Способ получения замещенных основанием пиридазинов или их солянокислых солей Советский патент 1985 года по МПК C07D237/04 

I Изобретение относится к способам получения фармакологически ценных замещенных основанием пиридазинов общей формулы I &.VrCHrCH-CHi-Ny-CHrCHj ОН где К , R и R3 - независимо друг от друга водород, низший алкил, низ ший алкоксил или аллилоксил W Y Н, С,Нэ-0-(О)-0-СНг-СН-СН который обладает ценными фармакологическими свойствами, в частности является блокатором /j -адренорецепторов i. Цель изобретения - получение новых структурных аналогов, обладающих большей степенью специфичности при блокировании кардиальных -рецепторов. Указанная цель достигается способом, основаннь м на известном методе гидрирования гетероциклических галогенпроизводных путем обмена ато ма галогена на водород в присутстви катализатора гидрирования, например скелетного никеля, высокодисперсной платины на носителе или Pd/C, улавливания образующегося галогеноводорода 2 и заключающимся в том, что замещенный основанием пиридазин общей формулы I, где R , R , R имеют вышеуказанные значения} W - хлор ил бром Y - водород или гидролитически отщепляемый остаток - бензил, алкил-, алкокси- или хлорбензил, гидрируют в растворителе или диспергаторе в присутствии катализатора гидрирования с применением водорода . Предпочтительно используют соединения формулы I, где Y - водород, или соединения I, где только один из заместителей К R , R имеет значение, отличное от водорода. Пример 1. 3,0г N-(3-фeнoк си-2-окси-пропил)-Ы- Д-хлор-3-оксо-пиридазил-(5)}-этилендиамингидрохлорида растворяют в 10П мл 5%-ного раствора едкого натра и к 4 .J а также их солянокислых солей, обладающих /i -адреналитической активностью. Соединение формулы I в алканоламинной боковой цепи имеют асимметрический атом углерода и поэтому могут существовать в рацемических и оптически активных формах. Под соединениями общей формулы I понимаются также возможные стереоизо меры и их оптически активные соединения и смеси, в частности рацемат. Известен структурный аналог предлагаемых соединений формулы f N-СНч ,-Ш-СН,-СН,-Кн4. X N О I раствору прибавляют 0,3 г Pd/C, так что получается 10%-ное соотношение. Затем с помощью качалочного сосуда раствор гидрируют водородом при комнатной температуре и нормальном давлении до тех пор, пока не прекратится расход водорода. Исходную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Полученную таким образом реакционную смесь фильтруют, остаток фильтре, который в основном состоит из катализатора, сохраняют и фильтрат выпаривают досуха. Остаток от выпаривания тщательно перемешивают с 50 мл воды и полученнуК) суспензию отсасывают. Получают остаток R на фильтре. Остаток R на фильтре с 50 мл этанола встряхивают с нагреванием и суспензию отфильтровывают от ка.тализатора. Спиртовьй фильтрат выпаривают, полученный остаток соединяют с остатком R на фильтре и оба продукта Совместно перекристаллизовывают из воды. Выход 2,0 г (82% от теоретического) К-(3-фенокси-2-oкcипpoпил)-N- З-оксопиридазил-(5)-этилендиамина. Т.пл. 151-153 С Найдено,%: С 59,1; Н 6,2; N 18,4-, 016,0 CiirHzoN Oi Вычислено,%: С 59,18; Н 6,63; N 18,41i О 15,78. .Пример 2. 4,2 г N-C3-(2-этоксифенокси)-2-оксипроп-1-ил -N - 4-хлор-3-оксопиридазш1-(5)-этилендиамин-гидрохлорида раство3

ряют в 1 ПО мл воды, в раствор добавляют 0,3 г окнси платины. Затем при комнатной температуре и атмосферном давлении в вибрирующем устройстве гидрируют водородом до тех пор, пока не прекратится расхо водорода, после чего исходную смес вьдерживают в течение ночи при комнатной температуре.

