тетразол-5- -ил хинолин.

89, 2-Метокси-6- 1

16

зол-5-ил хинолин.

6-Циано-2-метоксихинолин (0,368 И азид три-н-бутилолова ( г) совместно нагревают при 110°С в течение 18 ч, в результате получают 2-метокси-6- 1 -трибутилстанил(1Н)- -тетразол-5-ил хинолин в виде сырого масла, которое далее не очищают и непосредственно используют в способе получения 6(тетра:-«ол-5-ил)- -2-(1Н)-хинолона (смл пример 43).

Пример 90. 2-Метокси-6- 1- -бутил-(1Н)-тетразол-5-ил хинолин и 2-метокси-6- 2бутил-(2Н)-тетра5 зол-5-ил хинолин.

0

5 0

g 0

6-Циано-2-метоксихинолик (0,368 г) и азид три-н-бутилолова (0,73 г) совместно нагревают при 120 С в течение 18 ч. Затем смесь охлаждают до 100°С, добавляют йодистый н-бу- тил (0,42 г), после чего реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Остаток разделяют между ацето- нитрилом (20 см ) и гексаном (20 см ) и слой ацетонитрила концентрируют в условиях вакуума с образованием масла. Хроматография масла на сипикаге- ле (Мерк МК 60,9385) с элюированием дихлорметаном позволяет получить (Rf 0,75 в смеси хлороформа и метана с отношением 19:1) 2-меток- си-6- 2-бутил-(2Н)-тетразол-5-ил - хинолин в виде сырого масла (0,087 г) и (Rf 0,62 в смеси хлороформа и метанола с отношением 19:1) 2-метокси- -6- 1 -бутил(1Н)-тетразол-5-ил)хинолин в виде сырого масла (0,30 г). Эти соединения используются без дальнейшей очистки в примерах 44 и 45.

.Пример 91. 6-Бром-4-метил- -3,4-ДИГИДРО-2-(1Н)-хинолон.

Раствор брома (0,08 см ) в уксус

0

ной кислоте (1 см ) добавляют при 5 комнатной температуре к перемешанному раствору 4-метил-3,4-дигидро-2- -(1Н)-хинолона (0,5 г) в уксусной кислоте (4,0 см ). Через 2 ч летучие .вещества удаляют в условиях вакуума, остаток разделяют между хлороформом (50 см) и водой (20 см ), органическую фазу экстрагируют хлороформом (2 X 20 см ) . Соединенные и высушенные (MgSO) органические экстракты g выпаривают в условиях вакуума, твердый остаток рекристаллизуют из этил- ацетата с образованием 6-бром-4-ме- тил-3.4-дигидро-2-(1Н)-хинолона, т.- пл. 190°С (0.35 г).

1714

Обнаружено, %: С 50,2} Н 4,2; N 6,0.

C,oH,BrNO

Вычислено, %: С 50,0, Н 4,2, N 5,8.

6-Бром-3,4-дигидро-2-(1Н)-хинолон является известным соединением.

Пример 92. 6-Йод-3-нитро-2- -(1Н)-хинолон.

Перемешанную смесь 2-амино-5-йод- бензальдегида (2,0 г) этилнитроаце- тата (4,2 г) и пиперидина (0,7 г) нагервают с обратным холодильником в орто-ксилоле (100 см) в течение 1,5 ч. Охлажденньй раствор концентрируют, в условиях вакуума, твердый остаток рекристаллизуют из смеси хлороформа и изопропанола с образованием 6-йод-3-нитро-2-(1Н)-хинолона, т.пл. 279-282°С. (1,14 г).

Обнаружено, %: С 34,6{ Н 1,7-; N 8,6.

С,

Вычислено, %: С 34,2; Н 1,6; N 8,9.

