Способ получения тилозиновых производных Советский патент 1985 года по МПК C07H17/08 

31 го в виде промежуточного продукта (пример 1) и после добавления в раствор 112 мл пропионового хлорангидрида смесь выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре. После отгонки ацетонитрила из реакционной смеси под пониженным давление в осадок добавляют 10 мл насыщенного вод ного раствора бикарбоната натрия и 50. мл хлороформа с последующим встряхиванием, далее смесь отстаивают для отделения хлореформного слоя. Этот хлороформный слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и отгоняют хлороформ. Остаток растворяют в 30 мл метанола и после выдержки раствора при 50-5 5° С в течение 6 ч метанол отгоняют под пониженным давлением. Полученный таким образом остаток растворяют в 50 мл хлороформа. . Хлороформный раствор промывают 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем 20 мл воды, высушивают над безводным сульфатом натрия с последующей отгонкой под пониженным давлением хлороформа. Полученный остаток растворяют в смеси 25 мл 0,1 н. соляной кислоты и 13 мл ацетоиитрила и раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч.. Раствор подщелачивают добавлением в него бикарбоната натрия и подвергают зкстракционной обработке 30,20, а затем 10 мл хлороформа. Экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, и под пониженным давлением отгоняют хлороформ. Остаток очищают в хроматографической колонке с использованием 70 мл силикагеля и злюента, который вклю чает в себя хлороформ, метанол и концентрированный водный раствор аммиака в соот ношении 15:1:0,1, в результате чего получают 278 мл желтоватого аморфного порошка 23-деокси-23-Ы-зтилпропиониламиномикаминозилтилонолида. ЯМР-спектр (CdCfj). 5, мд (1,000000 ч): 1,75 (ЗН, S, Hjj), 2,55 (6Н, S, Mej), 4,27 (1Н, d, Н,), 4,80 (Ш, т, Н,), 5,72 (Ш, d, Н,з), 6,26 (Ш, d, Н,о). 7,27 (Ш, d, Н,.), 9,70 (1Н, S,-CHO). Масс-спектр (m/Z); 680 (М), 662 (), 566 (), 536 (), 490 (). ИК-спектр (бромистый калий), 3,4000, 2 950, 2 920, 2 850, 1 710, 1 670, 1 630, 620, 1 580. Пример 3. 23-Деокси-:3-М (2-фуроил)-этиламииомикаминозилтилонолид. 24 В соответствии с примером 2 с использованием 600 мг 23-деокси-23-этиламино-2-ди-о-ацетипмикаминозилтилонолиддиэтилацеталя, полученного согласно примеру 1 в качестве промежуточного продукта, 110,1 мг хлорангидрида фуранкарбоновой кислоты в виде желтоватого аморфного порошка получают 397 мг 23-деокси-23:М-(2-фуроил)-этиламиномикаминозилтилонолида. ЯМР-спектр, (СЕ)С1),5,мд: 4,80 (1Н,ш,Н, j) 5,74 (1Н, d, Н,з), 6,21 (Ш, d, Н.о). 1,71 (ЗН, S, Н,2). 2,48 (6Н, S. Mej), 4,25 (Ш, d, Н,), 6,45 (lH,q.( jL ), (j j 7,00 (IH, g П--|/ л, 7,24 (IH. d, Нц), Vco 7,45 (IH, Я„, JLJL. 9,68 (1H,.S, -CHO). V 0 «). Масс-спектр (m/Z): 718 (M). 710 (), 574 (), 528 (). ИК-спектр (бромистый калий), 3 410, 2 950, 2 910, 2860, 1 710, 1 670, 1 610, 1 585. Пример 4. 23-fleoKCH-23-N-HHKOтинилэтиламиномикаминозилтилонолид. В 12 мл ацетонитрила растворяют 600 мг 23-деокси-23-этш1амино-2,4-ди-о-ацетилмикаминозилтилонолиддизтилацеталя и после добавления в раствор 150,2 мг гидрохлсфида хлорангидрида никотиновой кислоты при комнатной температуре смесь выдерживают в течение 30 мин. Затем в зту смесь добавляют 85,2 мг триэтиламииа вновь выдерживают в течение 30 мин. Под пониженным давлением отгоняют из смеси ацетоиитрил и остаток растворяют в 50 мл хлороформа. Далее в раствор добавляют 20 мл насыщенного водного растворя i бикарбоната натрия и после встряхивания и последующей выдержки в спокойном состоянии из смеси выделяют хлороформный слой, промывают водой и высушивают. Под пониженным давлением отгоняют хлороформ, в результате чего получают коричневый аморфный порошок. Полученный продукт растворяют в 30 мл метанола и после выдержки раствора в спокойном состоянии при 5055°С в течение 4 ч под пониженным давлением отгоняют метанол. Остаток растворяют в 50 мл хлороформа и раствор промывают 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем 20 мл воды. После сушки раствора над безводным сульфатом магния под пониженным давлением отгоняют хлороформ. Остаток растворяют в смеси 25 мл 0,1 н соляной кислоты и 13 мл ацетонитрила и раствор выдерживают в течение 2 ч при ком иатиой температуре. Раствор подщелачивают д бавлением в него бикарбоната натрия и подвергают экстракционной обработке 30, 20, а затем 10 мл хлороформа. Экстракты объединяют между собой, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и под пониженным давлением отгоняют хлороформ. Полученный таким образом остаток очищают в хроматографической колонке с использованием 70 мл силикагеля и элюента который включает в себя хлороформ, метанол и концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 10:1:0,1, в результате чего в виде желтоватого аморфного порошка получают 347 мг 23-дeoкcи-23-N-никотинилэтиламиномикаминозилтилонолида. ЯМР-спектр (СОС1з), 8 мд: 1,84 (ЗН, S, Пгг), 2,53 (6Н. S, Mej), 4,28 (Ш, d, Hj), 4,89 (Ш, m, HIS). 5,80 (Ш, d, HIS). 6,32 (IH, d ), 7,30 (IH, d, H,,), 7,38 (IH, a COH xWc( 7,63 (IH, fj, 8.53 (IH A m, Л su 8,1 , Ш, , ц,8,66 (IE (Ш, S, -CHO).Масс-спектр (m/Z): 729 (M ), 711 (M 18), 585 (), 539 (M -190). ИК-спектр: (бромистый калий), 3 400, 2 950, 2 910, 2 860, 1 710, 1 665, 1 625, 1 620, 1 580. Пример 5. 