метил}-3-цефём-4-карбоновую кислоту формулы
ОШ
-Н
HjUs
X
О
СООН да
подверггиот взги1модействию с 4-зги4ещенной метилвн-1,З-дитиэтан-2-карбоновой кислоты формулы
t«)
СООН
I
где R и R имеют вьшеуказанные значен1О1,
или с ее функциональным производным в органич ескс 1 растворителе при температуре от -5оС до комнатной.
Соединения формул (И) и {ItI) могут реагировать прямо друг с другом в присутствии конденсирующего агента/ такого кгик N , N -дициклогексилкгфбодиимида, или можно предвасжтельно в соединение формулы (II) вводить защит ные групшд в R и R согласно свойст вам ft и ft, и также использовать соединение формулы (I I) после введения защитшлх групп в 4 положение. , когда R и/или ft соединения фО1Я11улы (И1) - карбоксигруппа, а так же карбоксигруппу соединения Формулы (HI) в положении 4 предварительно 3 а{цищгиот, например трифенилметиловой, трет-бутиловой или бензгаяриловой группой, и далее карбоновую кисЛоту в положении 2 соединения формулы (111) или аминогруппу в положении 7 соединения формулы (I I) превращают в реакционноспособ(&1е производные. Предпочтительшами примерами реакционноспособных производных карбоновой кислоты являются, Hanptotep галоид ангидрид, смеианный ангидрид кислоты, активный эфир, активный амид, ангидрид кислоты или азид кислоты.
Соединения формулы (III) являются новыми соединениями и их получают по реакций 2,2-дизамоценнрго этилен-1,1-дитиояа формулы
SH
tw)
# 5Н и РР- имеют вышеуказаннью знаогенуксусной кислоты или ее
алкиловым эфиром форколы
X.
СН-СООЙ,(V)
X - атом ггшогена
атом водорода или низшая алкиловая группа.
и затем, если соединение формулы (V) - низший алкиловый эфир, его превращают в кислоту или в регисционноспособное производное кислоты.
Реакцию соединений (I I) и J (I И) или их реакционноспособных производных обычно проводят в инертном растворителе, а для того, чтобы избежать эпимеризации метоксигруппы в 7ct положении в течение реакции г пред 0 почтительно проводить реакцию при низкой температуре, в частности, при температуре ниже .
Полученные соединения таким образом можно превратить в соединение формулы (I) путем удаления защитной груп«5 пы или групп.
Предлагае1 ые соединения проявляют высокую антибактериальную активность, в частности, против грамотрицательных бактерий.
0 Соединения форму ш (I) могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые нетоксичш эффективные соли, которые включают соли щелочных метал.лов, такие как соли натр1 д или калия 5 (напримэр, используя 2-зтилгексаноат натрия или калия), или соли аи«1моння, или соль органического амина, или соли с новокаином или этаноламином.
Предлагаемые соединения можно приQ менять орально, ректально или с помощьюИнъекции подкожно, внутрик шечно или внутривенно.
Инъекция подходящим образом полуI ченного стерильного раствора или сус пензии, содержащей эффективное, но не токсичное количество предлагаемого цефалоспоринового соединения, является предпочтительным видом применения. Дозы цефалоспоринового соединения составляют обычно 250-3000 мг в день 0 для взрослого человека и могут изменяться в зависимости от условий болезни, возраста, веса и состояния пациента.
Предлагаемой способ иллюстрируют 5 следующие примеры. Пример.
