(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗЕЮД1 ЫХ ПРОПА1ЮНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
1
Изобретение относится к способу получения новых производных пропанона форму- S ,
А-С-СН-СН,-ВI
гае А - незамещенная арильная группа или .арильная группа, замещенная гиароксильной группой, низшей алкоксильной группой или атомом галогена, незамещенная бензо())-тиенильная группа или бензо (Ь)-ткенильная группа, замещенная гиа ю роксильной группой, арильной группой, атомом галогена;
В - ци (низший )-алкиламиногруппа или гетероциклическая группа,соаержащая не менее одного атома азота и ко- jg торая может быть замешена низшей алкильной группой или аралкильной .группой, однако, если А представляет собой п -метнлфенильную группу, то В обозначает группу, отличную от пиперидиновой группы; 20
R - водород, низшая алкильная или арильная группа.
Изобретение также охватывает и соли указанных пропанонов.Соединения формулы 1 об.лапают фармохологической активностью и 25
могут быть использованы для лечения аллергических заболеваний.
В литературе описаны различные произБоцные пропанов, обладающие фармакологической активностью.
Известен способ получения аминокетонов til формулы
,
ft-,,
;ftr -О -CU -С«. -NH -auk I. l
Ч
где А г - фенил или нафтил; а)(- низший алкил; R - ацилокси-, ацилоксиалкокси-, аыиламино- или ацилалкиламиногруппа;
R ,,Re-, н водород, амино-, нитро-, алкиламино-группы, низшие ал- килтиогруппы и др., заключающийся в том, что ампн формулы
RS
HjN-agic подвергают взаимоцействию с кетоном формулы гАг-с- н-сч -м: с где R и R« -низшие алк-щы или совме стно образуют циклоалкил. Целью изоС ретения является разработка способа получения новых произвоц-, кых пропанона, расширяющих ассортимент средств, воздействующих на живой организм. Цель достигается , что согласно способу получения производных пропанона формулы 1, основанному на известной реакции Манниха 2 соединение формулы н , гае А и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с формальдегидом и соединением формулы |Н НВ, где В имеет указанные значения, или его солям Целевой продукт выделяют известным спо собом в виде основания или соли. Процесс провожят обычно в среде ворителя, который образует с водой азеотропную смесь. Такими растворителями является этанол, бензол, толуол, нитроалканы и др. Они используются инаивиауальн или в вице смесей. Температуру процесса регулируют в зависимости . от используемых растворителей. П р и м е р 11 125 мл нитрометана, 35 мл толуола, 20 мл этанола и 1 мл концентрированной соляной кислоты смешивают с 18,6 г 4-мётийпропиофенона, 27,0 г цигицрохпориаа Н.-изобутилшшера зина и 8,5 г триок1сана. Смесь кипятят при перемешивании в колбе с обратным холодильником 4 ч, отгоняя воду, образо вавшуюся в течение реакции. После охлаждевив к реакционной смеси добавляют серный эфир, выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в воде. рН полученного раствора с помощью 5 н, раствора гидроксвдв натрия доводят до 6, затем . раствор промывают серным эфиром, и еше раз повьниают щелочность среды ао 7 с помощью 5 н. раствора гидроксида натрия Полученный раствор экстрагируют эфиром экстракт осушают и белые кристаллы, образовавшиеся при щюлусканив через раствор газообразного хшфнстого водорода, от фшштровывают в высушивают. Продукт пе рекрястаялвзовывают з смеен растворителей этанол-адетон, в результате чего олучают цигиарохлориц 2,4 -циметил-З(4-изобутилпиперазино)-пропиофенона (выоц 46,5%), т.пл. 215-22ОС. Результаты элементного анализа (.2HCe) С% Н% СВ% Найаено . 60,54 8,65 7,60 18,8О ассчитано-.60,79 8,59 7,46 18,89 П р и м е р 2. 283 мл азеотропного растворителя (200 мл нитрометана, 28мЛ этанола и 5 мл толуола), 36,7 г |i-пропионафтона, 36,5 г гидрохлорида пипериаина, 13,5 г параформальдегида и 1мл концентрированной соляной кислоты смешивают и полученную смесь 2 ч нагревают в колбе с дефлегматором, отгоняя воду, образовавшуюся в течение реакции. Осадок, выпавщий после добавления нитрометана и охлаждения, отфильтровывают и высушивают. После перекристаллизации из смеси метанол: ацетон (1:3), а затем - из этанола получают 33 г гидрохлорида 2-метил-З-липерицино- Ь -пропионафтона в виде кристаллического порошка (выход 52,0%), т.