23,4-Дидeoкcи-23-N- (2-фуроил) -зтиламиномикаминознлтилонолид. В 20 мл ацетонитрила растворяют 4 г 23,4-дидеокси -23- иодомикаминозилтилонолиддиэтилацеталя и после добавления в раствор при комнатной температуре 800 мг уксусного ангидрида смесь отстаивают в течение 1 ч. После этого под пониженным давлением отгоняют ацетонитрил, к пол)П1енному остатку добавляют 200 мл бензола и 100 мл насыщенного водного раствора бикар боната натрия и смесь подвергают встряхиванию. Затем отделившийся таким образом банзольный слой выделяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и под пониженным давлением отгоняют бензол, в результате чего получают сырой 23,4-дидеокси-23-иодо-о-ацетилмикамипозилтилонолиддиэтилацеталь. Продукт растворяют в 75 мл ацетонитрила и после добавления в пего 75 мл 2М раствора этиламиноацетонитрила образовавшуюся смесь выдерживают при 70-80° С в течение 2 ч в закрытой трубке. После охлаждения под пониженным давлением отгоняют ацетопитрил и остаток растворяют в 200 мл хлороформа. Полученный таким образом раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния с последующей отгонкой под пониженным давлением хлороформа. Остаток очищают обработкой в хроматографической колонке с использованием 300 мл силикагеля и элюента, который включает в себя хлороформ и метанол в соотношении 20:1, а затем злюента, который включает в себя хлороформ и метанол в соотношении 10:1, в результате чего в виде лимонно-желтого аморфного порошка получают 3,8 г 23,4-дидеокЛ -23-этиламин-2-о-ацетилмикаминозилтилонолиддиэтилацеталя. В 6 мл ацетонитрила растворяют 300 мг вышеуказанного продукта и после добавления в него 59,4 мг хлорангидрида фуранкарбоновой кислоты смесь выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре. Под пониженным давлением отгоняют ацетонитрил и после добавления к остат1 у 20 мл насыщенного водного .раствора бикарбоната натрия и 40 мл хлороформа смесь подвергают встряхиванию, после чего ее отстаивают. Выделившийся таким образом хлороформный слой отделяют, промывают водой, высушивают, а затем под пониженным давлением отгоняют хлороформ, в результате чего получают сырой 23,4-дидеокси-23-М- (2-ФУРОШ1) -этиламино-2-о-ацетш1микаминозилтилонолиддизтилацеталь. Полученный продукт растворяют в 20 мл метанола и после выдержки в спокойном состоянии в течение 7 ч при 5 0-60 С под пониженным давлением отгоняют метанол. Остаток растворяют в 40 мл хлороформа, раствор промывают 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем 20 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния с последующей отгонкой под пониженным давлением хлороформа, в результате чего получают сырой 23,4-дидеокси-23-№ (2-фуроил)-этиламиномикаминозилтилонолиддиэтилацеталь. Полученный продукт растворяют в смеси 13 мл 0,1 н. соляной кислоты и 7 мл ацетонитрила и приготовленный раствор выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционный продукт подщелачивают добавлением в него бикарбоната натрия и подвергают экстракционной обработке 30, 20, а затем 10 мл хлороформа. Хлорофорные экстракты объединяют между собой, промывают водой, высушивают над безвод-w ным сульфатом магния, после чего хлоро- { форм отгоняют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с использованием 40 мл силикагеля и элюента, который включает в себя хлороформ, метанол и концентриро- ванный водный раствор аммиака в соотноше НИИ 15:1:0,1, в результате чего в ввде желтоватого аморфного порошка получают 183 м 23,4-двдеокси-23-Н-(2-фуроил)-этиламиномика минозилтилонолцда. ЯМР-спектр (CDCFj), мд: 1,74 (ЗН, S, Hji), 2,27 (6Н, S, NMej), 4,23, (IH, d, Н,,), 4,84 (Ш, ш, H,s). 5,79 (IH, d, Н,з). 6,29 (IH, d, Н,„), 6,49 (Ш, q in(.. ,04(1H V CO О (IH. d, HU). 7,49 (IH, q.uA Л «9.74 П Q Co (Ш, S, -CHO). Масс-спектр (m/Z): 702 (M), 684 (), 574 () 528 (). Ик-спектр (бромистый калий), 3 410, 2 950, 2910, 1 850, 1 710, 1 67 1 615, 1 585. Пример 6. 23,4-Дидеокси-23- N-никотимоиламиномнкаминозиптилонолид. В 6 мл ацетонитрила растворяют 300 мг 23,4-дидеокси-23-этиламино-2-о-ацетил миками нозилтипонолиддиэтилацеталя, полученного со ласно примеру 5, в качестве промежуточног продукта, после чего в раствор добавляют 81,1 мг гидрохлорида хлорангидрида никоти новой кислоты и 63,3 мкл триэтиламина и смесь выдерживают в течение 3 ч при комнатной температуре. Далее под пониженным давлением отгоняют ацетонитрил, к остатку добавляют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 40 мл хлороформа, а после обработки смеси встряхив нием ее отстаивают и выделившийся таким образом хлороформовый слой отделяют, про мывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Далее под пониженным давлением отгоняют хлороформ. в результате чего в виде сырого продукта ползшают 23,4 -дидeoкcн-23-N-никoтинoнлэтиленамино-2-о-ацетнлмикаминознлтш1Онолидэтилацеталь. Полученный продукт растворяют в 20 мл метанола и после выдержки в спокойном состоянии смеси в течение 7 дн при 50-55°С метанол отгоняют под пониженным давлением. Остаток растворяют в 40 мл хлороформа и раствор промывают 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем 10 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магнин с последующей отгонкой хлороформа под пониженным давлением, в результате чего получают сырой 23,4-дидеокси-23-Ы-никотннОилзтиламинознлтилонолиддиацеталь. Продукт растворяют в смеси 13 мл 0,1 н. водного раствора соляной кислоты и 7 мл ацетонитрила и раствор выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре. Раствор подщелачивают добавлением бикарбоната натрия и подвергают экстракционной обработке 10,20, а затем 10 мл хлороформа. Экстракты объединяют между собой, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния с последующей отгонкой под пониженным давлением хлороформа. Остаток очищают в хроматографической колонке с использованием 40 мл снликагеля и элюеита, который включает в себя хлороформ, метанол и концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 15:1:0,1, в результате чего получают в виде желтоватого некристаллического порошка 162 мг 23,4-д|щеокси23-Ы-никотиноиламнномнкаминозилтилонолида. ЯМР-спектр (CDClj). В , мд: 1,81 (ЗН, S, Нз,). 2,27 (6Н, S, NMej), 4,23 (Ш, d. Н,), 4,87 (Ш, т. Ни). 5,80 (1Н, d, Н,з), 6,36 (Ш, d, Н,о). 7,34 (Ш, d. H,,i, Н.СО 7,38- (Ш, т, Ц J ;,, 7.63 (Ш, ш, Nfo U СО Ц J ), 8,53 .(1Н, т, Fj ), 8,( гг (Ш, q, -сно). (), 585 (),539 (). ИК-спектр (бромистый калий), 3 410, 2 950, 2 910, 2 850, 1 710, 1 620, 1 580. Пример 7. 23-N-Aцeтилзтилaмш o-23,4-дидеоксимикаминознлтнлонолид.