ОСВ9
ноос
% - дX
9 О
X COOK
А. в 15 мл метиленхлорида раство г ряют 0,340 г (трет-бутоксикар бонил)этилиден -1,З-дитиэтан-2-карбоновой.кислоты и 0,206 г пиридина и при перемешивании, раствора на водно-ледяной бане добавляют 0,284 г пентешлорида фосфора. Реакция продолжается около 1 ч при температуре ниже . После охлаждения реакционной смеси до добавляют по каплям 0,690 г раствора беизгидрилового эфира 7(Ь-амино-Лэ мето1у СИ- 3- (1-метилт 65 тетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 10 мл метиленхлори да, затем 1,6 мл пиридину добавляют по каплям и реакция в смеси проходит около 1 ч при температуре от -30 до -4(ЯС. После окончания реакций к реакцие ной смеси по каплям добавляют 10 мп 5 н. соляной кислоты при температуре ниже 0°С и продукт реакции экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промы вают Насыщенным водным раствором хло ристого -.1 атрияf сушат над безводным хлоридом кальция и метиленхлорид otгоняют с получением 1/1 г . Остаток подвергается хроматографии на колон е с силикагелем, затем полу чают 0,490 г (выход 47%) бензгидрилового эфира карамалеподобного 7) -tl-(трет-бутбксикарбонил)атилиденЗ-1,3-дитиэтан-2-ил}- карбоксамидо- -метокси-3-(1-метилтетразол -З-илтисз метил)-л -цефем-4-карбоновой кислоты при использовании смеси этилацетата и н-гексана в объемном соотношении Isl в качестве элюента. Ядерно-магнитный резонансный спектр (D4-OMSO)(f(ppm) г 1,44 (9Н, трет-бутил); 1,56 (ЗН, 1:11 6 « ) 6,92 {1Н, -СИ (СьНз)); 9,68 (1Н, -CONH-) В. В 25 мл анизола растворяют 0,44 t продукта, полученного в ступе ни А, и при охлаждении раствора ниже на водно-ледяной бане к нем$ добавляют 7,5 мл трифторуксусной кислоты по каплям. Реакция продолжается около 1 ч при 5-10°С, анизол и избыток трифторуксусной кислоты отгоняют при пониженном давлении и остаток превращают в порошок при добавлении к нему эфира. После извлечения порош ка путем фильтрации его хорошо пролы вают эфиром и получают 0,271 г (выход 86,7%) светло-желтого порошка (1-карбоксизтилиден)-1,3-дитиэтан-2-ил3 карбоксамидо-7ов-метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометИл)-Д-цефем-4-карбоновой кислоты. Ядерно-магнитный резонансный спектр (DJ, -DHS О)сГ(ррт); «); 3,41 1,56 (ЗН, ЗН f --.-. Q GH / j; 3,93 (ЗН, ); t СН 5,13 (2Н, Н of Cj и 9,57 (1Н, -CONH-) Инфракрасный спектр (КВг): 1870 см Пример 1 (ссылочный). В трехгорлую колбу (100мл) помещают 40 мл диметоксиэтана и 10 мл тетрагидрофурана, причем оба восстаковлеиы путем дистилляции. Во врзмя охлаждения смеси ниже -70-С на сухой ледяной ацетоновой бане, в потоке азота добавляют 1 мл н-изопропилциклогексиле1мина и 3,43 мл 15% н-бутил н-гексанового раствора. Затем после добавки 0,65 г трет-бутилпропионата реакция проходит около 30 мин при температуре ниже -700с с перемешиванием. Б реакционную смесь добавляют по каплям 0,332 мл дисульфида углерода при температуре от -75 до -73С за примерно 30 мин. Реакция далее проводится около 10 мин при температуре ниже -70с и затем добавляют по каплям к реакционной смеси раствор 3,4 ivi 15% н-бутиллитий н-гексана при температуре ниже -70°С за 30 мин. Посл проведения реакции около 15 мин при температуре ниже в реакционную смесь добавляют дииодоацетат натрия, полученный заранее реакцией 0,24 г 50% масляного идрида натрия и 1,56 г дииодоуксусной кислоты в 10 мл диметоксиэтана при охлаждении льдом, смесь перемешивается всю ночь при комнатной температуре. Растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и после добавки холодного эфира к остатку и подкислении остатка 1 н.