Полученную таким образом реакдионную смесь фильтруют, остаток R от фильтрации, состоящий в основно из катализатора, сохраняют, фильтрат упаривают досуха. Остаток от упаривания тщательно перемешивают с 50 мл 1 н. водного раствора,карбоната натрия, полученную взвесь отсасывают, получая остаток R,, от фильтрации.

Остаток R от фильтрации встряхивают с 50 мл этанола с нагреванием, взвесь отфильтровывают от катализатора. Спиртовой фильтрат упаривают, остаток от упаривания соединяют с остатком Rj от фильтрации, оба продукта совместно перекристаллизовывают из воды, получая 2,75 г (797, от теоретического) N- 3-(2-этоксифенокси)-2-оксипроп-1-илЗ-н- 3-оксопиридазил-{5)2-этилендиамина. Т.пл. гидрохлорида 124-126 С.

Найдено,%: С 58,50; Н 7,0,N 16,0; О 18,41

Вычислено,%: С 58,59 Н 6,95; N 16,08, О 18,38.

Если на получение 4,2 г N-СЗ -(2-этоксифенокси)-2-оксипроп- i -1-ил -N- 4-хлор-3-оксопиридазил-(5) -этилендиамин-гидрохлорида заменяют на 4,7 г N-ГЗ-(2-этоксифенокси)-2-оксипроп-1-илj-N-бенЗИЛ-N - 4-хлор-3-оксопиридазш1-(5)-этилендиамина или 5,1 г гидрохлорида этого соединения, то достигают выхода 2,61 г (прибл. 75% от теоретического) (2-этоксифенокси)-2-оксипроп-1-илЗ -N - 3-оксопиридазил-(5) -этилендиамина. Т.пл. 125-126 С.

Найдено,Z: С 58,51; Н 7,02; N 16,1i О 18,40

C.

Вычислено,%: С 58,59; Н 6,95; N t6,08; О 18,38 ,

Пример 3. 3,8г N-l3-(2-этоксифенокси)-2-оксипроп-1-кл-З

512044

-N - 4-хлор-З-оксопиридазил- (5)3 -этилеТндиамина растворяют в 100 мл метанола и 2 мл 40%-ного по весу раствора едкого кали, затем в раствор добавляют 0,3 г палладия на

угле (10%). После этого при комнатной температуре и атмосферном давлении в вибрирующем устройстве гидрируют водородом до тех пор, пока

10 не прекратится расход водорода, после чего исходную смесь вьщерживают в течение ночи при комнатной температуре.

Полученную таким образом реак15 ционнзгю смесь фильтруют, остаток R, от фильтрации, состоящий в основном из катализатора, сохраняют, фильтрат упаривают досуха, получая остаток Rj от упаривания.

20 Остаток R от фильтрации встряхивают с 50 мл метанола при нагревании, суспензипо отфильтровывают от катализатора. Метанольный фильтрат упаривают, остаток от упаривания

25 соединяют с остатком R2, оба продукта совместно перекристаллизовывают из воды.

Получают 2,5 г ( от теоретического) (2-этоксифенокси),- -2-oкcипpoп-1-илЗ-N - 3-оксопиридазйл-(5)-этилендиамина структурной формулы

ОСгН

35

0-СНг-СН-СНг-«Н-ШгСНгТ Н

Т.пл. гидрохлорида 125-126 С.

Найдено,%: С 58,52; Н 7,0; N 16,15; О 18,40 .

Вычислено,%: С 58,59; Н 6,95-, N 16,08; О 18,38

Пример 4.4,1г Н-(4-буток сифенокси)-2-оксипроп-1-илЗ-N-С4-хлор-3-оксопиридазил-(5)3 -этилендиамина растворяют в 100 мл метанола и 2 мл 38%-ного по весу

.

