Способ получения 5-(2-алкоксифенил)тиазолидиндионов или их основных солей с щелочными металлами Советский патент 1985 года по МПК C07D277/34 A61K31/426 A61P3/10 

Изобретение относится к органической химии, а именно к ,способу получения новых производных 5-(2-алкоксифенш1)тиазолидиндионов, или их основных солей с щелочными металлами, ингибирующих альдозоредуктазу и понижающих уровень глюк зы в крови, которые могут найти при менение в медицине. Цель изобретения - получение новых производных 5-(2-алкоксифенил) т азолидиндионов или их основных соле с щелочными металлами, ингибирующих альдозоредуктазу и понижающих уровень глюкозы в крови, которые могут найти применение в медицине, Синтез исходных соединений. А. Метил-альфа-хлор-альфа-(6-хлор-2-метоксифенил)ацетат. Смесь 5-(6-хлор-2-метоксифенил) оксазолидин-2,4-диона (2,20 г, 9,10 ммоль), водного гидроксида нат рия (5,4 мл 6н., 32,3 ммоль) и этанола (6 мл) нагревают на масляно бане с температурой 90 С в течение 24 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Черную реакционную смесь приливают 150 мл воды и рН водной смеси доводят до 2 путем добавления 1н. НС1. Экстракция .подкисленного водного раствора простым диэтилэфиром (2x150 мл) с последующей промывкой комбинированного экстракта рассолом (2x200 мл), сушкой (MgS04) и концентрацией высушенного экстракта дает масло коричневого цвета. Расти рание масла в гексане (2x100 мл) да (0,69 г) твердое вещество темно-коричневого цвета, кислотную форму со динения заглавия. Добавочную кислот выделяют экстракцией подкисленного водного раствора этилацетатом (2 х X 200 мл). Извлеченные экстракты этилацетата промывают рассолом (1x100 мл), высушивают (MgS04) и концентрируют до получения масла. Растирание масла с гексаном (2х100м дает твердое вещество белого цвета (0,75 г). Комбинированньй продукт кислоты (1,40 г, 6,46 ммоль) подвергают взаимодействию с тионилхлоридом (5,0 мл) при в течение 3ч, после чего избыток тионилхлорида уд ляют под низким давлением. Добавляю метанол (5,0 мл) и раствор красного цвета перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Затем добавляют воду и получившийся раствор экстрагируют этилацетатом (2x100 мп). Экстракты перемешивают, промывают последовательно 5%-ным раствором бикарбоната натрия (2 х X 50 мл), водой (1x50 мл) и рассолом (1x50 мл) и затем высушивают (MgSO). Концентрирование высушенного экстракта дает продукт заглавия в виде коричневого масла (1,37 г). В. 2-Метил-4-хлоранизол. К суспензии 2-метокси-5-хлорбензальдегида (34,5 г, 0,202 моль) . в бис{2-гидроксиэтиловом)эфире (225 мл) добавляют гидрат гидразина (17,7 г, 0,353 моль) и смесь нагревают на масляной бане с температурой 125 С в течение 15 мин, затем охлаждают до и добавляют растертьй в порошок гидроксид калия (15,5 г, 850, 0,24 моль). Смесь нагревают на масляной бане с температурой 165 С в течение 30 мин. После того, как она остыла до комнатной температуры, ее приливают к воде (600 мл) и водньй раствор подкисляют добавлением 6н. НС1. Экстракция раствора кислоты четыреххлористым углеродом (4x100 мл) с последующей промывкой извлеченных экстрактов.рассолом (1x100 мл), сушкой (MgS04), и концентрированием в вакууме дает чистое вязкое масло, которое кристаллизуют при добавлении небольшого объема простого петролейного эфира и охлаждении в ледяной ванне. Белые кристаллы отфильтровывают и высушивают в вакууме. Выход 24,7 г (78%), т.пл. 33-37 0. . С. 5-Хлор-2-метокси-3-метилбенз альдегид. Четыреххлористый титан (21,6 г, 0,114 моль) добавляют к раствору 2-метил-4-хлора:1изола (9 г, 0,057 моль) в хлористом метилене при . Затем добавляют простой метиловьЕй эфир 1 ,1-дихлорметил (7,24 г, 0,063 моль) по каплям в течение трех минут и реакционную смесь перемешивают при в течение 30 мин. Реакцию останавливают путем осторожного смешивания смеси с воДой (600 мл). Органический слой сепарируют и водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (2x100 мл). Комбинированный органический слой и экстракты промывают рассолом, высушивают (MgS04) и концентрируют под низким давлением 3 от твердого вещества бледно-желтого цвета (10,1 г). Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии в испарительной колонне диаметром 80 мм с силикагелем 230-400 меш. Элюированние колонки смесью гексан - простой эфир (90/10) дает продукт заглавия (3,65 г), т.пл. 92-94°С. D,Альфа-окси-(2-метокси-3-метил -5-хлорбензил)цианид. К раствору бисульфата натрия (676 мг, 6,50 ммоль) в воде (6 мл) при добавляют 5-хлор-2-метокс -3-метилбензальдегида (10 г, 5,42 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч, охлаждают до и до бавляют простой эфир (6 мл). К реак ционной смеси по каплям добавляют цианид натрия (292 мг, 5,96 ммоль) в воде (6 мл) при перемещивании. Реакционную смесь перемащивают в течение 2 ч, за это время температу ра смеси поднимается до комнатной температуры. Сепарируют слой просто го эфира и водную фазу экстрагируют простым эфиром (2x50 мл). Смещанные эфирные экстракты высушивают (MgS04 и концентрируют, что дает 970 мг (84%) циангидринового продукта, который непосредственно используют для приготовления соответствующей кислоты. E.Альфа-окси-альфа-(5-хлор-2-метокси-3-метилфенил)уксусная кислота. Циангидрин, форма приготовления (970 мг, 4,58 ммоль), в растворе муравьиной кислоты (3,5 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (2,5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем его приливают к воде (50 мл) рН доводят до 14 путем добавления 6 и. раствора NaOH и затем экстрагирую этилацетатом (2x100 мл). Основной водньй раствор подкисляют до рН 1 путем добавления 6н. НС1, затем экстрагируют этилацетатом (2x100 мл Извлеченные экстракты высущивают (MgSO) и концентрируют, чтобы получить твердое вещество темнокоричневого цвета (800 мг, 73%), которое,промывают гексаном и высушивают . Его превращают в метил-альф -хлор-альфа-(5-хлор-2-метокси-3-метилфенил)ацетат путем процедуры хлооирования этерификации формы 414 приготовления А. Продукт используют непосредственно, чтобы получить тиазолидин-2,4-дионпримера 4. Аналогично по ггучают исходные соединения для синтеза тиазолиндионов примеров 1-3. Пример 1. 5-(6-Хлор-2-метоксифенил)тиазолидин-2,4-дион. Смесь метил-альфа-хлор-альфа-(6-хлор-2-метоксифенил)ацетата (1,37 г. 5,5 ммоль), тиомочевины (0,84 г, 10,0 ммоль) и этанола (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. К смеси добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (4 мл) и продолжают перегонку с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавляют еще 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь перегоняют еще в течение 16 ч Желтый раствор охлаждают до комнатной температуры и переливают в ,150 мл воды. Целевой продукт вьщеляют с помощью экстракции водной смеси этилацетатом (2x150 мл). Экстракт промывают водой (1x150 мл) и соляным раствором (1.50 мл), затем высушивают (MgSO) и концентрируют в вакууме до получения коричневого масла (0,91 г). Растирание масла к гексане (50 мл) дает твердое вещество, которое практически перекристаллизовывают из смеси этанол:вода (1:1). Получают твердое вещество белого цвета (0,0719 г), т.пл. 195-197 С. Соединения, приведённые в табл. 1. получают подобным же образом из соответствующего метил-альфа-хлор-альфа-(2-алкоксифенил)ацетата. -Пример 5. Соли натрия продуктов примеров 1-4 готовят путем растворения упомянутого соединения в воде, содержащей эквивалентное количество в молях гидроксида натрия, затем смесь высушивают. Таким образом получают натриевую соль соответствующего тиазолидиндиона в форме аморфного порошка, который свободно растворяется в воде. Активность альдозоредуктазы (AR 1) определяют обычными методами, гипоглицемическую активность - согласно тесту на толерантность глюкозы (GTT) с использованием альбиносов самцов крысы. Животных содержат без пищи в течение 28-24 ч. Далее их взвешивают, регистрируют и разделяют на группы по пять или шесть

.Способ получения 5-