Способ получения замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты Советский патент 1988 года по МПК C07F9/09 

ы

t

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым замещенным теазолидиниловым эфирам фосфорной кислоты общей формулы

RI

0 с-N

СНз

vW-ЛЧ- о oz,

где R, - аллил или 2-метилаллил; R - водород или метил; Z, - натрий, калий, аммоний, ок- сиэтиламмоний, три(2-ок- сиэтил) аммоний или метил- трет-бутиламмоний, которые обладают способностью тормозить развитие опухолей и могут найти применение в медицине .

Целью изобретения является разработка доступного способа получения новых замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты общей фор- му лы, обладающих повьщ енной способностью тормозить развитие опухолей. Пример 1.К раствору 33 г (0,10 моль) 5-оксиг-f З-метил-2-(5- метил-3)-2-метилаллил-(4-оксо-2-тиа- золидинилиден)-гидразоно -4-тиазоли- динона и 43 мл этилдиизопропиламина в 250 мл хлористого метилена при перемешивании прибавляют по каплям 21 мл (0,2 моль) диметилфосфорохло- ридата. Сначала реакция протекает с легким экзотермическим эффектом, причем температуру проведения реакции поддерживают на уровне 25° С посредством охлаждения. После завершения прибавления реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь э-кстрагируют сначала 100 мл охлажденной льдом 2 н. соляной кислоты и затем двумя порциями воды по 100 мл; Метилен- хлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме водоструйного насоса. В виде остатка получают диметш1- 3-метил-2- {5-ме- ТИЛ-3-)-метилаллил-(4-оксо-2-тиазо- лидинилиден)-гидразоно }-4-оксо-5- тиазолидинил -фосфат, который после перекристаллизации из диэтылового эфира имеет температуру 99-103°С. Выход 39,7 г (91%).

Пример 2. К раствору 22 г (0,05 моль) диметил- 3-меткг1-2-(5метил-3 )-2-метилаллил-(4-оксо-2- тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо- 5тиазолидинил -фосфата и 25 мл тиофенола в 70 мл диоксана прибавляют по каплям при перемешивании 56 мл триэтиламина, причем реакционная температура повьшается до 40 с, Затем реакционную смесь пере Q мешивают в течение последующих 2 ч при комнатной температуре. После этого к реакционной смеси прибавляют 400 мл диэтилового эфира, в результате чего происходит вьщеление в

5 осадок тяжелого маслообразного продукта.

Эфирный раствор отделяют декантацией, а оставшееся маслообразное вещество растворяют в 200 мл изопро0 пилового спирта, после чего при перемешивании полученный раствор смешивают с раствором метилата натрия, приготовленным из 1,15 г (0,05 моль) натрия и 30 мл метилового спирта.

5 При этом вьщёляют в осадок метил- - З-метил-2- (5-метш1-3-)-2-метилал- лш1-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гид- разоно -4-оксо-5-тиазолидинил}-фос- фат натрия. Этот продукт отделяют

0 фильтрованием на нутч-фильтре, последовательно промывают небольшим количеством изопропилового спирта и диэтиловьм эфиром, после чего в течение 15 ч продукт сушат в высоком вакууме при температуре 60°С. Температура плавления продукта 146- 150°С. Выход 18,2 г (81,8%).

В данном случае речь идет о сме- . си диастереомеров, которая,, может

0 быть разделена на два рацемата, например с помощью осуществляемой при высоком давлении жидкостной хроматографии со стационарной фазой из силикагеля при применении химически

5 связанной С 18-фазы (например, Lich- roCart HPLC Kartusche, заполненный liChrosorb HP 18, масса для заполнения колонки размером 250x4 мм) и жидкой фазы, например, 40:40:20- смеси

Q метанола, воды 0,01 М водного раствора гидрофосфата натрия. «

Пример 3. К суспензии 30 г (0,10 моль) li 2-(3-аллш1-4-оксо-2- тиазолидинилиден)-гидразоно -5-окси5 3-метш1-4-тиазолидинона} и 21,7 г (О,15 моль) диметилфосфорохлоридата в 250 мл хлористого метилена при перемешивании и температуре прибавляют по каплям 16,7 мл

5

(0,12 моль) триэтиламина. Реакция протекает с небольшим экзотермическим эффектом, причем суспендированные вещества за исключением образующегося гидрохлорида триэфиламина переходят в раствор. После завершения прибавления реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь экстрагируют сначала 200 мл охлажденной льдом воды и затем 100 мл охлажденного льдом насыщенного раствора кислого углекислого натрия. Метиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и при пониженном давлении упаривают до начала кристаллизации продукта. Остаток смешивают со 100 мл диэтилового эфира,после чего посредством фильтрования на нутч-фильтре производят отделение (2- (3-аллил- -4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразр- но1-3-метил-4-оксо-5-тиазолидинил - диметилфосфата, температура плавления которого 147-148°С, выход 35,0 г (85,8%).

