Способ получения замещенных тиазолидиниловых эфиров серной кислоты или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07D417/12 A61K31/427 A61P35/00 

изобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, конкретно к способу получения новых замещенных тиазолидиниловых эфиров серной кислоты или их солей, обладающих противоопухолевой активностью. Цель изобретения - получение новых производных ряда 1,2-бис-тиазолидинилиденгидразина с повышенной противоопухолевой активностью, достаточной химической стабильностью и хорошей водорастворимостью, допускающей парентеральное применение. Пример 1. К раствору 32,8 г (0,1 моль) 5-окси-3-метил-2-{ З-мети -3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден -гидразоно -4-тиазолидинона в 700 мл хлористого метилена и 200 мл безводного пиридина прибавляют 56 Г (0,35 моль) комплексного соединения пиридина и трехокиси серы после чгго смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре, лежащей в интервале между 20-25 С. Затем к смеси прибавляют 700 мл воды, дополнительно производят перемешивание в течение 20 мин, после чего оба сло разделяют. Метиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием, а затем упаривают его в вакууме водоструйного насоса. К остатку прибавляют 500 МП диэтилового эфира, вьщелившийся в осадок продукт реакции желтого цвета отфильтровывают на нутчфильтре, промывают его три раза ацетоном и затем диэтиловым эфиром. Полученньй З-метил-2- 5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оке о-5-тиазолидинилиден -гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил -сульфат пиридиния имеет темпе ратуру плавления около 187°С. С целью перевода в натриевую сол 48,7 г (0,10 моль) описанной вьш1е соли пиридиния растворяют в 1100 мл хлористого метилена и 100 мл метилового спирта, после чего при интенси ном перемешивании к приготовленному раствору прибавляют по каплям раств метилата натрия, приготовленньй из .2,3 г (0,10 моль) натрия и 50 мл ме тилового спирта. В результате в осадок выделяется желаемая натриевая соль. После добавления 300 мл диэти вого эфира продукт отфильтровывают ,и промывают его два раза хлористым метиленом, один раз смесью диэтилов го эфира и метилового спирта, котор берут в соотношении 4:1, и затем 452 диэтиловым зфиром. После сушки в высоком вакууме при полученный 3-метил-2- С5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиденJ-гидразоно|-4-оксо-5-тиазолидинил5-сульфат натрия имеет температуру плавления около 195 С (с разложением) . Пример 2. По .аналогии с примером 1 получают 2-f(З-метил-4-рксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно}-3-(2-метилаллил)-4-оксо-5-тиазолидиНИЛJ-сульфат пиридиния с температурой плавления , при применении в качестве исходных веществ 31,4 г (0,10 моль) 5-окси-2- (3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоноД-З-(2-метилаллил)-4-тиазолидинона и 56 г (0,35 моль) комплексного соединения пиридина и трехокиси серы, после чего равным образом, по аналогии с описанным в примере 1, получают соответствующую натриевую соль с температурой плавления 216 С (с разложением) из 47,4 г (0,10 моль) соли пиридиния в 800 на хлористого метилена и раствора метилата натрия, приготовленного из 2,3 г (0,10 моль) натрия и 200 мл метилового спирта. Пример 3. К раствору 31,4 г (0,1 моль) 5-ОКСИ-2 -{(3-метил-4-оксо-2-тиазЬлидинилиден)-гидразоноЗ-3-(2-метилаллил)-4-тиазолидинона в 500 мл хлористого метилена и 1 00 мл пиридина прибавляют суспензию, которую предварительно готовят из раствора 23,3 г (0,34 моль) хлорсульфокислоты в 400 мл хлористого метилена посредством прибавления по каплям 180 мл пиридина при реакционной температуре от Г./10 до О °С в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре, лежащей в интервале 20 . Затем к смеси прибавляют 700 мл воды, производят перемешивание в течение последующих 20 мин, после чего разделяют оба слоя. Метил енхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и непосредственно, после этого упаривают в вакууме водоструйного насоса. Полученный указанным способом {2-t(3-мeтил-4-oкco-2-тиaзoлидинилидeн)-гидpaзoнo -3-(2-мeтилaллил)-4-oкco-5-тиaзoлидинил -сульфат пиридиния имеет температуру плавления 190-191 С. Для перевода в натриевую соль 46,3 г (0,10 моль) описанной выше соли пиридиния растворяют в 600 мп хлористого метилена мп диме-. тилформамида, после чего при интен.