Способ получения 16,17-замещенных 5 -бром-6 фтор-21-ацетоксипрегнанонов-20 Советский патент 1976 года по МПК C07J5/00 

Изобретение относится к области получения новых соединений - 16, 17-замещенных 5а-бром-6р-фтор-21 - ацетоксипрегнанона - 20, используемых в качестве Полупродуктов в синтезе фторированных кортикостероидов.

Известен способ получения такого типа соединений, включающий бромирование 3-замещенных Д - прегненол-Зр-онов-20, замену галоида на ацетоксигруппу и присоединение брома и фтора по А - двойной связи. Однако При такой последовательности реакций известный способ включает дополнительные стадии, например регенерацию Д - двойной связи, подвергающейся бронированию в .процессе 21-бромирова,ния.

Предлагаемый способ позволяет устранить .недостатки известного способа.

Применив известную реакцию бромирования по €21 и избирательного замещения 21брома на ацетоксигруппу к 16, 17-замещенным 5а-бром-6р - фторпрегнанол-Зр - онам - 20, предложено получать новые, .не описанные в литературе соединения, являющиеся .важными промежуточными продуктами в синтезе физиологически активных соединен.ий.

В соответствии с изобретением описывается способ получения 16, 17-замещенных бабром-6р-фтор-21-ацеток.с.ипрегнанонов-20 общей формулы I

C-HjOAr СОЛ --К, В,

ЙО

Вг

где Ri R2 - окси или метильные группы, либо R, и R2 составляют вместе эпоксигруппу;

RS- атом водорода, а R - атом водорода или ацетильная группа, заключающийся в том, что соединение общей формулы П

еНз .

fOR,

rrVJCCJ

Mrr

25

где R, Ri, Ro и Ra имеют вышеуказанные зна30 чения, подвергают бромированию в растворителе в присутствии галоидоводорода .и в образовавшемся при этом 5,21-дибром-6-фторпроизводном избирательно замещают бром при 21 на ацетоксигруппу действием ацетата щелочного металла яли триэтиламмония ;в органическом растворителе, и целевой продукт выделяют известными приемами.

По предлагаемому способу бромирование проводят приблизительно 1 моль брома в растворе органического растворителя, например хлористого (метилена или этилового спирта, в присутствии спирта, насыщенного хлористым водородом, ил.и уксусной кислоты с бромистым водородом. При этом продолжительность Процесса зависит от температуры реакционного раствора, например лри 20- 25° С бромирование заканчивается через 20- 30 мин, При - через 10-15 мин. Замещение 21-брома на ацетоксигрунпу лроводится действием ацетата калия .в ацетоне при температуре кипения или действием ацетата триэтила-ммония при температуре 20° С и ниже.

Пример 1. К суспензии 3,1 г 5а-бром6|3-фторпрегнантриол-3,8, 16а, 17а-она-20 в 31мл хлористого метилена прибавляют 1,5 мл раствора НС1 в метаноле и несколько капель брома. Реакционную массу нагревают до 25° С и прибавляют по каплям остальное количество брома. При этом температура реакционной массы поднимается до -|-32°С. Через 15 мин раствор становится прозрачным и обесцвечЕвается, затем начинает выпадать осадок дибромида. Реакционную массу охлаждают до -5° С, выпавший осадок отфильтровывают, промывают раствором бикарбоната и водой до нейтральной реакции. Получают 2,4 г 5а, 21-дибром-6|3 - фторпрегнантриол-Зр, 16а, 17а-она-20; т. пл. 165-167° С (разложение); ,8° (0,5% CHCU), Rt 0,68 (силуфол, гексан-этилацетат 1:1). Маточник нейтрализуют раствором бикарбоната, органич.еский слой отделяют, промывают тиосульфатом, водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают, остаток кристаллизуют из метанола. Выделяют дололнительно 1,1 г 5а, 21-дибром6р-фторпрегнантрио,л-3р, 16а, 17а-она-20; т. пл. 163-164° С. Общий выход 96%.

iOo ИК-спектру полученный дибромид полностью идентичен образцу, выделенному при бромировании 20-карбэтоксигидразона 5абром-6|3-фторпрегнантриол-3р, 16а, 17а-она-20.