Исходное вещество может быть полу чено следующим образом.;

17,1 г (0,10 моль) З-аллил-2,4- тиазолидиндион-2-гидразона (бесцветное маслообразное вещество) и 8,0 г (0,11 моль) метилизотиоцианата в течение 2 ч нагревают при перемешивании в 70 мл изопропилового спирта при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником, причем в виде крупного кристаллического осадка вьщеляют З-аллил-2,4- тиазоли диндион-2-(4-метил-3-тиосемикарба- зон). Реакционную смесь охлаждают льдом, продукт отфильтровывают на нутч-фильтре и промьгоают его смесью пентана и диэтилового эфира-в соотношении 1:1. Температура плавления продукта 148-151°С.

В. 11,0 г (0,12 моль) моногидрата глиоксиловой кислоты растворяют в 40 мл диоксана и непосредственно после этого раствор разбавляют прибавлением 200 мл четыреххлористрго углерода. Затем к раствору при перемешивании прибавляют 24,4 г (0,10 моль 3-аллил-2,4-тиазолидиндион-2-(4- , метш1-3-1 тиосемикарбазона) . После этого смесь нагревают и при одновременном прибавлении по каплям 120 мл четьфеххлористого углерода через нисходящий холодильник отгоняют 120 мл

азеотропной смеси четыреххлористого углерода и воды. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры 20°С, кристаллическзгю массу разбавляют прибавлением 100 мл диэтилового эфира, кристаллическую массу отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают ее диэтиловым эфиром. Полученный указанным способом 2-{(3-аллш1-4-ок- со-2-тиазолидинилиден)-гидразоно -5-окси-3-метил-4-тиазолидинон имеет температуру плавления 209-21 О°С.

Пример 4. По аналогии с примером 3 получают 2-(3-aллил-5-мe- тил-4-oкco-2-тиaзoлидинилидeн) -гид- paзoнo -3-мeтшJ-4-oкco-5-тиaзoлиди- нил }-диметилфосфат, температура плавления которого 102-107 С, при применении в качестве исходных соединений 31,4 г (0,10 моль) 2-f(3-aллил-5-мe- тил-4-oкco-2-тиaзoлидинилидeн)-гид- paзoнo}-5-oкcи-3-мeтил-4-тиaзoлиди- нона, 21,7 г (0,15 моль) диметил- фосфорхлоридата и 16,7 мл (0,12 моль) триэтиламина в 250 мл хлористого метилена.

Исходное вещество получают сле- цующим способом.

А. 11,0 г (0,12 моль) моногидрата глиоксиловой кислоты растворяют в 40 мл диоксана и непосредственно после этого раствор разбавляют прибавлением 200 мл четыреххлористого углерода. Затем при перемешивании к раствору прибавляют 25,8 г (0,10 моль) 3-аллил-5-метш1-2,4-ти- азолидиндион-2-(4-метш1-3-тиосеми- карбазона). После этого реакционную смесь нагревают и при одновременном прибавлении по каплям 120 мл четыреххлористого углерода через нисходящий холодильник отгоняют 120 мл азеотропной смеси четыреххлористого углерода и воды. Реакционную смесь охлаждают до 20°С, кристаллическую массу разбавляют 100 мл диэтилового эфира и 200 мл пентана, кристаллический продукт отделяют фильтрованием на нутч-фильтре и промывают его смесью пентана и диэтилового эфира, которые берут в соотношении 2:1. Полученный указанным способом 2- (3-аллил-5-метил-4-оксо-2-тиазолиди- нидиден)-гидразоно -5-окси-3-метил- 4-тиазолидинон имеет температуру плавления 164-166°С, выход 36,5 г (86,5%).

10

15

Пример 5. К суспензии 40,8 г (0,10 моль) 2-t(3-aллил-4 oкco 2-тиaзoлидинилидeн)-гидpaзoнo -3- метш1-4-оксо-5-тиаз олидинил -диметил- фосфата и 20,5 мл (0,20 моль) тиофе- нола в 250 мл изопропиловогр спирта при перемешивании прибавляют по каплям 41,4 мл (0,30 моль) триэтиламина, причем температуру реакционной смеси повьшают до 30 С. Затем прозрачный реакционный раствор, окращенный в желтый цвет, перемешивают в течение последующих 4 ч при температуре 35 С. После этого к реакционному раствору при температуре 30-35°С прибавляют раствор метилата натрия, полученный из 2,3 г (0,10 моль) натрия и 50 мл метилового спирта. При этом в осадок выпадает 2- (3-алЛШ1-4-оксо-2-тиазо-20 лидинилиден)-гидразоно -3-метил- 4-оксо-5-тиазолидинил|-метш1фосфат натрия. Продукт отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают изопропило- вым спиртом и диэтиловым эфиром. После перекристаллизации из смеси изопропилового спирта и воды, которые берут .в соотношении 4:1,продукт имеет температуру плавления 200- 205°С (с разложением), выход 22,5 г (54%).