сивном перемешивании к приготовлен; ному раствору прибавляют по каплям 75 МП 2,95%-ого раствора метилата натрия в метиловом спирте. В резуль тате добавления к реакционной смеси 1500 мл диэтилового эфира в осадок вьщеляется натриевая соль, которую отфильтровывают, прогвлвают один раз смесью диэтилового эфира и метилово го спирта, которые берут в соотноше НИИ 4:1, а затем диэтиловым эфиром После сушки в высоком вакууме при . {2-(3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилнден)-гидразоно -3-(2-метилаллил)-4-оксо-5-тиазолидинил сульфат натрия имеет температуру плавления 216°С (с разложением). Пример 4. По аналогии с оп санным в примере 3 получают f 3-ал- лил-2- (3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил -сульфат натрия, температур плавления которого составляет . (с разложением); при применении в качестве исходных веществ 60,1 г (0,20 моль) 3-аллил-5-окси-2-(3-мe тил-4-oкco-2-тиaзoлидинилидeн)-гидp зинo)-4-тнaзoлидинoнa, 46,6 мл (0,70 моль) хлорсульфокислоты и 250 мл пиридина в 700 мл хлористого метилена, причем для перевода полученного соединения в его натриевую соль производят обработку с примене нием 100 мл 3,4%-ого раствора метил та натрия в метиловом спирте. Пример 5. По аналогии с опи санным в примере 1 получают J-аллил -2- (3-аллш1-5-метш1-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинилХ-сульфат натрия, темпе ратура плавления которого составляет 190с (с разложением) при применени в качестве исходных веществ 68 г (0,20 моль) 3-аллил-5-окси-2-(3-аллил-5-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидpaзoнoj-5-окси-4-тиазолидино на, 81,6 г (0,7 моль) хлорсульфокислоты, 300 мл пиридина в 400 мп хлористого метилена, причем для пере вода полученного соединения в натрие .вую соль применяют 50 мп 7,6%-ого раствора метилата натрия в метиловом спирте.54Пример 6. К раствору 8,0 г (0,1 моль) трехокиси серы в 200 мп этилекхлорида добавляют по -каплям при сначала 8,8 г (0,1 моль) безводного диоксана, а затем 32,8 г (0,1 моль) 5-окси-3-метил-2- С5гметил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден j-гидразоно}-4-тиазолидинона в 200 МП этиленхлорида. Смесь перемешивают в течение 2 ч при , затем в течение 2 ч при температуре, лежащей в интервале 20-25 с. Затем разбавляют 400 мл этиленхлорида и 100 мл метанола и при интенсивном перемешивании добавляют по каплям при раствор метанолята натрия, приготовленный из 2,3 г (0,1 моль) натрия и 50 мл метанола, причем вьшадает желаемый продукт - З-метил-2- 5-метил-гЗ-(2-метилаллил)-4-окс о-2-тиаз олидинилиде н J-гидраз оно}-4-оксо-5-тиазолидинил -сульфатнатрия. температура плавления которого составляет 195с. Пример 7.К раствору 6,6 г (20 моль) 5-окси-3-метил-2- 5-метил-3-(2-метилаллнл)-4-оксо-2-тиазояидинилиденЗ-гидразонЬ- -4-тиазолидинона в 150 мл хлористого метилена и 40 мл безводного пиридина прибавляют 11,2 г (70 ммоль) комплексного соединения пиридина и трехокиси серы. Смесь перемешивают в течение 16 ч при З5с. Затем к смеси прибавляют 150 мл воды, дополнительно перемешивают в течение 20 мин, после чега оба слоя разделяют. Метиленхлоридный раствор сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакуупе водоструйного насоса. К остатку прибавляют 110 мл диэтилового эфира, выделившийся в осадок продукт реакции желтого цвета отфильтровывают на нутчфильтре, промывают его три раза ацетоном и затем диэтиловым эфиром. Полученный 3-метил-2 5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-5-тиазолидинилиденЗ-гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил -сульфат пиридиния имеет т. пл. . Пример 8. К раствору 2,0 г (25 ммоль) трехокиси серы в 50 мл этилендихлорида по каплям добавляют при сперва 2,2 г.(25 ммоль) безводного диоксана, а затем 8,2 г (25 ммоль) 5-окси-3-метил-2- 5-метил-3-(2-метилаллил) -4-оксо-2-тиазолидинилиден -гидразоно -4-тиаэолидинона в 50 мл этилендйхлорида. Смесь перемешивают в течение 3ч при ОС, затем в течение 1,5 ч при . Затем разбавляют 110 мл этилеихлорида и 25 мл метанола, и при интенсивном перемепшвании добавляют по каплям при раствор метанолята натрия, изготовленньй из 5,75 г (25 ммоль) натрия и 15 кп метанола, причем выпадает желаемый продукт 3-метил-2- 5-метил-3(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден -гидразон6 -4-оксо-5-тиазолидинил -сульфат натрия с т. пл. 195С. Пример 9. Лакированные таб летки, содержасще 300 мг З-метил-2- { 5-метил-З-(2-метилаллип)-4-окс -2-тиазолидинилиден -гизразоноJ-4-оксо-5-тиазолидинил -сульфат нат}.