В 60 МЛ ацетонитрила растворяют 3 г . 3,4-дидеокси-23-иодомикаминозилтилонолиддитилацеталя и после добавления в раствор ,77 г этиламина смесь выдерживают при 0-80 С в течение 3 ч в закрытой трубке. 5 осле охлаждения ацетонитрил отгоняют под ониженным давлением, остаток растворяют в 200 мл хлороформа и раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, а затем под пониженным давле- ,Q нием отгоняют хлороформ, в результате чего получают 2,0 г коричневого аморфного порошка 23,4-дидеокси-23-этш1аминомикаминозилтилонолиддиэтилацеталя; 1,8 г полученного продукта растворяют в 18 мл ацетонитрила и после добавления в раствор 0,55 мл уксусного ангидрида при комнатной температуре и выдержки смеси в спокойном состоянии в течение 1 ч под пониженным давлением отгоняют ацетонитрил. Остаток растворяют в jO 200 мл хлороформа, раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния с последу- 25 ющей отгонкой хлороформа под пониженным давлением, в результате чего получают сырой 23-М-ацетилэтиламино-23,4-дидекси-2-о-ацетиламинозилтилонолид. Этот продукт растворяют в 90 мл метанола и раствор выдер- , живают при 50-60 С в течение 7 ч. Далее метанол отгоняют, полученный остаток растворяют в 200 мл хлороформа, раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия. После