Пример 6. По аналогии с примером 5 получают f 2-(3-aллил-5-мe- тил-4-oкco-2-тиaзoлидинилидeн)-гид- paзoнoJ-3-мeтил-4-oкco-5-тиaзoлидипо каплям раствор 0,4 г трет-бутил- амина в 5 мл хлористого метилена. Температура прозрачного раствора, окрашенного в желтый цвет, дает возможность п рдняться до комнатной температуры, раствор перемешивают в течение 3,5 ч, после чего прибавляют к нему 1 мл трет-бутиламина. Смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной .температуре, после чего реакционную смесь еще раз смешивают с 2 мл трет-бутиламина и еще раз перемешивают в течение 29,5 ч. После этого реакционную смесь разбавляют прибавлением 20 мл диэтилового эфира, осадок отфильтровывают и промывают его смесью хлористого метилена и диэтилового эфира, которые берут в соотношении 1:3, и затем - диэтиловым эфиром, после чего полученный указанным способом метил-{3-метил- 2- (5-метил-3-)-2-метилаллил-(-4-ок- со-2-тиазолидинилиден)-гидразоноJ- 25 4-оксо-5-тиазолидинил -фосфат N-ме- тил-т.рет- бутиламмония-,- которьгй имеет : температуру плавления 216-217 С (с разложением), сзгшат при комнатной температуре и затем в течение 15ч- в высоком вакууме. Полученное соединение, например, в результате обработки метанольным раствором ме- тилата натрия может быть переведено в натриевую соль. Выход 2,5 г (91,8%). Пример 8. Раствор 49,4 г

30

НИЛ|-метилфосфат натрия, температура 35 метил- 3-метш1-2- (5-метил-3-)-2-ме- плавления которого 190°С (с разложе- тилиллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)- нием), при применении в качестве ис- гидразоноЗ 4-оксо-5-тиазолидинил - ходных материалов 42,2 г (0,10 моль) фосфата натрия в 800 мл воды (деминерализированная) смешивают лри перемё12- (3-аллил-5-метш1 4-оксо-2-тиа- золидинилиден)-гндразоно -3-метил- 4-оксо-5-тиазолидинил J-диметилфос- фата, 20,5 мл (0,20 моль) тиофенола и 41,4 мл (0,30 моль) триэтиламина в 250 мл изапропилового спирта причем для переведения полученного продукта в его натриевую соль производят обработку продукта 23 мл 10%-ного (по объему) раствори метилата натрия в метиловом спирте. Выход 21,1 г (49%).

Пример 7. К смеси 2,18 г диметил- 3-метш1-2- (5-метил-З-)- 2-метилаллил-4-оксо-2-тиазолидини- лиден)-гидразоно -4-оксо-5-тиазоли- динил -фосфата и 12 мл хлористого метилена в атмосфере азота в течение 7 мин при перемешивании и охлаждении до температуры 4°С прибавляют

40

45

50

55

шивании с 120 мл 1 Н. раствора соляной кислоты. Образовьшается густая полугелеобразная масса, которую пр1И температуре 30-35°С растворяют в 1500 мл диоксана. Раствор разбавляют йрибавлением 2500 мл хлористого метилена, производят экстрагирование смеси и слои разделяют. Водную фазу отделяюФ и два раза экстрагируют хлористым метиленом, используя каждый раз по 200 мл последнего. Объединенные органические растворы промывают сначала 400 мл смеси концентрированного водного раствора хлористо- го натрия и воды, взятыми в соотношении 1:1, и затем - водой, после чего в течение 5 мин раствор сушат при 200 г сернокислого магния. После этого раствор фильтруют, промывают