рия, могут быть получены следующим способом: Состав для 10000 таблеток, в г: 3-Метил-2- 5-метил- . -3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден -гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил -сульфат натрия 3000,0 Кукурузный крахмал 680,0 Коллоидная кремниевая кислота200,0 Стеарат магния20,0 Стеариновая кислота50,0 Натрийкарбоксиметиловьш крахмал 250,0 Вода q.S. Смесь 3-метил-2-{ 5-метил-З-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинил1 ден1-гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил -сульфата натрия, 50 г кукурузн го крахмала и коллоидальной кремневой кислоты перерабатьгаают с крахмальным клейстером, приготовленным из 250 г кукурузного крахмала и 2, деминерализованной воды, в результ те чего получают увлажненную массу Приготовленную массу протирают через сито с размером отверстий в свету 3 мм, после чего в течение 30 мин протертый материал сушат при в сушилке с псевдоожиженным слоем. Высушенньй гранулированный продукт продавливают через сито с диаметром отверстий в свету 1 мм, смешивают с просеянной ранее смесь (через сито с размером отверстий в вету 1 мм) 330 г кукурузного крахмаа, стеарата магния, стеариновой ислоты и натрийкарбоксиметштьного крахмала, после чего производят прес-г ование слегка выпуклых таблеток. В аппарате для получения драже, имеющем диаметр 45 см, отпрессованные таблетки в течение 30 мин посредством равномерного опрыскивания покрывают раствором, содержащим 20 г щеллака и 40 г оксипропилметилцеллкшозы (низкой вязкости). 110 г метилового спирта и 1350 г хлористого метилена. При этом посредством равномерного обдувания воздухом при 60 С производят сушку. Вместо указанного выше биологически активного вещества могут быть применены такие же количества других биологически активных вецеств, рассмотренных в предшествующих примерах, например, (З-аллил-2-(З-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно - -4-оксо-5-тиазолидинил -сульфат натрия . Пример 10. По 300 мг СЗ-метш1-2-{ 5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден -гидразоно1-4-оксо-5-тиазолидинил -сульфатанатрия смешивают с 60 мл рисового крахмала, после чего приготовленные смеси помещают в твердые желатиновые капсулы. Пример 11.По5мл стерильного 4%-ого водного раствора С 3-метил-2-{ 5-метил-З-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден j-гидразоно У -4-оксо-5-тиазолидинил -сульфат натрия, что соответствует 200 МР биологически активного вещества, помещают в ампулы и затем зтим ампулы закрывают, и испытывают. Новые замещенные тиазолидиновые эфиры серной кислоты и срли этих соединений о Г-л ад ают-денными фармакологическими свойствами, в особенности способностью тормозить развитие опухолей. Этот эффект может быть обнаружен в опытах на животных, например, по воздействию на карциному Эрлиха у мышей (трансплантат: 1x10 клеток (Ascites) i.p. на самках мышей NIIRI) , при введении через рот или таком введении, как внутрибрюшинное или подкожное введение доз от 10 до 250 мг/кг, по воздействию на карциносаркому 256 Валькера крыс (трансплантат: 0,5 мл суспензии 7 опухоли в растворе Ханкса s.c. или i.m. в случае самцов крыс (Wistar) по воздействию на трансплантирующую аденокарциному грудной- железы R 3230 АС крыс (трансплантат: 0,5 мл суспензии опухоли в растворе Ханкса S. с. или i,m. в случае самок крыс Fischer и, в особенности, по воздей ствию на карциному грудной железы крыс, вызванную 7,12-диметилбенз ot антраценом (ДНВА) (вызвана посредством введения р.о. 15 мг ДИБА в 1 мЛ кунжутного масла в самок крыс Sprague Dawley возрастом 50 сут, причем разросшаяся опухоль может быть обнаружена спустя 6-8 недель). Так, например, в случае карциномы Эрлиха после четырехкратного введения i. р. (через 4ч, затем через 1,2, 3 сут после трансплантации. 10 животных на дозу, через Торможение развития опухолей замещенными эфирами серной кислоты. 458 10 суток после трансплантации определяли количество клеток Ascites в мл): в случае карциносаркомы 256 Валькера после четырехкратного введения через рот или внутрибрюшинного введения (на 1, 2, 3 и 4 сутки п.осле трансплантации i от 8 до 10 животных на дозу} через 10 сут после трансплантации определяли вес опухоли в г), и в случае аденокарШномы грудной келезы R 3230 АС после десятикратного введения через рот или внутрибрюшинногй введения (5 раз в неделю в течение 2 недель с началом через 4 ч после трансплантации; от 10-15 животных на дозу; через 20 сут после трансплантации определяли вес опухоли в г), может быть обнаружено следукядее торможение развития опухолей в сравнении с контрольными необработанными животными. Данные представлены в табл. 1. Таблица тиазолидиниловыми