соляной кислотной прояу1кт экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт хорошо промывают насыщенным водным раствором хлористо-. го натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем эфир отгоияют с получение 1,42 г коричневого маслянистого продукта. Продукт подвергают хроматографии в колонке с силикагелем и получают 0,5 г маслянистого 4-fl- (трёт-буток(2йкарбоии; -этилидвн)-1,3-дитиэтаА- 2-карбоновой кислоты, используя смеЪь хлороформа, метанола , и муравьиной кислоты в объемном сботношеяии 35:5:2 а качестве элюента. )1дерис-магнитный реэонаисный спектр (0(, -DNS О )tfОР): 1,42 (9Н, трет-бутил); -OOC-s 1,53 (Зй,); СНя. 5,14 (IH, Инфракрасный спектр, 2970 (трет-бутил);, 2520-2650 (-СООН); 1640-1740 (-СОО-трет-бутил, -СООН 1360, 1250 и 840 (трет-бутил) П р и м е р 2. . ™ А. В б мл тетрагидрофурана раств ряют 0,7 г 7р -амино-7ог-метокси-3-(1 -метилтетразол-5-ил)тиометил-Д -цефем-4-карбоновокислого бензгидри лового эфира и 0,35 г 4-Г(трет-буто сикарбониЛ) (метокси)метилен)-1,3-ди тиэтан-2-карбоксиловой. кислоты и по ле добавления 0,3 г N,N-дициклогек силкарбодиимида при охлаждении льдо смесь перем иивают окопо 2 ч при ко натной температуре. Нерастворенные вещества отфильтровывают и «фильтрат концентрируют при пониженном давлен Остаток подвергают хроматографии в колонке и получают 0,36 г 7|Ь-(4- (трет-бутоксикарбонил)(метокси)-м тилен -1, 3-дитиэтан-2-ил}-карбок :ам до-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5г-ил )тиометил- й -цефем-4-карбоксило вокислого бензгидрилового эфира при использовании смеси бензола и этилацетата в объемном соотнесении 85:1 в качестве элюента.:: Ядерно-магнитный резонансный спектр (CDCE) 1,50 (9Н, трет-бутил); 3,59 1 ИПИ Су и 3,64 (ЗН 3,82 (ЗН, 4,38 (2Н, -CHj-S или С,,); 4,77 (1Н, СН-); : 5,07 (1Н, Н или С(, ) ; 6,92 (1Н, -СЙ()2 ) ; 7,2-7,5 (ЮН, -CH(Cj,H5 ij ) В. В 7 мл анизола растворяют 0,23 г продукта, полученного в стадии А и при охлаждении раствора до температур от -5 до постепенно добавляют 5,1 мл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием около 30 мин при 0-8С. Реакционную смесь концентрируют при пониженнсял давлении, добавляют К остатку .эфир и образовавшийся свет ло-коричневый порошок извлекают с помощью фильтрации. Порошок хорошо промывают эфиром и высушивают при пониженном давлении с получением 0,12 г 7р)-Я4-(карбокси) (1 ютокси)метиленЗ-1,3-дитиэтан-2-ил}карбоксамидо-7з -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-й -цефем-4-карбоновой кислоты. Ядерно-магнитный резонансный спектр (D -DMS О )rf(pjam); 3,42 (ЗН,OCH,,CT,) ; -ООС 3,55 (ЗН,); 3,85 (ЗН, 5,16 (2Н, Н ofC, и 9,59 (1Н, -CONH-) Пример 2 (ссыпочный) (СН,L СООС 3 Ъ снсоон Смес ь 4,5 г трет-бутила метоксиацетата и 10 мл тетрагидрофурана до(равляют к раствору динзопропиламина лития, получеиного при добавлении 18,2 мл 15% н-бутиллитий гексанового раствора к смеси 3 г дииэопропиламина и 20 МП тетрагидрофурана при температуре от -40 до -ТСРс и после добавления О, 9 мл дисульфида углерода при температуре ниже , полученную смесь перемешивают около 20 NMH при той же температуре. После добавления к реакционной смеси полученного диизопропипаминового раствора лития (1/2 указанного количества) и дисульфида углерода (половины указанного количества) п|ри TfaMnepaType примерно от -40 до -7 О С для вызывания реакции раствор диизопропиламина лития (1/4 указанного количества) и дисульфида углерода (1/4 указанного количества) добавляют к смеси для вызывания реакции и затем добавляют к реакционной смеси 9 г дииодоацетата натрия с последующим повышением температуры и перемешиванием около 1ч при 0-5 с и дальше около 1 ч при -комнатной температуре. Полученная реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении и посл добавки 20 МП 10% поляной кислоты к образовавшемуся остатку прсадукт зкстрагируют 100 мл бензола. Экстракт про мывают водой и концентрируют при пони женном давлении. Обра овавшийся остаток подвергают хроматографии в колонку.