раствора едкого натра, в раствор до.бавляют 0,3 г палладия на угле (10%). Затем в качалочном сосуде при комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют водородом до тех пор, пока не прекратится расход водорода, после чего исходную смесь вьщерживают в течение ночи при комнатной температуре. $ Полученную таким образом реакционную смесь фильтруют, остаток R от фильтрации, состоящий в основно из катализатора, сохраняют, фильтр упаривают досуха, получая остаток RJ от упаривания. Остаток R,) от фильтрации встрях вают с нагреванием с 50 мл метанола, суспензию отфильтровывают от катализатора. Метанольный фильтрат упаривают, остаток от -упаривания соединяют с остатком R, оба продукта совместно перекристаллизовывают из воды, получая 2,7 г (/ 75% от теоретического) N-СЗ-(А-бутокси фенокси) -2-оксипроп-1 -ил -N - 3-оксопиридазил-(5) -этилендиами на. Т.гт, гидрохлорида 247-249°С. Найдено,%: С 60,5, Н 7,55, N 14,9, О 17,1 Ci5H2a A Вычислено,%: С 60,80; Н 7,5j N 14,88, О 17,01 Если используемый согласно примеру 4 исходный материал заменяют на 4,6 г (4-бутоксифенокси)-оксипроп-1-ил -N- 4-бром-З-оксопиридазил-(5)-этилендиамина, то получают 2,9 г ( 77% от теоретического) (4-бутоксифенокси)-2-оксипроп-1-илJ-N- З-оксопиридазил-(5) -этилендиамина. Т.пл. 247-249°С. Пример 5. 4,0 г N-C3-(2, -диметоксифенокси)-2-оксипропил -N - 4-хлор-3-оксопиридазил-(5) -зтилендиамина растворяют в 100 мл метанола, в раствор добавляют 0,3 г палладия на угле (10%) и 1 окиси магния. Затем при комнатной температуре и а гмосферном давлени в качалочном сосуде гидрируют вод родом до тех пор, пока не прекрат ся расход водорода, после чего и ходную смесь выдерживают в течени ночи при комнатной температуре. Полученную таким образом реакционную смесь фильтруют, остаток R, от фильтрации, состоящий в основном из катализатора, сохраняют фильтрат упаривают досуха, получа таким образом остаток R. Остаток R от фильтрации встря хивают с нагреванием с 50 мл метанола, взвесь отфильтровывают .от катализатора. Метанольньй фильтрат упаривают, остаток от упаривания соединяют с остатком 46 RJ , оба продукта совместно перекристаллизовывают из воды, получая 3,0 г ( 83% от теоретического) N- ГЗ-(2,6-диметоксифенокси)-2-оксипропилJ-N- З-оксопиридазил-(5) -этилендиамина, т.пл. гидрохлорида 133-134 С. Найдено,%: С 56,0-, Н 6,7; N 15,5; О 22,2 С, Hj.,N,0 Вычислено, %: С 56,01; Н 6,64; N 15,38; О 21,97 Если гидрирование ведут не в качалочном сосуде и не при комнатной температуре, а с интенсивным перемешиванием при температуре кипения метанола () с обратным холодильником, то получают 2,8 г ( 77% от теоретического) (2,6-димeтoкcифенокси)-2-оксипроп11п -м - З-оксопирид,азил-(5) -этилендиамина, т.пл. 134-135С. Пример 6. 3,8 г (2,3, 5-триметилфенокси)-2.-оксипропил -N - 4-хлор-3-оксопиридазил-(5)} -этилендиамина растворяют в 100 мл метанола и 2 мл 40%-ного по весу раствора едкого кали, в раствор затем добавляют 0,3 г палладия на угле (10%). Затем в качалочном сосуде при комнатной температуре и атмосфер ном давлении гидрируют водородом до тех пор,, пока не прекратится расход водорода, после чего исходную смесь вьщерживают в течение ночи при комнатной температуре. Полученную таким образом реакционную смесь фильтруют, остаток R от фильтрации, состоящий в основном из катализатора, сохраняют, фильтрат упаривают досуха, получая остаток RJ от упаривания. Остаток R от фильтрации встряхиают, нагревая с 50 мл метанола, звесь отфильтровывают от катализаора. Метанольньй фильтрат упаривают статок от упаривания соединяют с статком R2.,o6a продукта совместно ерекристаллизовывают из этанола/воы, получая 2,8 г ( от теореического) (2,3,5-триметиленокси)-2-оксипропил -Ы-Цз-оксоиридазил-(5) -этилендиамина, .пл. гидрохлорида 284-286С. Най/5ено,%: С 62,45; Н 7,60; 16,10; О 13,80 GisHziN Oj

71

Вычислено,%: С 62,39} Н 7,57i N 16,18j О 13,86

Тот же целевой продукт с той же точкой плавления получают, заменяя используемый исхоцньш материал.