0

5

0

по каплям раствор 0,4 г трет-бутил- амина в 5 мл хлористого метилена. Температура прозрачного раствора, окрашенного в желтый цвет, дает возможность п рдняться до комнатной температуры, раствор перемешивают в течение 3,5 ч, после чего прибавляют к нему 1 мл трет-бутиламина. Смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной .температуре, после чего реакционную смесь еще раз смешивают с 2 мл трет-бутиламина и еще раз перемешивают в течение 29,5 ч. После этого реакционную смесь разбавляют прибавлением 20 мл диэтилового эфира, осадок отфильтровывают и промывают его смесью хлористого метилена и диэтилового эфира, которые берут в соотношении 1:3, и затем - диэтиловым эфиром, после чего полученный указанным способом метил-{3-метил- 2- (5-метил-3-)-2-метилаллил-(-4-ок- со-2-тиазолидинилиден)-гидразоноJ- 5 4-оксо-5-тиазолидинил -фосфат N-ме- тил-т.рет- бутиламмония-,- которьгй имеет : температуру плавления 216-217 С (с разложением), сзгшат при комнатной температуре и затем в течение 15ч- в высоком вакууме. Полученное соединение, например, в результате обработки метанольным раствором ме- тилата натрия может быть переведено в натриевую соль. Выход 2,5 г (91,8%). Пример 8. Раствор 49,4 г

0

5 метил- 3-метш1-2- (5-метил-3-)-2-ме- тилиллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)- гидразоноЗ 4-оксо-5-тиазолидинил - фосфата натрия в 800 мл воды (деминерализированная) смешивают лри перемё

шивании с 120 мл 1 Н. раствора соляной кислоты. Образовьшается густая полугелеобразная масса, которую пр1И температуре 30-35°С растворяют в 1500 мл диоксана. Раствор разбавляют йрибавлением 2500 мл хлористого метилена, производят экстрагирование смеси и слои разделяют. Водную фазу отделяюФ и два раза экстрагируют хлористым метиленом, используя каждый раз по 200 мл последнего. Объединенные органические растворы промывают сначала 400 мл смеси концентрированного водного раствора хлористо- го натрия и воды, взятыми в соотношении 1:1, и затем - водой, после чего в течение 5 мин раствор сушат при 200 г сернокислого магния. После этого раствор фильтруют, промывают

смесью диоксана и хлористого метилена, которые берут в соотношении 1:2, фильтрат упаривают при пониженном давлении и температуре бани 45- 50 до объема 800 мл, причем образовывается кристаллический осадок, который отфильтровывают и два раза про мьшают небольшим количеством диок- cante, а затем - диэтиловым эфиром. В результате получают метил- 3-метил 2- Г(5-метил-3-)-2-метилаллил-(4-ок- со-2-тиазолидинилиден)-гидразоно - 4-оксо-5-тиазолидинил -гидрофосфат, который имеет температуру плавления 193-194°С. Выход 46,92 (77,6%).

Пример 9. Суспензию 7 г метил- 3-метил-2-(5-метил-3-) -2- метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинш1и- ден)-гидразоно -4-оксо-5-тиазолиди- нил}-гидрофосфата (пример 8) в 40 мл перегнанной воды доводят до рН 7 посредством прибавления при перемешивании приблизительно 4%-ного водного раствора гидроокиси калия, после чего слегка мутноватый раствор обрабатывают приблизительно 0,5 г активированного угля и фильтруют. Фильтрат при пониженном давлении упаривают примерно до 15 г, сиропообразный остаток, частично содержащий твердое вещество, растворяют в 50 мл изопропилового спирта и при перемешивании раствор порциями смешивают с диэтиловым эфиром. Образовывается маслянистый осадок. К нему прибавляют большое количество диэтилового эфира, декантацией отделяют избыточное количество раствора, после чего остаток смешивают приблизительно с 40 мл ацетона, причем образовывается порошкообразный осадок. К нему вновь прибавляют диэтиловый эфир, однако осадок и в этом случае не способен фильтроваться. С применением ацетона его переносят в другой сосуд, сме- пшвают с 20 мл изопропилового спирта и смесь разбавляют прибавлением 150 мл диэтилового эфира, в результа

Пример 11. Суспензию 1 г метил- З-метил-2- (5-метил-3-)-2- метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинили- ден)-гидразоно}-4-оксо-5-тиазолиди- нил -гидрофосфата (пример 8) в 10 мл дистиллированной воды при перемешивании порциями смешивают с 5%-ным вод- ньпч раствором 2-окси-этиламина до значения рН 7-8. Раствор делают .прозрачным посредством обработки 0,3 г активированного угля, фильтруют и при пониженном давлении упаривают приблизительно до 2 г. Полутвердый остаток растворяют в 7 мл абсолютного этилового спирта и к раствору прибавляют диэтиловый эфир до начала помутнения. Полученный в результате этого осадок растворяют примерно в 20 мл метилового спирта, раствор смешивают с небольшим количеством активированного угля и затем фильтруют.

те чего получают пригодный к фильтрованию метил - 3-метил-:2- (5-метш1 3-)- 50 после чего прозрачный фильтрат упа- 2-метш1а ллш1-(4-оксо-2-тиазолидинш1И- ривают до объема приблизительно ден-гидразоно -4-оксо-5-тиазолиди-- 5 мл. Метил -р-метил-2- (5-метил-З-)- нил -фосфат калия, который в течение 24 ч сушат при пониженном давлении и температуре 60 С, Температура плавления продукта составляет 167-170 С-(вьше 177 С разлагается), выход 8,1 г (85%).