ИК-спектр (сж-1): 3440 (ОП), 1720 (СО), 1455 1240, 1050, 1010. Спектр ЯМР (CDClg-f + СОзОО; б, М.Д.): 0,664 (18СНз); 1,236 (7-3,5 гц, дублет 19-СНз); 4,31 (квартет, АВ-система 21-CHgBr); 4,3 (Н-3); 4.56 и 5,07 (/-49 гц, Н-6); 4,92 (Н-16).

1,8 г технического 5а, 21-дибром-6р-фторпрегнантриол-3(3, 16а, 17а-она-20 растворяют в 45 мл ацетона, доба1вляют 0,9 г ацетата калия и кипятят 40 мин. Реакционную массу охлаждают, ацетат калия отфильтровывают, ацетон упаривают в вакууме, к остатку прибавляют эфир, осадок отфильтровывают, получают 21-ацетат 5а-бром-6р фторпрегна,нтетрол-Зр, 16а, 17а, 21-она-20; т. пл. 178,5 - 180,5°С (разлож ение, из ацетона), ,6°

(0,5% СН€1з).

ИК-спектр (еж-): 3428 (ОН), 1751 (ОАс), 1715 (СО), 1460, 1380, 1050,1010.

Спектр ЯМР (СОСЬ, б, М.Д.): 0,63 (18-СНз); 1,16 (/-3,5 гц, дублет 19-СНз);

2Д (СОСНз); 4,2 (Н-3); 4,3 и 5,1 (/-49 гц, (); 4,85 и 4,94 (СН2-21).

Найдено, %: С 54,00; Н 6,74; .Вг 15,79.

СгзНз ВгРОб.

Вычислено, %: С 54,46; Н 6,78; Вг 15,81.

21-Ацетат 5а - бром - 6|3 - фтор - 16а, 17аизопропилидендиоксипрегнандиол -Зр, 21-она20, полученный при взаимодействии с ацетоном в присутствии хлорной кислоты; т. пл. С (разложение); -6,5° (0,6%

CHCla).

НК-спектр (сж-1): 3520 (ОН), 1740, 1240 (ОАс), 1725 (СО).

ЯМР-спектр (СОС1з, б, м. д.) : 0,60 (18- СНз); 1,17 (дублет, 19-СНз); 1,15 и 1,43

С(СНз) 2,1 (СОСНз); 4,3 (Н-3), 4,36 и 5,18 (Н-6); 4,9 (Н-il6); 4,82 и 4,94 (СНг-21).

Литературные данные: т. пл. 201,5-202°С; (0,8% CHCIa).

Пример 2. К раствору 5 г 5а-бром-6рфтор-16а, 17а-оксидопрегненолона в 100 .мл хлористого метилена прибавляют 3 мл 12%ного раствора НС1 в метаноле и затем раствор 0,7 Л1Л брома в 10 мл хлористого метилена в течение 10 мин. После обесцвечивания через 20 мин, реакционную массу выливают в раствор бикарбоната, органический слой отделяют, промывают раствором тиосульфата натрия и водой до нейтральной реакции, сушат безводным сульфатом натрия, растворитель упаривают. Остаток закристаллизовывают эфиром, охлаждают, отфильтровывают. Получают 5,25 г 5а, 21-дибром-6р-фтор-16а, 17-оксидопрегнанол-Зр-она-|20. Выход 88,9%;

т. 1ПЛ. 170-171° С (разложение); а с-46° (0,5% хлороформ); Rf 0,72 (гекгсан-этилацетат 1:1).

ИК-спектр (0,4% в СНСЦ, см): 3600 (OH),iI710 (СО).

Я.МР-спектр (CDCla, б, м. д.): 1,03 (18- СНз); 1,23 дублет 19-СНз); 3,77 (Н-16); 3,88 (); 4,31 (Н-3); 5,01 и 4,52 (/-49 гц, Н-6).

Найдено, %: С 48,92; Н 5,77; Вг 31,60.

С21«2 Вг2РОз.

(Вычислено, %: С 49,61; Н 5,75; Вг 31,49. 2,2 г 5,21-дибром-6р-фтор-16а, 17а-оксидопр.егнанол-Зр-она-20 растворяют в 20 мл ацетона, добавляют 1 г ацетата калия и кипятят

30 мин, затем реакционную массу охлаждают, осадок ацетата калия отфильтровывают. Ацетоновый фильтрат упаривают в .вакууме, к остатку прибавляют эфир, осадок отфильтровывают. Получают 1,71 г (82%) 21-ацетата5а-бром-6р-фтор-16а, 17 - оксидопрегнандиол