пл. 196-197РС. Результаты элементного анализа С% Н%N% Найдено: 71,66 7,74 4,49Рассчитано:71,8О 7,61 4,41 П р и м е р 3. Смесь 200 мл азеотропного растворителя (14О мл нитрометана, 21 мл этанола и 39 мл толуола) и 2мл концентрированный соляной кислоты добавляют к 36,0 г (Ь -пропионафтона, 24,5 г гидрохлорида диметиламина и 13,5 г параформальдегида. Полученную смесь нагревают в колбе с дефлегматором 1,5 ч, отгоняя воду, образовавшуюся в течение реакции. После охлаждения растворитель удаляют из реакционной смеси отгонкой при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде. Раствсф промывают эфиром и создают щелочную реакцию с помощью 5 н. раствсфа гпдроксида натрия. Щелочной раствор экстртгируют эфиром, эфирный экстракт промывают водой, а затем осушают. Кристаллы, образовавшиеся при пропускании через раствор газообразного хлористого водорода, отфильтровывают и кристаллизуют на смеси ацетон-эганоп, в результате чего получают 24,0 г гиарохлорида 2-мегш1 3-димет(1ламино- -пропионафтона (выход 43,2%), т.пл. 16О-161 С. Результаты элементного анализа (С,бН„УО.НСе) с% н% % Найдено: 69,07 ТДЭ 5,О8 12,65 Рассчитано: 69,18 7,26 5,04 12,76
П р и м е р 4. 4О г fS-пропионафтоа, 12,5 г параформальаегица и 37 г ицрохлорица морфолина растворяют в 300 мл азеотропного растворителя (210 мл нитрометана, 30 мл этанола и s 60 МП бензола) и цобавляют к нему 1мл концентрированной соляной кислоты. Смесь при перемешивании нагревают в колбе с дефлегматором 2 ч, отгоняя вшу образовавшуюся в течение реакции. РеакционнуюЮ смесь упаривают при пониженном давлении. Выпавшие в осацок кристаллы промывают серным эфиром и отфильтровывают. Кристаллы суспендируют в этаноле, суспензию кипятят и выпавшие по охлаждению 15 кристаллы кристаллизуют из метанола, в результате чего получают 55,3 г молочно-белого кристЕшлического порошка гиарохлорида 2-метил-З-морфолино- (5-пропионафтона (выход 79,6%), т.пл. 182,5- 20 182,8°С.
Результаты элементного анализа
с% н% се%
Найдено:67,55 6,88 4,36 10,94
Рассчитано: 67,6О 6,93 4,3б 11,08 25
П р и м е р 5. 72,0 г 3 ,4- диметилпропиофенона, 59,4 г гидрохлорида пиперидина и 20,0 г цараформальдегида, 300 мл этилацетата и 1 мл концентрироанной соляной кислоты нагревают при пе- 30 ремешиванчи в колбе с дефлегматором 2,5 ч, отгоняя воду, образовавшуюся в результате реакции. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и кристаллизуют из дмеси спирт-ацетон, 35 в результате чего получают белые кристаллы указанного продукта. Все фильтраты объединяют, выпаривают досуха поа вакуумом и растворяют в воде. Раствор промывают серным эфиром с прмошью 5 н. 40 раствора гидроксида натрия, создают шелочную реакцию средь и экстрагируют серным эфиром. Экстракт промывают, эфир даляют после добавления кониентрированой соляной кислоты и остаток кристапли- us укуг из смеси спирт-ацетон, в результате его получают. белые кристаллы гицрохлоида 2,3-4-триметил-З-пипериаинопроиофенона (общий выход 61,3%), т.пл;, 184-185°С.50
Результаты элементного анализа С1-гН,15 0НСВ)
с% н% J/ % с1%
Найдено:69,81 8,6О 4,88 11,9О
Рассчитано: 69,02 8,86 4,73 11,98 П р и м е р 6. 36,8 г и-пропионафтона, 13,5 г параформальдегида и 21,5 г хгарролидина растворяют в 285 мл ааеотропного растворителя (200 мл нитрометана, ЗО мл этанола и 35 мл толуола) и добавляют 30 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь нагревают в колбе с дефлегматором 2 ч, отгоняя воду, образовавшуюся по мере протекания реакции. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а выпавшие в осадок кристаллы промывают ацетоном и отфильтровывают. Продукт растворяют в воде,промывают серным эфиром, доводят рН среды до щелочной среды с помощью 5 н. раствора гидроксида натрия и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой и осушают безводным сульфатом натрия. После пропускания через раствор хлористого водорода образуются кристаллы, которые отфильтровывают. После перекристаллизации из смеси ацетон-спирт и воды получают 10,5 г кристаллического порошка гидрохлорица 2-метил-З-пиролидино-jJi-пропионафтона (выход 17,3%),т.пл. IBD-ieO C).