Пример 93. Полугидрат 2-ами- ио-5-йодбензальдегида,

Двуокись магния (0,044 г) добав- ляют к перемешанному раствору 2-ами- ио-5-йодбензилового спирта (0,125 г) 8 дихлорметане (10 см ) после чего смесь перемешивают в течение 6 ч. Затем добавляют еще одну порцию дну- окиси магния (0,044 г) и перемешивание продолжают в течение 16 ч. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в условиях вакуума, остаток подвергают зфоматографии на силикагеле (Мерк МЕ 60.9385) с элюированием этилаце- татом, необходимые фракции собирают и концентрируют в условиях вакуума с. образованием 2-амино-5-йодбензаль- дегида 0,5 в виде твердого ве- щества, т. пл. 105 С (0,1 г).

Обнаружено, %: С 3,0} Н 2,4; N 6,1

C HgINO.0,5 HjG

Вычислено, %: С 32,8; Н 2,5; N 5,5.

Пример 94. 2-Амино-З-йодбен- 3иловый спирт.

Раствор гидрата диизобутилалюминия (210 см 1,5 М раствора тетрагидрофу- рана) добавляют при минус 30 С к пе- ремешанному раствору метил-2-амино-5- -йодбензоата (28,0 г) в тетрагидрофу- ране (100 см ) в атмосфере азота. Эту смесь нагревают до комнатной тем718

пературы, перемешивают в течение 16 ч и подвергают воздействию метанола (35 см). Добавляют этилацетат (50 см ), смесь фильтруют для удаления неорганического материала. Фильтрат концентрируют в условиях вакуума с образованием твердого вещества, которое подвергают хроматографии на силикагепе (Мерк МК 60.9385) с элюированием смесью хлороформа и ме танола в отношении 49:1 (по объему), после чего необходимые фракции собирают и выпаривают в условиях вакуума, что позволило получить 2-амино-5- -йодбензиповый спирт, т. пл.

(19,0 г);

Обнаружено, %: С 34,4; Н 3,2; N 6,0.

С,, HgINO

Вычислено, %: С 33,8; Н 3,2; N 5,6.

Прим t p 95, 2-Метоксихинолин- -6-карбоновая кислота.

н-Бутиллитий (63 см 1,6 М раствора в гексане) по каплям добавляют к перемешанному раствору 6-бром-2- -метоксихинолина (20 г) в тетраг ид- рофуране (250 см) в атмосфере азота при минус . Через 0,5 tj добавляют твердую двуокись углерода (50 г), раствор оставляют для нагревания до комнатной температуры, летучие вещества удаляют в условиях вакуума. Остаток разделяют между дихлормета- ном (100 см ) и водой (100 см ), водную фазу отделяют и подкисляют до показателя рН 3,5 при помощи 5 М раствора хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество фильтруют и высушивают (14,2 г). Рекристаллизация небольшой части из изопропанола позволила получить 2-метокси- хинолин-6-уксусную кислоту, т. пл. 220-222°С.

Обнаружено, %: С 65,1 Н 4,5j N 7,0.

C,H,NO,

Вычислено, %: С 65,0; Н 4,5; N 6,9.

Примеры 96-100. Следующие соединения получены аналогично предыдущему способу с использованием в качестве исходных материалов соответствующим образом замещенного 6-бром- или 6-йод-2-метоксихинолина (см. табл. 11).

Пример 101. Амид 2-метокси- хинолин б-карбоновой кислоты.

Оксалилхлорид (10,3 см) по каплям добавляют к перемешанному раствору 2-метоксихинолин-6-карбоновой кислоты (12,0 г) в дихлорметане (1.00 см ) и диметилформамиде (0,1 г) .при О , Смесь нагревают до комнатной температуры и через 2 ч в условиях вакуума удаляют летучие вещества. Остаток помещают в дихлорметан (100 см ), охлаждают до О и осторожно подвергают воздействию водного раствора аммиака (30 см S.G.0.880). Через 2 ч смесь концентрируют в условиях вакуума, твердый остаток ре- кристаллизуют из изопропанола с образованием амида 2-метоксихинолин-6- -карбоновой кислоты, т. пл, 212-214 (7,9 г).