2-метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидини- лиден)-гидразоно -4-оксо-5-тиазолиди- 55 нил|-фосфат 2-оксиэтиламмония кристаллизуют посредством прибавления диэтилового эфира, после чего его отделяют фильтрованием. Темпе5

0

Q

5

0

5

0

5

Пример 10. Суспензию 8 г метил- З-метил-2- (5-метил-3-)-2-ме- тилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)- гидразоно -4-оксо-5-тиазолидшшл - гидрофосфата (пример 8) в 50 мл дистиллированной воды при перемешивании доводят до рН 7-8 посредством прибавления приблизительно 4%-ного водного раствора гидроокиси аммония. Слегка мутноватый раствор осветляют активированнь1м углем и фильтруют, после чего фильтрат при пониженном давлении упаривают до 20 г. Остаток разбавляют прибавлением 80 мл изопропилового спирта, после чего к смеси прибавляют диэтиловый эфир до начала помутнения. Кристаллизацию оказалось возможным вызывать с помощью затравки. Образовавшийся метил метил-2- Г(5-метил-3-)-2-метилаллш1- (4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно -4-оксо-5 тиазолидинил|-фос- фат аммония отфильтровывают и в течение 20 ч сушат в высоком вакууме при комнатной температуре. Температура плавления полученного продукта 195-197°С. Выход 8,3 г (85%).

Пример 11. Суспензию 1 г метил- З-метил-2- (5-метил-3-)-2- метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинили- ден)-гидразоно}-4-оксо-5-тиазолиди- нил -гидрофосфата (пример 8) в 10 мл дистиллированной воды при перемешивании порциями смешивают с 5%-ным вод- ньпч раствором 2-окси-этиламина до значения рН 7-8. Раствор делают .прозрачным посредством обработки 0,3 г активированного угля, фильтруют и при пониженном давлении упаривают приблизительно до 2 г. Полутвердый остаток растворяют в 7 мл абсолютного этилового спирта и к раствору прибавляют диэтиловый эфир до начала помутнения. Полученный в результате этого осадок растворяют примерно в 20 мл метилового спирта, раствор смешивают с небольшим количеством активированного угля и затем фильтруют.

0 после чего прозрачный фильтрат упа- ривают до объема приблизительно 5 мл. Метил -р-метил-2- (5-метил-З-)-

после чего прозрачный фильтрат упа- ривают до объема приблизительно 5 мл. Метил -р-метил-2- (5-метил-З-)-

2-метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидини- лиден)-гидразоно -4-оксо-5-тиазолиди- нил|-фосфат 2-оксиэтиламмония кристаллизуют посредством прибавления диэтилового эфира, после чего его отделяют фильтрованием. Темпе186-187

ратура плавления продукта выход 1,15 г (92%),

Пример 12, Суспензию 1 г метил- 3-метил-2-Г5-метил-3-)2-ме- тилаллил-4-оксо-2-тиазолидинилиден- гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил - гидрофосфата (пример 8) в 10 мл дистиллированной воды при перемешивании смешивают порциями с 5%-ным водным раствором три-(-2-оксиэтил)-амина до рН 7-8. Получают прозрачный раствор, который примерно через 5 мин становится мутным. Полученный раствор при пониженном давлений упаривают до 3 г. Остаток разбавляют прибавлением 20 мл абсолютного этилового спирта, раствор перемешивают с активированным углем и фильтруют. Прозрачный фильтрат упаривают при пониженном давлении приблизительно до 3 г, причем начинает кристаллизоваться метил- 3-метил-2- (5-метил- 3-)-2-мeтилaллил-(4-oкco-2-тиaзoли1384202С,

10

лидинил -фосфата натрия, 50 г кукурузного крахмала и коллоидальной кремневой кислоты перерабатывают с крахмальным клейстером, приготовленным из 250 г кукурузного крахмала и 2,2 кг деминерализованной воды, в результате чего получают увлажненную массу. Приготовленную массу проти10 рают через сито с размером отверстий в свету 3 мм, после чего в течение 30 минпротертый материал сушат при в сушилка с псевдоожиженньш слоем. Высушенный гранулированный

5 продукт продавлидают через сито с диаметром отверстий в свету 1 мм, смешивают с просеянной ранее смесью (через сито с размером отверстий в свету 1 мм) 330 г кукурузного крах20 мала, стеарата магния, стеариновой кислоты и натрийкарбоксиметилового крахмала, после чего производят прессование слегка выпуклых таблеток, В аппарате для получения драже.