Результаты элементного анализа (,NO.HCt)
н% N% се%
Найдено: 71,05 7,34 4,61 11,58 Рассчитано: 71,16 7,ЗО 1,61 11,67
Пример 7. К смеси 21О мл питромотаиа, 32 мл этанола, 58 мл толуола и 2 мл ко1шентрирова11ной соляной кислоты добавляют 38,8 г З, 4 -диметоксипропиофонона, 26,8 г гидрохлориаа ггапорицина и 9,О г параформальдегида. Смесь 1,5 ч нагревают в колбе с дефлегматором, отго{шя воду, образовавшуюся по море протекания реакции. Реакционную смесь концентрируют npvi пониженном давлении. Выпавшие в осадок кристаллы промывают ацетоном и отфильтровывают. После перекристаллизации продукта из смеси спирт-ацетон получают белый кристаллический порошок указанного соединения. Маточный раствор после перекристаллизации выпаривают досуха под вакуумом и остаток растворяют в воде. Раствор промывают серным эфиром, создают щелочную реакцию среды с помощью 5 н. раствора гидроксица натрия, экстрагируют серным эфиром.
Эфирный экстракт промывают водой, а затем осушают безводным сульфатом натрТ1я. Кристаллы, образовавшиеся при пропускании через раствор хлористого водорода, отфильтровывают и после перекристаллизации из смеси этанол-ацетон получ ют белый кристаллический дорсшок гидрохлорида З , 4-диметокси-2-метил-3-пиперидинопропиофенона (общий выход 32,), т.пл. 171-172°С. Результаты элементного анализа (..}iC) с% н% Ж%, с % Найдено:62,4О 7.97 4,19 l6 78 Рассчитано: 62,28 7,99 4,27 10,81 П р и м е р 8. К смеси 125 мл нитрометана, 20 мл этанола, 35 мл толуол и 2 мл концентрированной соляной кислоты цобавляют 22,6 г п-метоксифенилбензилкетона, 18,2 гицрохлорида пиперидина и 6,9 г параформальдегида. Смесь нагревают в колбе с дифпегматором 1,5ч отгоняя воду, образовавшуюся по мере протекания реакции. После охлаждения растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, раствор экстрагируют серным эфиром, а затем бензолом, экстракт осушают безводным сульфатом натрия. После перекристаллизации продукта из смеси метанол-ацетон и удаления растворителя получают 14,5 г белых кристаллов гидрохлоррда 4 -метркси-2-фенил-3-пиперидинопропиофенона (выход 4О,3% т.пл. 148-149 С. Результаты элементного анализа (Cj Hj NOope) С% Н% N% СВ% Найдено: 69,83 7,44 3,87 9,71 Рассчитано: 70,08 7,28 3,89 9,85 П р и м е р 9. К смеси 140 мл нитрометана, 40 мл толуола, 2О Мл этанола и 2 мл концентрированной соляной кислоты добавляют 37,7 г б-пропионилтетралина, 26,8 г гицрохлорида пиперидина и 9,0 г формальдегида (взятого в виде 4О%-ного видного раствора формалина). Смесь нагревают в колбе с дефлегматором 1 ч отгоняют воду, образовавшуюся по мере протекания реакции.. После охлаждения вы павшие в осадок кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси спирт-ацетон, в результате чего получают белый кристаллический порошок указанного соединения. Полученный после перекристал лизации фильтрат упаривают досуха при по ниженном давлении и остаток растворяют в воце. Раствор промывают серным эфиром, создают шелочную среду с помошью 8 38 1 н. раствора гидроксида натрия и вновь экстрагируют серным эфиром. Экстракт промывают водой, осушают безводным сульфатом натрия. Выпавшие после пройускания через раствор хлористого водорода кристаллы отфильтровывают. После перекристаллизации продукта из смеси спирт-ацетон получают белый кристаллический порошок гидрохлорида 2-метил-З-пиперидино-5 ,6 ,7 ,8 -тетрагидро-2пррпионафтона (общий выход 54 1%) т.