Способ получения аминозамещенных 4,5,6,7-тетрагидро-1 @ (или 2 @ )-индазолов или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1987 года по МПК C07D231/56 A61K31/502 A61P15/14 

1 .13

изобретение относится к способу получения новых аминозамещенных 4,5, 6,-тетрагидро-1Н(или 2Н)-индазолов или нх солей, которые являются ингибиторами пролактина и ан.тагонистами допамина для лечения синдрома Паркий- сона и.могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является синтез новых аминозамещенных 4,5,6,7-тетра- гидро-1Н(или 2Н)-индазолов или их солей, обладающих улучшенными свойствами.

Способ осуществляют следующим образом.

Пример 1. Приготовление dl- 5-диметиламино-4,5,6,7-тетрагидро- Ш-индазола и dl-5-димeтилaминo-4,5- 6,7-тетрагидро-2Н-индазола.

Приготавливают реакционную смесь, -содержащую 630 мг ё1-5-амино 4,55б,7 тетрагидро-1Н-индазол-дигидрохлорида и его 2Н-таутомера-дигидрохлорида, 410 г ацетата натрия и 75 мл этанола. К смеси добавляют 380 мг циан- боргидрида натрия с последующим добавлением 1 мл 37%-ного водного формалина. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в. течение примерно 17ч, после чего ее выливают и смесь льда с 1 н. водной соляной кислоты. Водный слой экстрагируют хлороформом и хлороформный экстракт отделяют. Водный слой затем подщелачивают 14 н. водной гидроокисью аммония и полученный щелочной рдствор экстрагируют несколько раз смесью растворителей хлороформа и изопропанола. Экстракты объединяют, объединенные экстракты промывают насьщенным водным хлорис - тым натрием и затем сушат. Упарива- ние растворителя дает 0,43 г остатка, включающего dl-5-диметиламино- 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол и dl- 5-диметиламино-4,5,6,7-тетрагидро- 2Н-индазол, образовавшийся в описанной реакции. ЯМР таутомерной смеси дает характерные пики при 142 циклах в секунду (цвс) (синглет-аминометил) 432 и 440 цвс. (широкий синглет С-ЗН) с использованием CDClj. Соединения далее очищают растворением остатка в 10 мл .1 н, водной соляной кислоты и разбавлением этой смеси водным этанолом. Данный раствор упаривают досуха в вакууме и полученный остаток кристаллизуют из смеси раствори

5

6202

талей метанола и эфира. Полученные таким образом dl-5-димeтилaминo-4,5, 6,7-тетрагидро-1Н-индазол-дигидрохло- рид и dl-5-димeтилaминo-4,5,6,7-тетрагидро 2Н-индазол-дигидрохлорид плавятся при 230-238°С со вспениванием; вькод 430 мг.

Вычислено: С 45,39; Н 7,20; N 17,64.

Найдено: С 45,26; Н 7,13; N 17,46.

П р и м е р 2. Приготовление dl-5T ди(н-пропил)амино-4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-индазола и dl-5-ди(н-пpoпил)-амино-4, 5,6,7-тетрагидро-2Н-индазола. Следуя процедуре примера 1, но заменяя формальдегид на пропиональ- дегид, приготавливают смесь dl-5-ди

,, (н-пропил) амино-4, 5, 6, 7-тетрагидро- 1Н-индазола и его 2Н-таутомера. ЯМР B CDCla. дает характерные пики при 52 пвс (триплет-пропил СН) и 432 синглет-С-ЗН). Приготавливают

5 дигидрохлоридные соли таутомерной смеси, плавящиеся при 154-160 0 со вспениванием; выход 2,97 г (из 2, Т5г исходного материала),

Вычислено: С 53,06; Н 8,56;

0 N 14,28.

Найдено: С 52,83; Н 8,83; N 14,30.

П р и м е р 3, Выполняя процедуру, описанную в примере 1, dl-6-амино- 4,5,6,7-тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазол алкилируют пропионовым альдегидом и цианборгидридом натрия, получая dl- 6-ди(н-пропил)-амино-4,5,6-7-тетра- гидро-1Н(и 2Н)-индазол. Свободное основание представляет собой некрис5

0

5

0

5

таллическое стекло; масс-спектр, молекулярный ион () при 221 .