динилиден)-гидразоно -4-оксо-5-тиазо-25 имеющем диаметр 45 см, отпресованные

лидинил -фосфат три-(2-оксиэтил)- аммония. К смеси прибавляют 1U мл абсолютного этилового спирта и порциями 10 мл диэтилового эфира, после чего соль отфильтровывают и сушат в течение 6 ч в высоком вакууме при температуре 40 С, Температура плавления продукта 145-14б С, Выход 1,35 г (93%),

Пример 13, Лакированные таблетки, содержащие 300 мг метил- (З-метил-2- (5-метил-З-)-2-метилал- лил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гид- разоно -4-оксо-5-тиазолидинил 5-фос- фата натрия, могут быть получены следующим способом.

Состав для 10000 таблеток, г: Метил-(З-метил-2- {(5- метил-3-)-2-метилаллил- (4-оксо-2-тиазолидини- лиден)-гидразоно -4- оксо-5-тиазолидинил - фосфата натрия 3000,0 Кукурузный крахмал 680,0 Коллоидальная кремневая кислота200,0

Стеарат магния20,0

Стериановая кислота 50,0 Натрийкарбоксиметиловый крахмал250,0

Водаg. S,

Смесь метил-|;3-метил-2-1(5-метил- 3-)-2-метилаллш1-(-4-оксо-2-тиазоли- динилроден)-гидразоно -4-оксо-5-тиазо30

35

40

таблетки в течение 30 мин посредством равномерного опрыскивания покрывают раствором, содержащим 20 г щеллака и 40 г окси-пропилметилцел- люлозы (низкой вязкости) в 110 г метилового спирта и 1350 г хлористого метилена. При этом посредством равномерного обдувания воздухом с температурой 60°С производят сушку.

Вместо указанного биологически активного вещества могут быть применены такие же количества других биологически активных веществ, например (2-окси-этиламмоний)-метил- 3- метил-2-(5-метил-3-)2-метилаЛлил- (4-оксо-2-тиазолидинш1иден)-гидра- зоно -4-оксо-5-тиазолидинил -фосфат.

Пример 14. По 300-мг метил- З-метил -2 (5-метил-3-)- 2-метилал- лил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гид- раз 4-оксо-5-тиазолидинил -фос- фата натрия смешивают с 60 мг рисового крахмала, после чего приготовленные смеси помещают в твердые желатиновые капсулы.

Вместо указанного биологически активного вещества могут быть применены в таких же количествах метил- З-метил-2- |(5-метил-3-)-2-метилал- лил-(4-оксо-,2-ти аз олидинилиден)-гид- 55 разоно1-4-оксо-5-тиазолидинил -фосфаты или 2-окси-этиламмоний.

Пример 15. По 5 мл 4%-ного стерильного водного раствора метил45

50

10

2

лидинил -фосфата натрия, 50 г кукурузного крахмала и коллоидальной кремневой кислоты перерабатывают с крахмальным клейстером, приготовленным из 250 г кукурузного крахмала и 2,2 кг деминерализованной воды, в результате чего получают увлажненную массу. Приготовленную массу протирают через сито с размером отверстий в свету 3 мм, после чего в течение 30 минпротертый материал сушат при в сушилка с псевдоожиженньш слоем. Высушенный гранулированный

продукт продавлидают через сито с диаметром отверстий в свету 1 мм, смешивают с просеянной ранее смесью (через сито с размером отверстий в свету 1 мм) 330 г кукурузного крахмала, стеарата магния, стеариновой кислоты и натрийкарбоксиметилового крахмала, после чего производят прессование слегка выпуклых таблеток, В аппарате для получения драже.

0

5

0

таблетки в течение 30 мин посредством равномерного опрыскивания покрывают раствором, содержащим 20 г щеллака и 40 г окси-пропилметилцел- люлозы (низкой вязкости) в 110 г метилового спирта и 1350 г хлористого метилена. При этом посредством равномерного обдувания воздухом с температурой 60°С производят сушку.

Вместо указанного биологически активного вещества могут быть применены такие же количества других биологически активных веществ, например (2-окси-этиламмоний)-метил- 3- метил-2-(5-метил-3-)2-метилаЛлил- (4-оксо-2-тиазолидинш1иден)-гидра- зоно -4-оксо-5-тиазолидинил -фосфат.

Пример 14. По 300-мг метил- З-метил -2 (5-метил-3-)- 2-метилал- лил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гид- раз 4-оксо-5-тиазолидинил -фос- фата натрия смешивают с 60 мг рисового крахмала, после чего приготовленные смеси помещают в твердые желатиновые капсулы.

Вместо указанного биологически активного вещества могут быть применены в таких же количествах метил- З-метил-2- |(5-метил-3-)-2-метилал- лил-(4-оксо-,2-ти аз олидинилиден)-гид- 5 разоно1-4-оксо-5-тиазолидинил -фосфаты или 2-окси-этиламмоний.