с силикагелем и получают 5,6 г 4- (трет-бутоксикарбонил)(метокси)метилен -1,З-дитиэтан-2-карбоновой кис лоты при использовании смеси хлорофо ма и этанола в объемном соотношении 10:2-5 в качестве элюента. Спектр ядерно-магнитного резонанса (СОСЦ ) cf(ppm): 1,52 (9В, (CH4)COOC-)j 3,67 (ЗН, CHjO-); 4,88 (1Н, t( 8,64 (IH, -СООН), П- р И м е р 3. ОСК) HOOCv 5чi JI3/CH.BV ek А. При обработке 0,8 г бензгидри лового эфира Ь-амино-7о -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометйл-Д-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,8 г 4- (бензоил)(трет-бутоксикарбонил)-метилен -1,З-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, как в примере 2 А, получаю 0,35 г бензгидрилового эфира 7Р)4-(бензоил)-трет-бутоксикарбойил ме тилен -1,3-дитиэтан-2-ил карбоксами до-7сзй-мвтокси-3-(1-метил-тетразол-5 -ил) тис летил-цефем-4-карбоновой кис лоты. Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОСЦ )Г(ррт ,2 (9Н, трет-бутил) ; 3,60 (ЗН, ---ОСН) ; 3,82 (ЗН, N ); CHj 4,39 (2Н, -CHj-C,); 5,00 (IHl 5,09 (IHJ о7 6,92 (1И, -CH( ); 7,2-7,6 (1SH, И ароматического кольца); 7,77 (1Н, -CONH-) В. При обработке 0,23 г продукта Ьолученного в стадии А как в пример 2 В, получают 0,13 г 71Ь-(4-С (Сензоил (карбокси)метиленЗ-1,3-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-7о4-метоксй-3- (1-метилтетразол-5-Ш1)тиометил-Ь1 -цефем-4-карбоноврй кислоты. Ядермо-магнитный резонансный спектр (0,-ОМ50)сЯ(, 9 3,46 (ЗН,ОСН,) ; 3,95 (ЗН, )5 4,32 (2Н, -CHj-Cj) ; 5,19 (1Н, Н от Cj,) ; 5,41 (1Н, 7,48 (5Н, CjjHj-OC-); 9,72 (1Н, -CONH-) Пример 3 (ссылочный). (СН5)зСООС с.с снсоон в смесь 2,2 г трет-бутил бензонлацетата и 20 мл трет-бутанола растворяют 0,24 г гидрида натрия (50% в масле) и 0,6 мл дисульфида углерода добавляют к раствору при 15-20 С, с последующим перемешиванием около 40 мин, и затемрдобавляют к смеси 0,24 г гидрида натрия (50% в масле) с последующим перемешиванием около 1 ч. К полученной реакционной смеси добавляют 1,52 г дихлорадетата натрия: с последующим перемешиванием около 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и после добавления 30 мл 1 N соляной кислоты к остатку продукт экстрагируют 30 мл бензола. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. При добавлении смеси бензола и н-гексана в объемном соотношении Зг к образовавшемуся остатку получают 0,9 г желтоватых кристаллов 4- 1 бенооил) (тре%-бутоксикарбонил)-метилен -,З-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. Пример4. CsC CHCONH V А. В 10 МП безводного тетрагидрофурана растворяют 0,3 г 4- ртрет-бутоксикарбонил)(метилтио)метилен -1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, 0,2 г N,N-дициклогекбилкарбодиимина, и 0,5 г 71Ь-а№1но-7о-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил- й -цефем-4-карбоновокислого бензгидрилового эфира. Затем раствор перемешивают рколо 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток по вергают х оматографии на колонке с силикагелем и получают 0,3 бенэгидрилового эфира 7р-{.4-(трет-бутоксикарбонил)-(метилтио)метилен} -1,3-ди тиэтан-2-ил) -карбоксамнцо-7с-метокс -3-(1-метилтетраэол-5-ил}тиометил- {4 -цефем-4-карбоновой кислоты при использовании смеси бензола и этилацетата в объемном соотношении 9:1 в качестве элюента. ядерно-магнитный