Обнаружено, %: С 65,0; Н 5,0 N 13,8.

C,,H,

Вычислено, %: С 65.3,-Н 5,0, N 13,9.

Примеры 102-106. Следующие соединения получены аналогично предыдущему способу получения с использованием в качестве исходных материалов оксалилхлорида, соотвествую- щим образом замещенной 2-метокси-хи- нолин-6-карбоновой кислоты и аммиака (см. табл. 12).

Пример 107. Амид 2-метокси- хинолин-б-(Н)-диметиламинометилен- карбоновой кислоты.

Смесь амида-2-метоксихинолин-6- -карбоновой кислоты (3,0 г), диметип ацеталя N-диметилформамида (6,0 см ) нагревают при 120°С в течение 1,5 w. После выстаивания при комнатной температуре в течение 16 ч кристаллический продукт отфильтровывают,промывают гек- саном (10 см ) и высушивают,в результат получают амид 2-метоксихинолин-6- -(Н)-диметиламинометилен-карбоновой кислоты, т. пл. 192-195°С (3,78 г).

Обнаружено, %: С 65,0; Н 5,9, N16,2.

C,,H,5N,02

Вычислено, %:С65,4; Н5,8; N 16,3.

Примеры 108-112. Следующие соединения получены аналогично преды- дущему способу с использованием в качестве исходных материалов соответствующим образом замещенного амида 2-метоксихинолин-6-,карбоновой кислоты и диметилацеталя М,Ы-димет:шфор- мамида (табл. 13).

Пример 113. 2-Метокси-6- (1Н)-1,2.4-триазол-5-ил хинолин.

Смесь амида 2-метоксихинолин-6- -(N-)диметиламинометилен-карбоновой кислоты (1,0 г) и гидразингидрата (0,208 см )-перемешивают в ледяной уксусной кислоте (10 см) в течение 1,5 ч при 90°С. Летучие вещества удаляют в условиях вакуума, остаток подвергают хроматографии на силикаг ле (Мерк МК 60,9385) с элюировани смесью этипацетата и метанола в отншении 49:1 (по объему), после чего необходимые фракции соединяют и выпаривают с образованием 2-метокси-6 - (1Н)-1,2,4-триазол-5-илЗхинолина, т. пл. 198-200°С (0,811 г).

Обнаружено, %: С 63,8; Н 4,5j N 24,8.

C,H,

Вычислено, %: С 63,7) Н 4,4; N 24,8.

Пример 114-122, Следукяцие соединения получены аналогично предыдущему способу с использованием в качестве исходных материалов соответствующим образом замещенного амида-2-метоксихинолин-6- (Ы)-диме- тиламинометилен карбоновой кислоты и гидразингидрата (в способе получения 114) или метилгидраЗИНа (в способах получения 115-122) (см. табл. 14).

Соединение 116 и 117 получены в виде смеси изомеров, которые разделяют при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием простым зфиром. Первым элюируется основной изомер, Rf 0,8 в этилацетате (способ получения 116). Затем злюируется второстепенный изомер, Rf 0,28 в этилацетате (способ получения 117),

Соединения 118 и 119 получены ана логично смеси изомеров, которые разделяют при помощи хроматографии на силикагеле. Элюирование смесью гек- са.на и простого эфира с отношением 1:1 позволяет получить основной изомер (способ получения 118), в то время как второстепенный изомер (способ получения 119) элюируется из колонки этилацетатом.