При использовании в качестве исходного материала 5,0 г N-3-(2,3, 5-триметилфенокси-2-оксипропил)} -N(4-мeтoкcибeнзил)-N -С4-хлор-3-оксопиридазил-(5Х1-этилендиамина (,К 4-ОСНз) выход целевого продукта 2,7 г (78% от теоретического); при использовании 4,8 г Н-(3-(2,3,5-тримefилфeнoкcи-2-oкcипpoпил)|-N-(4-метилбензил)-Ы- 4-хлор-З-оксопиридазил-(5)-этилендиамина (К 4-СНз) выход 2,9 г (83% от теоретического);

151204В

при использовании 5,1 г M-f3-(2, 3,5-триметилфенокси-2-оксипропил)j -Ы-(3-хлорбензил)-ы-C4-xлop-3-oкcoпиpидaзшт-(5)J-этилeндиaминa 5 () выход 2,6 г (75% от теорети ческого).

Аналогично примерам 1-6 получают следующие соединения:

О

ОСНз

-0-СНг CH-CHj-NH-CHj-CH

:г-МН -4je-N ОН

т.пл, (выход 85% от тес.ретического)5

т.пл. 154С, выход 62% от теоретз ческого.

Соединения общей формулы I и их солянокислые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности ярко выраженньм /ь адренапитическим и кардиоизбирательным действием, т.е. соединения обладают большей степенью специфичности при блокировании кардиальных j -рецепторов, чем при блокировании периферийных /i-рецепторов, например /Ь-рецепторов в бронхиальных мышцах. ; у-о-снг-шони сходного с ним по направлению действия и химической структуре

НзС-0-СН,гС11Л

1. Действие на кровообращение находящейся под наркозом собаки.

1.1. Блокирование ji-рецепторов.

У собаки, находящейся под пентобарбитальным наркозЬм, предлагаемое соединение тормозит обусловленное изопреналино увеличение .

Кроме того, они имеют отчасти сильное о -литическое, антиаритмическое и понижающее кровяное давление действие . Поэтому они пригодны для лечения и предупреждения расстройства сердца и болезней сердца (стенокардия, аритмия сердца), а также для. лечения гипертензии без поражения легких у чувствительных пациентов.

Проводят сравнительный анализ фармакологической активности целевого соединения формулы

О

СН -СН-15Н- СНССНзЬ

он

и частоты сокращения сердца при ЭД fо 0,009 мг/кг внутривенно, в то время как аналогичное значение для метопролола составляет 0,14 мг/кг.

Таким образом, предлагаемое соединение оказьшает на сердце сн,метопролола формулы

1. Способ получевиязамещенных основанием пиридазинов общей формулы I Y 0-СНгСН-СНг-Ш-сНг-СНг Н-1 А , ОН где R , R , R - независимо друг от друга водород, низший алкил, низший а л ко к сил или аллилоксил, W Y водород, солей, о тили их солянокислых тем, что замеличающийся щенный основанием пиридазин общей формулы I, где R , R , R имеют указанные значения-, W - хлор или бром-, Y - водород или гидролитически отщепляющийся остаток - бензил, алкил-, алкокси- или хлорбензил, гидрируют в растворителе или диспергаторе в присутствии катализатора гидрирования с применением водороСО да. 2.Способ ПОП.1, отличающий с я тем, что используют соединение формулы I, где Y - водород. 3.Способ по п.1 и 2, о т л ичающийся тем, что используют соединение, где только один из заместителей R , R , R имеет значение, отличное от водорода.