Пример 15. По 5 мл 4%-ного стерильного водного раствора метил5

0

З-метил-2-(5-метил-З-)-2-метил- аллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)- гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил - фосфата натрия, что соответствует 200 мг биологически активного вещества, помещают в ампуль, после чего эти ампулы закрывают и испытывают.

Вмес го указанного биологически активного вещества также могут быть применены такие же количества метил {з-метил-2- К5-метил-3-)-2-метилал- лил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)- гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил - фосфата или 2-окси-этиламмония.

Пример 16. . К раствору 4,4 г (0,01 моль) диметил- З-метил- 2- (5-метил-3-)-2-метш1аллил-4-ок- со-2-тиа золидинилиден) - гидразоно7- 4- ОКСо-5 тиазолидинил|-фосфата и 5 мл тиофенола в 20 мл тетрагидро- фурана при ледяном охлаждении и перемешивании прибавляют по каплям 11 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 0°С, затем в течение 1 ч - при температуре 50°С. Пo25 действия, достаточной химической ста бильности и хорошей водорастворимоети, допускающей парентеральное введение в организм.

Соединения структурной формулы

еле этого к смеси прибавляют 100 мл

диэтилового эфира, в результате чего

происходит выделение в осадок тяжело- Q могут находиться в форме смеси изого. маслообразного продукта. Эфирный меров, например в форме смеси рацераствор отделяют декантацией, остав- матов (смесь диастереоизомеров) или

3-мeтил-4-oкco-5-тиaзoлидинилj-мe- тилфосфат натрия. Продукт идентичный с соединением из примера 5, выход 2,8 г (67%).

Известные 1,2-бис-тиазолидинили- денгидразины обладают антиканцерогенным действием. В отличие от соединений по предлагаемому изобретению

0 известные соединения содержат при атоме 5 углерода (по соседству с атомом серы кольца) одного из обоих тиазолидиновых колец свободную гид- роксильную группу. Известные соедис нения за счет содержащейся в молекуле чувствительной гемимеркаптальной I структуры являются химически неустой- :чивыми и поэтому обладают лишь незначительной водорастворимостью,

0 так что парентеральное введение исключается.

Предлагаемым изобретением разработан способ получения новых соединений повьшенного противоопухолевого

5 действия, достаточной химической стабильности и хорошей водорастворимое ти, допускающей парентеральное введение в организм.

Соединения структурной формулы

Изобретение отНоситсягк фосфор- органическим веществам, в частности к способу получения замещенных тиа- ЗОЛИДНЦИЛОВЫХ эфиров фосфорной кислоты (ЭФК) общей формулы R N-0(О)CHR jSC N-N C-S-CHK-C(О)-N- , где (C)(OCH5-OZ; К,-аллил или 2-метилаллил; Ra-H, СНз;,Е-На, К, аммоний, оксиэтиламмоний, три(2оксиэтил)аммоний или метил-трет-бу- тиламмоний, обладающих противоопухолевой активностью. Цель - создание более активных соединений указанного класса. Синтез ЭФК ведут реакцией соединения общей формулы R ,N.-C (О) CHR .,-S-C N-N C-S-CHK, -С (0) -N- -CHj, К, -ОР(0)(ОСН5),, где RI R.2 указаны выше, с тиофено- лом в присутствии третичного амина или с трет-бутиламином в среде орга- .нического растворителя при с последующим вьщелением ЭФК или переводом его в другую соль. Степень снижения развития опухоли в случае карциномы Эрлиха, карционосаркомы 256 Валькера, аденокарциномы грудной железы 3230АС при применении ЗФК в дозах 30x10 мг/кг (подкожно), ЗОх х25 мг/кг или 25x100 мг/кг (перо- рально) составляет 61-95% при умеренной токсичности: 500-1250 мг/кг (внутрибрюшинно) и 2500 мг/кг (пе- рорально). 3 табл. СП 00 00 4 1ЧЭ о 10

шееся маслообразное вещество растворяется в 40 мл изопропилового спирта после чего при перемешивании полученный раствор смешивают с 10 мл - 1 М раствора метилата натрия. При этом вьщеляется в осадок метил- 3- . метш1-2- (5-метил-З-)-2-метилаллш1- (4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразо- но}-4-оксо-5-тиазолидинил -фосфат натрия. Продукт идентичный с соединением из примера 2, выход 3,5 г (78%) Пример 17.К раствору 4,1 г (0,01 моль) 2- (3-аллил-4-оксо-2- тиазолидинилиден)-гидразоно3-3-ме- тил-4-оксо-5-тиазолидинил -диметш1- фосфата и 5 мл тиофенола в 20 мл диоксана при ледяном охлаждении и перемешивании прибавляют по каплям 11 мл триэтиламина. Реакционную : смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре , а затем в течение 1 ч нагревают медленно до 80 С. После этого при температуре 30-35 С: прибавляют по каплям 10 мл 1 М раст- вора метилата натрия. При этом вьзде- ляется в осадок (3-аллил-4- оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоноТ

5

0

5

5

0

рацематов, или в форме чистых изомеров, например чистых рацематов или оптических . антиподов.