реэрнансный Спектр (СОСЦ )(Г(ррП1) 1,52 (9Н, трет-бутил); 2,22 (ЗН, CH,jS-); 3,78 (5Н, --ОСНч и-СН - из С,); 3,82 (ЗН, ); -СН 4,24 (2Н, , C,j); S. 4,72 (IH, 5,08(IH, H из Cj, ) ; 6,92(IH, -CH(Cj, Hg ),j ) ; 7,35(lOH, -CH(C4,H5), ) ; 7,80(IH, -CONH-) В. В 1,5 мл анизола растворяют 0,3 г продукта, полученного в стади А, и при перемешивании раствора при добавляют по каплям 5 мл трифторуксусной кислоты при температур от -5 до -ЗС, с последующим переме шиванием около 1 ч при . PegMционную смесь выпаривают до сухости при пониженном давлении и к остатку добавляют эфир. Осадок извлекают фильтрацией, хорошо промывают эфиро и высушивают над пятиокисью фосфора при пониженном давлении с получение 0,17 г 7 -и- {карбокси) (метилтио)-метилен -1,3-дитиэтан-2-ил}-карбок амид-7Л-метокси-3-(1-метидтетразол-5-ил)тиометил-А -цефем-4-карбоноЭ ой к ислоты. Ядерно-магнитный резонансный спектр (D -ONSO)cP(ppni): ); 1,16 (ЗН, 3,43 (ЗН,ОСН.);
СН-) ;
5,16 (1Н,
А. При об работке. 0,15 г 4-f(тpeт-бyтoкcикapбoнил) -(зтилтио)-метилен1-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, 0,1 г Ы.М-дициклогексилкарбсдиимида и 0,26 г 7-|Ь-амино-7с -метокси-3-(1-мвтилтетраэол-5-ил)тиометил- й -цефем-4-карбоновокислого бензгидрилового эфира, как в примере 4 д, получают 0,14 г бензгидрилового эфира 7(i-.49,65 {1Н, - СОНН-) Пример 4 (ссылочный), (CHj)jCOOC S У СJ) СНСООН 5х CfijS- S в 14 мл тетрагицрофурана суспендируют 0,96 г гидрида натрия (50% в масле). После добавления по каплям смеси 20 мл трет-бутанояа и 15 мл безводного тетрагидрофурана к суспензии смесь перемешивают при 10 мин при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют смесь 1,62 г трет-бутил метилтиоацетата и 5 мл безводного тетрагидрофурана при и спустя 30 мин добавляют к смеси 0,6 мл дисульфида углерода при той же температуре с последующим перемешиванием около 50 мин. Затем к смеси добавляют при температуре нижи 3,34 г дииодоацетата натрия, и вызванная реакция продолжается около 50 мин при охлаяодении лъдсял. Растворитель отгоня-ют при пониженном давлении, образовавшийся остаток растворяют в 50 мл льдаводы и раствор промывают эфиром дважды. Образовавшийся водный слой извлекают, доводят рН до 2 10% соляной кислотой, сушат над безводным сульфатом магния, и затем эфир отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем и получают 1,3 г масляного 4- |(трет-бутоксикарбонил) (метилтио)метилен -1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа, метанола и муравьиной кислоты в качестве элюента. Ядерно-магнитный резонансный спектр (сое Ц )сЯ(ррт) 1,52 (9Н, (СН,,),,СООС-); 2,22 (ЗН, CH,,S-) ; S 4,74 (1Н С 9,12 (1Н, -СООН) П р и м е р 5 / - (трет-бутоксикарбонил}-(этилт тиленД-1,З-дитиэтан-2-ил карбок до)-7Л-метокси-3-(1-метилтетра -5-и л) тиометил- д -цефем-4-кар5о кислоты. ядерно-магнитный резонансный спектр (СОСЦ )(ppm)i 1,22 (ЗН, CHo CHjS-); 1,52 {9Н, трет-бутил); 2,68 (2Н, CH-bCH-zS-) ; (5Н, -СН,- или C,j, и. 3,82 (ЗН, - ОСН) ; 4,38 (2Н, -СНа- или Cj) ; 4,70 (1Н, 5,08(1И, И Группы Cj, ) ; 6,92(1Н, -СН(СьН5),) ; 7,32(ЮН, -СН(СьН5),) ; 7,79(1Н, -CONH-) В. При обр аботке смеси 0,14 дукта, полученнбго в стадии А, анизола и 5 мл трифторуксусной лоты, как в примере 4, получаю 0,07 г (карбокси)-(этилт тилен -1, 3-дитиэтан-2-ил}карбо -7сзг,-метокси-3-(1-метилтет,разол -тиометил-й1-цефем-4-карбоново лоты . Ядерно-магнитный резонансны спектр (Oj,-DMSO)d{ppгr); l,14 (ЗН, GH,) ; 2,62 (2Н, CH,jCaj,S-) ; 3,43 (ЗН, - ОСН) ; 3,61 (2Н, -СН,- группы Ц-); 3,94 (ЗН, ) 4,28 (2Н, группы С,) 5,08 (1Н, И группы Cj,) ; 5,14 (IH, .Х 9,64 (1Н, -CONH-) Рекомендации к п1Я1меру 5.