Пример 123. 2-Метокси-6- -(1,2, 4-6ксадиазол-5- Ил)Н-хинолиц,

Водный 5 М раствор гидроокиси натрия (0,94 см ) добавляют к раст21

Вору хлоргидрата оксиамина (0,325 г) В воде (3 см ) и уксусной кислоты (7 см ). Добавляют амид 2-метокси- :кинолин-6-К-(диметиламинометилен) карбоновой кислоты (1,0 г), смесь перемешивают в течение 10 мин, добавляют воду (10 см ), вьщерживают раствор в течение 1 ч лри О . Осадок отфильтровывают, помещают в диоксан (5 см ) и уксусную кислоту (5 см ) н нагревают при 90 С в течение 1,5 ч В охлажденный раствор наливают воду (10 см), осадок отфильтровывают и Подвергают хроматографии на силика- геле (Мерк Ж 60.9385) с элюирова- Нием дихлорметаном. Необходимые фракции соединяют и выпаривают в УСЛОВИЯХ вакуума, что позволяет получить твердое вещество (0,537 г). Небольшую часть этого вещества ре- Кристаллизуют из этилацетата с образованием 2-метокси-6-(1,2,4-оксидиа- зол-5-ил)-хинолина, т. пл. 150-152 С

Обнаружено, % С 63,3j Н 4,0; N 18.6.

C,H,N,Oj

Вычислено, %: С 63,4; Н 4,0; N. 18,5.

Пример 124. 5- 1-Метил- -(1Н)-имидазол-2-ил -2-метоксихино- яин.

н-Бутиллитий (9 см 1,6 М раствора в гексане) добавляют при минус 45 С к перемешанному раствору 1-ме- тил-(1Н)-имидазола (1,03 см ) в тет- рапидрофуране (30 см ) в атмосфере азота. Спустя 1,25 ч в течение 5 мин по каплям добавляют раствор безводного хлорида цинка (1,95 г) в тет- рагидрофуране (30 см ), в результате получают белый осадок. Смесь нагревают до комнатной температуры, добавляют раствор 6-бром-2-метоксихн- нолина (3 г) и тетракис(трифенилфос- фин)палладия (0) (0,2 г) в тетра- гидрофуране (20 см ), после чего раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавляют насьш1енный раствор хлористого аммония (2 см ), реакционную смесь концентрируют в условиях вакуума, остаток разделяют между хлороформом (100 ) и раствором двунатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (10 г) в воде (100 см ). Водную фазу экстрагируют хлороформом (2 X 50 см), и соединенные и высушенные (MgS04) экстракты выпа

0739722

ривают в условиях вакуума с образованием твердого вещества, которое подвергают хроматографии на силикаg геле (Мерк МК 60.9385) с элюиро- ванием смесью хлороформа с метанола в отношении 19:1 (по объему). Необходимые фракции соединяют и выпа,- ривают в условиях вакуума, что поз-

10 воляет получить пену, которую рекристаллизуют из смеси этилацетата и гексана с образованием 6- 1-метил- -(1Н)-имидазол-2-ил-2-метоксихиноли- на т.пл. 116,5-118.5°С (0,517 г).

15 Обнаружено, %: С 70,3; Н 5,5, N 17,4.

C,,H,, N,O

Вычислено, %: С 70,3; Н 5,5; N 7,5.

20Пример 125. Аналогично предыдущему способу с использованием в качестве исходных материалов 1-ме- тил-3(1Ы)-имидазола, тетракис-(три- фенилфосфин)палладия(О) и 6-бром-2- 25 -метокси-8-метилхинолина также син- ; тезирован полугидрат 6- 1-метил-(1Н)- ,-имидазол-2-ил -2-метокси-8-метилхи- нолина, т. пл. 158-161°С.

Обнаружено, %: С 68,4; Н 5,8 30 N 15,8.

С ,H,fN,0. Вычислено, %: С 68,7 Н 6; 1; N 16,0.

Пример 126. 6-1-Метил-(1Н)- 25 -имидазол-5-ил-2-метокси-8-метилхи нолин.