сушки над безводным сульфатом натрия под пониженным давлением отгоняют хлороформ, в результате чего получают вышеуказанное соединение, из молекулы которого удалена 2-о-ацетильная группа.

Сырой продукт растворяют в смеси 46 мл 0,1 н. соляной кислоты с 30 мл ацетонитрила и раствор выдерживают в течение 3 ч при комнатной температуре. Этот раствор подщелачивают добавлением в него бикарбоната натрия, подвергают экстракционной обработке 100, 30, а затем 20 мл хлороформа, экстракты объединяют между собой, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния, после чего под пониженным давлением отгоняют хлороформ.

Полученный сырой продукт подвергают очистке в хроматографиЧеской колонке с использованием 200 мл снликагеля и злюента который включает в себя хлороформ, метано и концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 18:1:0,1, в результате чего получают 980 мг 23-N-aцeтнлэтнлaминo-23,4-дидеоксимикаминозилтш1онолида.

ЯМР-спектр (CDClj), 6 мд: -1,1 (ЗН, S, Hjj), 2,00 (ЗН, S, NCOCHa), 2,23 (6Н, S, ММез), 4,18 (СН, d. Hi), 4,76 (IH, m, H,s), 5,71 (IH, d, HIS), 6,27 (Ш, d, H,o

7,27 (IH, d, H,,), 9.69 (IH, S,-CHO). I

ИК-спектр (бромистый калий), 3 450, 2 960, 2 930, 2 860, 1 720, 1 680, 1 640, 1 590.в

Масс-спектр (m/Z): 650 (М), 550 (М -100), 522 (М -128), 476 ().

Антимикробная активность (MlС) тилозиновых производных показана в таблице.

.. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЛО НОВЫХ ПЮИЗВОДНЫХ обшей формулы «. Нз где RI - водород или гидроксильная груп RZ - низший алкил, а - фуранильная или /3-11ириди;гьная группа; RS - низший алкил, отличающийся ГСМ, что соедине общей формулы гН5 ,,Щ СНз « онсн о-, где RI имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом и далее с низшим С1-Сз-алкш1амином, в результате чего образуются соединения, отвечающие общей формуле ВзС-Ъ1Н где RI - водород или ацетоксигруппа; RS - имеет указанное значение, полученный продукт подвергают взаимодействию с ангидридом ияи хлорангидркдом карбоновой кислоты, отвечающей общей формуле RjCOX, где или OCORj; R, имеет указанные значения, дал(ге проводят обработку полученного реакционного продукта спиртом и удаление дизтилацетальной защиты с альдегидной группы.