При лечении синдрома Паркинсона было найдено, что соединения формул I и II влияют на поведение крыс, пораженных 6-окси-допамином, при поворачивании или вращении. В этом опыте применяются крысы, поврежденные ниг-. ро-неостриаталом. Соединение, обладающее активностью, конкурирующей с допамином, после инъекции приводит к тому, что крысы поворачиваются, вращаясь в боковом направлении, в сторону, противоположную поврежденной стороне. После периода покоя, который варьирует от соединения к соединению, подсчитывают число поворотов на протяжении 15-минутного периода. ,Соеди:нения растворяют в воде

3 1

и полученный водный раствор инъекци- руют крысам с помощью внутрибрюшин- ного метода в .различньпс дозах.

В табл. 1 приведены результаты этих опытов.

Соединения формул I и II в качестве ингибиторов пролактина могут применяться для лечения несоответствующей лактации, такой как послеродовая лактация и гапакторея. При лечении заболеваний, при которых желательно снизить уровень пролактина, соединения формал I и II ингибируют пролак- тин следующим образом.

Пример. Взрослых самцов крыс штамма Sprague-Dawley весом около 200 г вьщерживали в помещении, кондиционируемом воздухом, при регулируемом освещении (от 6 утра до 8 вечера) и кормили лабораторным кормом и водой досыта. Каждая крыса получала внутрибрюшинную инъекцию 2,0 мг резерпина в водной суспензии за 18 ч до введения индазола. Целью введения резерпина было поддержание равномерно повьшенного уровня пролактина. Соединения, подвергаемые испытанию, растворяли в воде и инъецировали вну

рибрюшинно в дозах 5 мг/кг - 50 мкг/кг..

Каждое соединение вводили в каждой дозе группе из 10 крыс, а контрольная группа из 10 неповрежденных самцов получала эквивалентное количество растворителя. Через 1 ч после обработки всех крыс умерщвляли обезглавливанием и 150 мкл количества сыворотки анализировали на пролактин

Разница между уровнем пролактина обработанных крыс и уровнем пролактина контрольных крыс, деленная на уровень пролактина контрольных крыс, дает процент ингибирования- вьщеления пролактина, обеспечиваемьй соединениями формулы I и II.

Процент ингибирования приведен в табл. 2.

Оральная доза соединения 0,01- 10 мг/кг веса тела млекопитающего, а парэнтеральная - 0,0025-2,5 мг/кг. LDjQ дигидрохлорида д1-5-ди-(н-про- пил) амино-4,5,6,7-тетрагидро-1Н (и 2Н)индазола 100 - 300 мг/кг при внутрибрюшинном применении на мышах. Дозы 10 и 30 мг/кг не являются фатальными, однако доза 30 мк/кг дает некоторые нежелательные побочные эффекты.

Ингибирование секреции пролактина

5

0

5 0

Взрослые мужские особи крыс с штаммом Спрэйг-Доули, весом примерно 200 г, поместили в помещение с кондиционируемым воздухом и регулируемым освещением (с 6 ч утра до 8 ч вечера) и давали лабораторную пищу с водой ad libitum. Каждая крыса получила внутрибрюшинную инъекцию 2,0 мг резерпина в водной суспензии за 18 ч до введения индазола. Целью введения резерпина было сохранение равномерно повьшзенных уровней пролактина. Испытывавшиеся соединения были растворены в воде и инъецировались внутрибрюшинно в дозах 5 мг/кг - 50 мкг/кг. Каждое соединение вводили при каждом уровне дозы группе из 10 крыс, а контрольная группа из 10 мужских особей получала эквивалентное количество растворителя. Через 1 ч после обработки все крысы были умерщвлены путем отрезания головы, и аликвоты сыворотки по 150 мкл

бьши испытаны на пролактин.

Разность между уровнем пролактина обработанных крыс и уровнем пролактина у контрольных крыс, деленная на уровень пролактина у контрольных крыс, дает процент ингибирования секреции пролактина за счет соединений формул I и II.

Проценты ингибирования приведены в табл. 3. Четвертое в табл. 3 соединение не является активным ингибитором пролактина. При уровне доз 5 и 10 мг/кг это производное 3-диме- тиламина повьшхает, а не понижает уровень пролактина.