трет-Бутиллитий (11,9 см 2,0 М раствора в пентане) добавляют при 70 С в атмосфере азота к перемешан- 40 ному раствору 1-метил(1Н)-имидазо- ла (0,95 см ) в тетрагидрофуране (8 см ). Через 10 мин смесь нагревают до 0° и продолжают перемешивать в течение 1 ч. Затем добавляют раст- 45 вор безводного хлорида цинка (6,25 г) в тетрагидрофуране (45 см ) и смесь перемешивают в течение еще 1 ч. Добавляют 6-бром-2-метокси-8-метил- хинолин (1,0 г) и тетракис (трифенил- 5Q фосфин)папладий(О) (0,04 г), после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрируют в условиях вакуума и разделяют между хло- 55 роформом (200 см ) и раствором двунатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (50 г) в воде (250 см ). Водную фазу экстрагируют хлороформом (2 X 100 см ), соединен23

ные и высушенные (MgSO) экстракты выпаривают с образованием твердого вещества, которое подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк МК 60.9385) с элюированием хлороформом. После соединения и выпаривания соответствующих фракций, во-первых, получают (Rf 0,32 в хлороформе) 6- - l-метил-(Ш)-имидазол-2-ил1-2-ме- токси-8-метилхинолин, т, пл. 160- 162 С (0,37 г), идентичный продукту полученному в способе 125; во-вторы (Rf 0,26 в хлороформе) 6- 1-метил- -(1Н)-имидазол-5-ил1-2-метокси-8-ме тил-хинолин, т. пло 1 А-175°С (0,05 г).

Обнаружено, %: С 71,2; Н 6,0-, N 16,2.

C,5H,5N3

Вычислено, %: С 71,1-, Н 6,0; N 16,6.

Испытание биологической активности полученных соединений.

0739724

Оральная острая симптоматология. .на мышах.

Группе их трех мышей-самцов дают орально испытуемое соединение или сухое индифферентное вещество. Величина дозы 10 мл/мг. Животные наблюдались, по крайней мере, последующих 4 ч и вновь через 2А ч после

10 обработки. Эксперимент проводят при 20-24 С. При дозировке 30 мг/кг никакого токсического эффекта не наб- людалось. Дозировка 30 мг/кг для взрослого пициента среднего веса

15 70 соответствует в общем 2,1 г в день. Максимальная терапевтическая доза при лечении Людей 1 г ежедневно. Таким образом, это доказывает ; отсутствие токсического действия

20 предлагаемых соединений в терапевтических дозах.

Следующие соединения показали незначительные или неприятные симпто- мьт, наступившие после высокой ораль25 ной дозы 30 мг/кг испытуемого соединения:

Изобретение касается хииолоно- вых производных (XII), в частности соединений общей ф-лы Hef где R - водород, цианогруппп или карбоксил, замещенный С,-С4-алкилом, Het - присоединенный в , 6-м, 7-м или 8-м положениях бицикла остаток гетероцикла - пиридил, пирими- динил, имидазолил, триазолил тетра- золил, тиазолил, оксадиазолил или тиенил, причем эти группы могут быть моно- или дизамещены заместителем: С,-С -алкилом, CN, NH, R присоединен в 5-м, 6-м, 7-м или 8-м пслоЧ жениях, -Н, С,-С4-алкил, алкоксшт; У-Н или С -С алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей, которые избирательно увеличивают силу сокрап1ения миокарда без ; значительного увеличения частоты ударов сердца, Цель изобретения - создание новых веществ указанного класса с полезной активностью. Синтез XII ведут диметилированием соответствующего замещенного метоксилом хинолина, причем целесообразно использовать водный раствор НС1 или НВг, или этанола, содержащего 5 - 15 об.% водного раствора НВг. Целевой XII вьщеляют в свободном виде или в виде соли с приемлемой кислотой. 1 з.п. ф-лы, 14 табл. i 4 О Ч 00