При обработке 3,4 г трет-бутилэтилтиоадетата, как в ссылочном примере 4, получают 4,05 г маслянистого 4 трет-бутоксикарбонип)-(этилтио)мвCHj4,20 (2Н, группы С,,,); илен}-,З-дитиэтан-2-карбоновой кисоты. Я epнo-мaгнитный резонансный пектр (СОСЦ )(Я{ррт): 1,42 (ЗН, СНч,СН55-); 1,52 (9Н, (СН„,),,СООС.-); 2,68 (2Н, CHn,CH4S-) : &. 4,76 (1Н, С 9,52 (1Н, -СООН) Пример 6. .i; СООИCHj В 5 мл метиленхлорида растворяют 400 мг 4-(бис)метоксйкарбонил(мети лен)-1,З-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. После добавления 180 мл пиридина и далее 290 мг пентахлорида фосфора при охлазедении льдом смесь перемешивают около зб мин. Раствор добгшляют к раствору, полученному при растворении 500 мг бензгидрилового эфира 7|Ь-амино-Лз -метокси-3- (1-метилтетразoл-5-ил)тиc eтил- Ь-цeфeм-4-кapбoновой кислоты в 10 мл метиленхлорида и охлаждении раствора до температур от -2р до , и затем смесь перемешивают около 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь хорошо промывают 10 мл воды, 5 мл разбавленной соляной кислоты и 5 мл вода, затем сушат над безводным сульфатом магния и перегоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с получен1 м, 450 мг бензгидрилового эфиР .бис:(метоксикарбонил)метилен -1, З-дитиэтан-2-ил -карбоксгинидо-7а-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил- й| -цефем-4-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа и этил ацетата в объемном соотношении 6:1 в качестве элюента. Ядерно-магнитный резонансный спектр (CDC l)d(ppm): 3,58 (5Н, - группы С, и -СНдгруппы С.) ; 3,80 (6Н, -СООСН,,) ; N - N И И 3,83 (ЗН, ); 4,84 (IH, 5,07 (IH, H группы Cj, ) ; 6,,93 (IH, -СН(),. ); 7,36- (ЮН, H фенила группы -СН(),) В смеси 4 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл анизола растворяют 400 м (метоксикар6онил)мётилен} -1, 3-дитиэтан-2г-ил кар6оксамидо-70-метокси-3-(1-метилхетразол-5 ил) тиометил- -цефем-4-карОоновокислого бенэгнцрилового эфира и раствор п ремешивают около 1 ч при охлааадении льдом. Реакционную смесь выпаривают ,цо сухости и остаток смешивают с эфи ром. Продукт извлекают с помощью фильтрации, хорошо промывают эфирсял сушат всю ночь над пятиокисью фосфора при пониженном давлении и получают 200 мг 71Ь-14- бис (метоксикарбонил метилен}-1,З-дитиэтан-2-ил -карбоксамидо-7л-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил- й -цефем-4-карб новой кислоты., Ядерно-магнитный резонансный спектр (0 -OMSO)cf(ppm); 3,44 (ЗН, СН„,0 - группы Су); 3,70 (6Н, - COOCHj); 3,93 (ЗН, N - N }; / X/NN 4,29 2Н, - группы С-,) ; 5,08 (1Н1 .5,„ „ группы 5,16 (IHJ S 6 (ссылочный). Пример с сГ снсоон сн оосВ 10 МП безводного тетрагидрофура на суспендировали 2,1 г двунатриевоjt;o 2,2-бис (мeтoкcикapбoнил)этшIeн-l,l-дитиoлaтa.Пocлe добавления 2,2 дибромацетата натрия к суспензий смесь перемешивают около 2 ч при ком натной температуре. Растворитель отг няют из реакционной смеси при пониже ном давлении и остаток растворяют в 5 мл воды, рН раствора доводят до 3,5-4,0 разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экс ргист сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пони женном давлении. Остаток смешивают с эфиром и отфильтровывают с получением 1,5 г 4-tбис(метоксикарбонил)метилен -1,З-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. Ядерно-магнитный резонансный спектр (D -DMSO)cf(pp); СНо,ООС 3,70 v6H, 5,20 (1Н, .