Способ получения замещенных тиазолидиниловых эфиров серной кислоты общей формулы HZ ОС-N Nсо 5Л -k 1SI-N с O-SOrOH где R или Rj - насыщенньй в 2,3-00ложеНИИ алкильный остаток с 3 или 4 атомами углерода, а другой - такой же остаток или низший алкильньв радикал, , RJ - атом водорода или метил, или их солей, отличающийс я тем, что соединение формулы R. ОС-N N-со I I 3-i I I Н .g, н- § где R.J, R,j и Rj имеют указанные знаСО чения, с подвергают взаимодействию с трехокисью серы или.ее пиридиновым комплексом, или с соединением общей формулы , X,-SO,-OH, 00 где X - атом галогена, в инертном растворителе, таком как ел хлористый метилен, хлористый этилен, 4;; или диоксан, в случае необходимосел ти - в присутствии связывающего кислоту агента, такого как третичный амин, при 0-50°С и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде соли.

4-50 i.p. 94

4-50 i,p. 42

В случае карциному крудной железы, вызванной введением Д1-1БА, удалось обнаружить следуют1ее торможение развития опухолей и регресс опухолей После пятинедельной обработки (25 от4-50 i.p. 84 i.p. 62 4-250 P.O. 53

10-250 P.O. 43 4-50 P.O. 72 50

дельных доз) соответственно, шестинедельной обработки (30 отдельных доз). Указанные в табл. 2 значения показывают средние величины всех опухолей подопытных животных. Торможение развития .карциномы грудной железы,

вызванной JVIBA. Предлагаемые соединения являются химически стабильными и хорошо водорастворимы, и их можно применять как в качестве энтеральных, так и парэнтеральных препаратов. Новые завершенные тиазолидиниловые эфиры серной кислоты проявляют повышенную противоопухолевую активность в сравнении с ближайшим структурным аналогом 5-окси-3-метил-2- С(5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолиди нилиден)гидразоно -4-тиазолидиноном (соединение А), обладающим противоопухолевой активностью. Примечание.

Таблица 2 Из-за низкой водорастворимости введение соединения А через рот было невозможно. Результаты испытаний по торможению карциносаркомы 256 Валькера крыс соединениями примеров 1 (Б1) 2 (Б2), 4 (Б4) и 5 (НА) в сравнении с соединением А представлены в табл. 3. Как следует из табл. 3, новые соединения проявляют более высокую противоопухолевую активность, чем соединение А, при этом они химически стабильны и обладают в отличие от соединения А хорошей водорастворимостью, что позволяет применять их паренте-. рально. Таблица 3

В сравнении с сильной противоопу-динения могут находить применение в

холеной активностью токсичность ичистом виде или в форме фармацевти побочные явления предлагаемых соеди-ческих препаратов для лечений, неопнений незначительны или являются уме-ластических заболеваний у теплокровренными (однократные максимальные посредством внутреннего, в частдопустимые дозы: при внутрибрюшинномкости орального или же парентеральновведении между 500 и 1250 мг/кг, аfo введения терапевтически активных

при введении через рот - болеедоз. Соединения могут быть применены

250 мг/кг), вследствие чего эти сое-для лечение карциномы грудной железы.