Формула изобретение

1. Способ получения аминозамещен- ных 4,5,6,7-тетрагидро-1Н(или 2Н)-ин- дазолов формулы I

50

- kxL-Rj

где один из R и R, представляет собой Н, а другой представляет собой группу NCRj) ; где каждый R независимо один от другого представляет собой метил, этил или н-пропил или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

HCO:

116

-R

ц.

где один из

R

Ч

представляет собой водород, а другой представляет группу - NHj,

подвергают реакции с соответствующим альдегидом в присутствии цианборгид- рида натрия.

2. Способ по п. 1 получения тауто- меров dl-5-(ди-н-пропил)-амино-4,5,6, 7-те рагидро-2Н-индазола и д1-5-(ди- н-пропил)-амино-4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-индазола, отличающийся 20 тем, что d1-5-амино-4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-индазол и 61-5-амино-4,5,6,7- тетрагидро-2Н-индазол подвергают реdl-5-Димeтилaминo-4,5,6,7-тетрагидро- 1Н(и 2Н)-индазол дигидро- хлорид

dl-6-Ди-(н-пpoпил)- амино-4,5,6,7-тетрагидро1Н(и 2Н)-индазол-дигидро-

хлорид

0

акции с пропиональдегидром в присутствии цнанборгидрида натрия.

3.Способ по п, 1 получения тау- томеров dl-6-(ди-н-пpoпил)-амино- 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индаз ола и dl-6-(ди-н-пропил)амино-4,5,6,7- тетрагидро-2Н-индазола, о т л и - чающийся тем, что dl-6-амино- 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол и dl- 6-амино-4,5,6, 7--тетрагидро-2Н-инда- зол подвергают реакции с пропиональдегидром в присутствии цианборгидрида натрия.

4,Способ по п. 1 получения тау- томеров d -5-димeтил-aмидo-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазола и dl-диметил- амино-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазола, отличающийся тем, что dl-5-aминo-4,5,6,7-тетрагидро-1Н- индазол и dl-aминo-4,5,6,7-тетрагид- ро-2Н-индазол подвергают реакции с формалином в присутствии цианбор- гидрида натрия.

Таблица 1

5

98 30

dl-5-Ди-(н-пpoпил)(амино-4,5,6,7- тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазол-дигид- рохлорид

dl-5-Димeтилaминo-4,5i6,7-тетра- гидро-1Н(и 2Н)-индазол-дигидро- хлорид

d1-6-Ди(н-пропил)-амино-4,5,6,7- тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазол-ди- гидрохлорид

Ди-5-ди-(н-пропил)-амино-4,5,6,7- тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазолди-: гидрохлорид

Ди-5-диметиламин-4,5,6-7-тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазолдигидрохлорид

Ди-6-ди-(н-пропил)-амино-4,5,6,7- тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазолди- гидрохлоридДи-З-диметиламино-4,5,6,7-тетра- гидро-1Н(и 2Н)-индазол (известное

Таблица2

94

66

73

30

31

31

66

30

31

31

31

Изобретение касается замещенных индазолов, в частности аминозамещен- ных тетрагидро-1Н (или 2Н)-индазолов в таутомерной форме общей формулы I R CH-CHj-C-NH N C-CH2-CHRi I И k2CH-CH2 -C-CH CH C-CH2-CHR2 где один из RT и Rj Н, а другой - N(R3)2, где каждый R нез ависимо один от другого - CHj, или Н-пропил, или из кислотно-аддитивных солей, которые являются ингибиторами пролакти- на и антагонистами допамина для лечения синдрома Паркинсона и могут найти применение в медицине. Для выявления активности среди замещенных индазолов были получены новые I. Их синтез ведут из соответствующих индазолов, где один из R и Н, а другой - NH2, и соответствующего альдегида в присутствии цианборгидрида натрия. В качестве альдегида используют пропиональальдегид или формальдегид. Испытания 1 показывают, что. они оказьшают антаго- нистное действие против поражения 6-оксидопамином и ингибиру- ют пролактин, а известный аналог - ди-З-диметиламино-4,5,6,7-тет- рагидро-1Н(или 2Н)-индазол не оказывает указанного действия. 3 з.п. ф-лы, 3 табл. W о:) см