пл. 175,5-176,5°С. , Результаты, элементного анализа (C gHj NO-HCe). С.% н% м% се% Найдено:7О,74 8,92 4,39 10,95 Рассчитано: 70,90 9,77 4,35 11,01 Пример 10. Смесь 18,4 г |Ь-пропионафтона, 14,9 г гидрохлорида 3-метилпиперидина, 4,5 г параформальдегица, 1 мл соляной кислоты и 250 мл этйлацетата нагревают 2,5 ч в колбе с дефлегматором, отгоняя образовавшуюся по мере протекания реакций воду. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают их из смеси сцирт-ацетон, в результате чего получают 15,2 г белого кристаллического порошка гидрохлорида 2-метил-3-(3-метилпиперидино) -пропионафтона (выход 45,8%), т.пл. 175,5-177С. Результаты элементного анализа fC ioHfjjNO.HCe) н% N % сг% айдено: 71,8О 7,92 4,10 10,66 ассчитано: 72,38 7,9О 4,22 1О,68 П р и м ер ы 11-38. По методике римеров 1-1О получены соединения, приеденные в табл. 2. В качестве исходных: ыли использованы соединения, перечисленые в табл. 1. Соединения, получаемые предлагаемым пособом, могут быть использованы как нтиаллергические агенты для лечения ронхиальной астмы, аллергических рени- ов и аллергических дерматитов. Т а б л и ц а 1
4 -Оксипропиофенон 4 -Окси-3 -метоксипропиофенон и -Пропионафтон 4 -Фенилпропиофенон
1 -(Бензотиофен-З-ип) пропанон4 -Гексилпропиофенон (1 -Пропионафтон 4 -Метилпропиофенон 4 -Метоксипропиофенон 4 -Этоксипропиофенон: п -Толилбензилкетон Р) -Пропионафгон
3 , 4-Диметилацетофенон
ft -Ацетонафгон
)Ь -Бутиронафгон
5-Пропионилинаан
З ,4 -Диэтилпропиофенон
Пропиофенон
4 -н-Пропилпропиофенон
2 ,4 , 6-Триметилпропиофвнон
2, 3, 4, 5 , 6 -Пёнтчмётилтиопропиофенон
зина
Дигицрохлориц 1-этилпиперазина
Дигицрохлориц N-бензилпиперазина
Гицрохлориц пиперидина
Гицрохлориа 4-метилпипериаина Гицрохлориц циметиламина Гицрохлориц пиперицина .
Гицрохлориц 2-метилпиперицина Гиарохлориц 4-бензилпипериаина Гицрохлориц пиперидина Гиарохлориц пиперидина
О) hО
to Tf - со
М со
Ю 07 со f
СО Ю
М
гч о СМ О) 00
СО
оо
о о
d
С Г- см
см
г- О)
й
гн со
со
«} О)
Ч
со
Q О
-
со CD - ю ф
Ю тЧ
CD г- Ю 1-н со
н гЧ см г(Л(1) со со (Л 1, г
со со со Ю
со со
Г- С Г- Г- t Ь
t t t h- 17 Формула изобретения , 1. Способ получения пооизводных пр панона общей формулы 1: OR I А -D -tw-Crt гае А - незамещенная арильная группа или арильная группа, замещенная гицроксильной группой, низшей алкоксильной группой или атом галогена, незамешенна бензо-(В)-тиенильная группа или бензо (В)-тиенильная группа, замещенная гицр оксильной группой, арильной группой или атом галогена; В - аи-(низший )-алкиламиногруппа или гетероциклическая группа, соаержаща не менее оаного атома азота и которая может быть замещена низшей алкильной группой или аралкильной группой; однако если А преаставляет собой п -метил318фенипьную группу, то В обозначает группу, отличную от пиперидиновой группы; R - воцороц, низшая алкильная или арильная группа, или их солей, о т л и чающий, ся тем, что соецинение общей формулы II . 1, А -С-СМг : гце А и R имеют указанны© значения, подвергают взаимодействию с формальдегидом и соединением формулы 1И НВ, где В имеет указанные значения, или его солями, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент СССР № 440826, кл. С О7 С 97/1О, опублик. 1974. 2.Вацуро К. В. и Мищенко Г. Л. Именные реакции органической хюлии. М., Химия, 1976, с. 268.