Соединения

Структура

Формула изобретения

3

где Het присоединен в 5-м, 6-м, 7-м или 8-м положении углеродным атомом и является пиридилом, пиримидинилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, тиазолилом, оксадиазолилом или тиенилом, причем все эти группы могут быть замещены одним или двумя заместителями, каждый из которых выбирают из а(|-С -алкила, циано- или аминогруппы; R, - водород, -CN или СОО С,-С4алкил;

Rj присоединен в 5-м, 6-м, 7-м или 8-м положении и обозначает водород, С -С4-алкил

где R,,R,I,Het имеют указан-ные зна- чения

45 подвергают деметилированию с выделением продукта в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой ад дитивной соли кислоты взаимодействием с приемлемой кислотой

50 или соли металла взаимодействием с приемлемым основанием.

НС1 или этанола, содержащего 5-15 об,% водного раствора НВг. Приоритет по признакам:

сн.

о

или алкоксигруппу; Y - водород или С -С -алкил

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

40

Не

ОСН.

271А0739728

-алкил или алкоксигруппу, I - водо- род или С -С -алкил,

.Таблица 1

Hel

Het

Вьщеленная форма и т. пл., °С

12

-CN

0, 355 (разл.)

17 -Н

N

-Н -СН,

18 -Н HjC-fV -H

чл

-Н Свободное осно- 74,5 5,7 10,9 вание, полугидрат,280-283 (74,1 5,8 10,8)

снгЖ

19 -Н л-s Г И -Н

U J

-Н Свободное осно- 73,2 5,0 11,5 вание, полугидрат, 282-284 (73,4 5,3 11,4)

20 -Н

.сн, .„

-Н Свободное осно- 76,4 5,1 вание, 293-295,5 (76,3 5,1 11,9)

Процентный анализ (теоретические значения даны в скобках)

Н

N

4,0 3,8

16,4 16,8)

Таблица 3

Хлоргидрат, 350

66,1 4,7 10,2 (66,1 4,8 10,3)

- а

-„ НзС-Н

ж

-Н

-Н

а

0,5 300

-СН Хлоргидрат, 290-292

-CHj Свободное основание, 256-259

-НСвободное основание, 235-237

26 -Н -Н

-Н Свободное осно- 74,0 4,5 12,1 вание, 0,25-Н20 (74,2 4,7 12,4) 237-239

27 -Н -Н

о -

28

-Н

29 71 -Н

-Н -Н Свободное осно-75,5 4,512,5

вание, 254-256(65,64,512,6)

-Н -Н Свободное осно-75,34,512,3

. вание, 259-261(75,64,512,6)

А,614,9)4,415,3

4,415,3)

6,010,3

6,110,6)

4,712,5

4,512,6)

Свободное осно- 75,4 4,5 12,5 вание, 261-268 (75,6 4,5 12,6)

39 -Н

N JJ

/

-Н-СН, Свободное осно- 62,5 4,3 24,1

вание, 0,25 (62,5 4,6 24,3)

0 -Н -.

CHj

СН,

41 -Н

42 -Н

/NX,

, 1

I-T

-«н

-Н

43 -Н

I

-f

N1

Г

-Н

44

1 Н п-Вг-и- -Н

-Н Свободное осно-62.54,424,2 вание, 0,

Тразл.)(62,54,624,3

-Н Свободное осно-64,95,123,3

вание, 295-297(65,05,023,3)

-Н Свободное осно-61,63,319,7

вание, 228-230(62,03,319,7) (разл.)

-Н Свободное осно- . вание, 297 - 299 (разл.)

-Н Свободное основание, 212-214

56,13,332,3

(56,33,332,9)

62,05,626,2

(62,45,626,0)

45

46 -Н

47 -Н

48 -Н

Г QI

-Н

-Н Свободное осно- 76,9 4,8 12,2 вание, 217-218 (75,7 4,5 12,6)

56,13,332,3

(56,33,332,9)

62,05,626,2

(62,45,626,0)

55 -Н CHj- N -н -СН, N-Н CH,-N

N

-Н

-Е

Свободное осно- 64,3 5,1 23,2

вание, 0,25 ,

270-272(64,5 5,1 23,2

Свободное осно- 66,1 5,6 22,2 вание, 252-254 (66,1 5,6 22,0)

г

Н

Н

Н

Н

-Н

-Вг

-Н

-Вг

-Т

-I

-Н

-Н

-Н

-Вг

-сн.