Новые соединения общей структурной формулы и соли этих соединений обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности способностью тормозить развитие опухолей. Этот факт может быть обнаружен в опытах на животньгх, например по воз действию по. карциному Эрлиха у мьш1ей транс - плантат: Ixio клеток (Ascites) внутрибрюшинно на самках мьшгей NMRI, при внутрибрюшинном или подкожном введении или через рот доз 10-250 мг/кгу по воздействию на карциносаркому 256 Валькера крыс О трансплантат: 0,5 мл суспензии опухоли в растворе Ханкса подкожно или внутримьшгечно в случае самцов крыс (Wistar), по воздействию на трансплантирующуюся лденокарциному грудной железы крыс, вызванную 7,1 2-диметилбенз(о()антраценом посредством введения перораль- ным путем 15 мг ДМБА в 1 мл кунжутного масла в самок крыс (Sprague Dawley) возрастом 50 сут, причем раз

росшаяся опухоль может быть обнаружена спустя 6-8 н едель.

Так, например, в случае карцином Эрлиха после четырехкратного введения (через 4ч, затем через 1,2 и 3 сут после трансплантации 10 животных на дозу; через 10 сут после трансплантации определяли количество серозной жидкости в миллиметрах и в случае карциносаркомы 256 Валь- кера после четырехкратного введения через рот или внутрибрбшинного введения (на 1-4 сут. после трансплантации от 8 до 10 животных на дозу; через 10 сут после трансплантации определяли вес опухоли в граммах) обнаружено торможение развития опухолей, которое показано в сравнении с контрольными необработанными животными в табл. I и 2.

В сравнении с сильной противоопухолевой активностью токсичность и побочные влияния соответствующих предлагаемому изобретению соединени незначительны или являются умеренными (однократные максимальные допустимые дозы: при внутрибрюшинном введении между 500 и 1250 мг/кг, а при введении через рот - болев . 2500 мг/кг), вследствие чего эти соединения могут находить применени в чистом виде или в форме фармацевтических препаратов дпя лечения неопластических заболеваний у теплокровных посредством внутреннего, в частности, орального или же парентерального введения терапевтических активных доз, причем особенно они могут быть применены для лечения карциномь грудной железы.

Предлагаемые соединения химически устойчивы и обладают хорошей во- дорастворимостью, так что их можно вводить в организм как знтеральным, так и парентеральным путем. Их противоопухолевое действие, превосходящее таковое в известных соединениях

0

5

0

где R,

0

5

например в случае карциномы грудной железы у крыс, вызванной введением ДМБА, выявляется при сравнении (прямом) натрийметил-(3-метил-2-Г(5-ме- тил-3)-2-метилаш1Ил-(4-оксо-2-тиа- золидинилиден)-гидразоноJ-4-OKCO- 5-тиазолидинил -фосфата (А-соединение примера 2) с известными 5-оксо-З- метил2-Г(5-метил-3-)-2-метилаллш1- (4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразо- но -4тиазолидиноном (В) и показана

в табл. 3.

(

Формула изобретения

Способ получения замещенньк тиазо- ЛИДИНШ1ОВЫХ зфиров фосфорной кислоты общей формулы

RI СНч I I ч

N-C-0

«r Y - - V«o4 o н да,

аллил или 2-метилаллил; R - водород или метил; Z - натрий, калий,. аммоний,

оксизтиламмоний, три(2-окси- этил) аммоний или метил- трет-бутиламмоний, отличающийся тем, что соединение формулы

Rj..c-N-N c. /Q

СНэ

П S

н

Y,

где R,

где R 1

и R -имеют указанные значения;и Y.-метокси,

где R,

подвергают взаимодействию с тиофено- лом в присутствии третичного амина или с трет-бутиламином в среде органического растворителя при темпера- туре 080°С с последующим вьщелением целевого продукта или переводом его в другую соль.

15

Примечание

г. р. - внутрибрюшинно, р. о. через рот.

Таблица 2

S.C. - кодкожно; - р.о. - через рот; средний размер всех опухолей у всех подопытных животных.

1384202

16 Таблица 1

1 7

138А202

- 5 доз в неделю в течение 6 недель; - через 1 неделю по окончании обработки.

18 Таблица 3