-сн.

Свободное основание, 86-87 Свободное основание, 89-91 Свободное основание, 71-72 Свободное основание, 71-74 Свободное основание, 40

-Н -СНССН,) Свободное основание, 64-66

-Н

-Et

-Н

-Вг

-Н -QCH,

Таблица 4

Свободное основание, 0,25 , 101,5-102,5

/NX

- QСН. -н

-CHj Свободное основание, 72,5-74,5

Свободное осно77,4 6,2 10,4 вание, 72,5-74,5 (77,3 6,1 10,6)

35 -Н

36 -Н

d

TI -Н И

-Н

-Н

-Н

Свободное осно- 76,2 вание, 83-84 (76,2 5,1 11,9)

Комплексное соеди- Не характеризовалось

нение цинка,

254-257

-Н

-Н

CHj

-Nv

9

-Н

-Н

-Н

-Н

СН,

Сырое свободное основание, масло

Сырое свободное основание, масло

Б результате выполнения способа получения 36 получено устойчивое комплексное соединение, содержащее хлористый цинк, структура которого точно не характеризовалась. Этот материал использован в примере 3.

Het

Het

R,

Выделенная форма и т , пл., С

43

-CNКомплексное соеди- Не характеризовалось

нение цинка , 266-268

Таблица 6

Процентный анализ (теоретические значения даны в скобках)

Н

N

Het

Вьщеленная форма н т, пл., С

4А

-CN 0,5 , 210-212 71,4

(71,1

. eiCOsCHj ,

Комплексное соеди- Не характеризовалась нения цинка, 175 (разл.)

46 -СОгСНз

Свободное основа- 69,5 ние, 129-131 (69,4

Т оцентмый аяали:8 (теоретические значения даны 8 скобках)

Н

К

5,0

9,2

4,8 9,5)

-Br

-Н

-Н

-Н

-Н

-в г

-Н -Н Свободное основание, 76-78 Свободное осно- ванивр 115-116 Свободное осно- вание 121-123

-Вг -Н

-СН, -Н

-Н

-Н

-1

-1

-Н -Et Свободное основание, 75-76

-Н -CH(CHj) Сырое свободное основание, масло

-Н

-В г

-Н -OCHj Свободное основание, 160

Характеризовалось посредством ЯМР-спектро1„скопии Н и масс-спектроскопии

44,0 (44,1

«°

Отношение, определенное с помощью ЯМР-спектроскопяи н с частотой 250 MTij.

Таблица 9.

Ба

Kb

-Br

-Н

-1

a

-1

-1

-Br

-СН, -Н Свободное основа-50,7

ние, 112-115(50,7

-Вг -Н Свободное основа-49,3

ние, 98-100(48,9

-Н -Н Свободное основа-- ние в виде сырого твердого вещества, 181-182

-Н -Н Свободное основа-71,3

I)

ние, 201-204(71,6

-Н -Et Свободное основа-45,2

ние, 196,5-199(45,2

-Н -СН(СН,) Свободное основа-47,2

ние, 1б;-163(46,8

-Н -OCHj Свободное основа-48,.4

ние, 133-136(48,0

Таблица 10

-ыЛ

о

5,0 4,9) 5,4 5,2)

10,4

10,4)

4,1

4,1)

4,1

3,9) ,

4,8

4,7)

ООН,

(CHjV NCH Tsf

-Н

-Н

-Н

-сн.

-Et

-СН(СН,)

г г

Свободное основание, 180-182 Свободное основание, 163-164 Свободное основание, 156-159

Таблица 13

ОEd

оси,

Kb