С Пример 7. .°.°..c c: HCONHl S - J-14ч.СНг5Л.хЯ А. в 5 мл метиле хлорида растворяют 500 мг; 4-бис(трет-бутоксикарбонил) метилен-1,З-дитиэтан-2-ил карбоновой кислоты. После добавления 226 мг пиридина и далее 360 мг пентахлорида фосфора к раствору при охлаждении льдом смесь перемешивают около 30 мин, добавляют к раствору, полученному растворением 500 мг 7|Ь-амино-7о1-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил- й -цефем-4-карбоновокислого бензгидрилового эфира в 10 МП метиленхлорида и охлажденному до температуры от -20 до , и смесь перемешивают около 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь хорошо промывают 10 мл воды, 5 мл разбавленной соляной кислоты и 5 мл воды, сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа и этилацетата в объемном соотшении 6:1 в качестве элюента и получают 300 мг бензгидрилового эфира 7|Ь-Г4- бис (трет-бутоксикарбонил )метилен -1,З-дитиэтан-2-ил карбоксалоодо7о -метокси- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил-й -цефем-4-карбоновой кислоты. Ядерно-магнитный резонансный спектр (COGI.J, )сЯ(ррт): 1,50 (18Н, t - ); 3,60 (5Н, СНгО - of С и -CHjof С,); 3,86 (зн, fi ); /4/N N I СН 4,40 (2Н, of Cj); 4,82 (IH, C4-) ;. 5,10 (.IH, Н of Cfc) ; 6,94 (IH, -CH(), ) ; 7,38 (lOH, H фенила из группы -CH(Ce,Hs), ) В. в смеси 4 МП трифторуксусной кислоты и 0,5 мл анизола растворяют 200 мг )трет-6утоксикар6о ниг.-метилен -1,3-дитиэтан-2-ил-карб самидо-7о(-метоксИ-3-(1-метилтетразо -5-ил)тиометил- й -цефем-4-карбоново кислого оенэгидрилового эфира. Раст вор перемешивают около 1 ч при охлаждении льдом. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и к образовавшемуся остатку добавляют эфир с образованием осадка, который извлекгиот фильтращией. После промывания эфиром получают 100 мл 7|Ь- 4 дикарбоксиметилен -1, 3-дитиэтан-2 ил -карбоксамидо-7э -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил- 4 -цефем-4-карбоновой кислоты. Ядерно-магнитный резонансный спектр (Df,-DMSO)d 3,44 (ЗН, - группы C-j ) ; 3,64 (2Н, от С, J 3,93 (ЗН,. 4,30 V2H, -CH,j-S- от Q) ; .,16 (IH,) от с, и N- СН6Xg--.,24 ан/ Пример 7 (ссылочный). (CHj)3COOC .5. снсоон (CH)j СООС Аналогично ссылочному примеру 6 используя двухнатриевый 2,2-биc(тpe бyтoкcикapбoнил)этилeн-l ,1-дитиолат получают 4-(бис)трет-бутоксикарбон -(метилен)-,3-дитиэтан-2-карбонов кислоту. Ядерно-магнитный резонансный спектр (D,-DMSO) сГ( 1,46 (9Н, fCH)jCOOC-) ; S 5,18 (1Н, С СН-) Пример 8. H,)cHCOHH-f--Y ДЛ/- Л. СООИCKj А. В 12 мл тетрагидрофурана растворяют 370 мл 7|Ь-амино-1 -метокси-3-(l-мeтилтeтpaзoл-5-ил)тиoмeтил- -цефем-4-карбоновокиспого бензгидрилового эфира г 150 мг N-, N-дициклогексилкарбодиимида и 150 мл 4-t(Kap6aMoил) (циан)-метилен}- , З- дитиэтан-2-карбоновой кислоты, перемешивают около 2 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают и растворитель отгоняют от фильтрата при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа и изопропанола в объемном соотношении 9s1 в качестве элюента, и получают 190 мг бензгидрилового эфира 7{Ь- 4- карбамоил) (циан)-метилен -1,3-дитиэтан-2-ил-карбоксамидсз -7Л-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил- ь -цефем-4-карбоновой кислоты. Ядерно-магнитный резонансный спектр (ч: ОС I-г,)cf (ppm): 3,55 (ЗН, 2НCH-jO и Cj ; 3,83 (ЗН, СН.,- N 4,32 (2Н, группы Ст,); 5,08 (1Н,/ 5,20 (1н, с /снсо-); 6,92 (1Н, ) ; 7,30 (ЮН, (), СН-) В. В 10 мл метиленхлорида растворяют 160 мг продукта, полученного в ступени А. После добавления 0,5 анизола смесь охлаждают до -2О-С. После добавки по каплям 25 мл- трифторуксусной кислоты к смеси при температуре от -20 до -10с смесь перемешивают около 1 ч при температуре от -10 до СЧ:. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. После добавления 16 мл ёфира к образовавшемуся остатку смесь переманивают около 20 мин. Затем смесь фильтруют при пониженном давлении и полученный осадок хорошо промлвают эфиром и сушат при пониженном давлении с получением 80 мг 4 Икарбамоил) (циан)метилен -1,3-дитиэтaн-2-ил-кapбoкcaмидo -7ot-Meтокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил- -цефа -4-карбоновой кислоты. Ядерно-магнитный резонансный спектр (&j,-OMSO)(f(ррт); 3,44 (ЗН, СНо,0-) ; 3,84 (2Н, -СН, группы C,j); 3,95 (ЗН, CHj-N; 4,32 (2Н, -СН группы Со,); 5,17 (1Н, Н группы С ); 5,51 (iH, с; CHCO-) 8 (ссылочный). Пример NC снсоосСсн) В 50 мл диметилсульфоксида растворяют 4,8 г двунатриевого 2-карбамо ил-2-циан-этилен-1,1-димеркаптида. После добавки г трет-бутил дибромадетата к раствс у смесь перемешивают около 48 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют из полученной реакционной смеси при пониженном давлении и продукт экстраги руют, этилацетатом. Экстракт промывают водой, водным раствором хлористог натрия, сушат над безводным х:ульфато магния и злтем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток под вергают хроматографии на колонке с силикагелем .и получают 0,8 г трет-бутил-4- ркарбамоил)(циан) метилен -1,З-дитиэтан-2-карбоксилата с использованием смеси хлороформа и этил ацетата в объемном соотношении 7:1 в качестве элюента. Ядерно-магнитный резонансный спектр (D(,-DMSO)cf(ppm): 1,47 (9Н, (СНт,),,СОрС-) ; . S 5,42 (IH, Ч,/ Пример 9 (ссылочный). СНСООН К 0,4 Г трет-бутил 4-(карбамоил) (циан)метиленЗ-1,З-дитиэтан-2-карбок силата, полученного в ссылючном примере 7, добавляют 2 мл анизола и 8 мл трифторуксусной кислоты и смесь пере1«шивают около 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток смешивают с 10 мл эфира с последующи перемешиванием около 1ч. Полученный осадок извлекают фильтрацией, промывают эфиром и сушат при пониженном давлении с получением 0/15 г 4-(карбамоил)(циан)-метилен -1 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. П р и м, е р 9. „c)CC(g)CHCONH A.В 12 мл метиленхлорида растворяют 0,43 г 7р-амино-7о4-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-й -цефем-4-карбоновокислого бензгидрилового эфира. После охлаждения раствора до -40С добавляют 0,65 г пиридина. Затем добавляют по каплям к дтой смеси при температуре от -40 до -250с раствор, полученный путем растворения 0,2 г 4-(дицианметилен)-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты в, 18 мл метиленхлорида, добавления 0,21 г пентахлорида фосфора и перемешивания смеси около 25 мин при комнатной температуре, затем эсю смесь перемешивают около 1 ч при температуре от -30 до -20с. После завершения реакции добавляют 60 мл хлороформа к реакционной смеси и ее промывают 1%-ной соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Образовавшийся органический слой извлекают и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с получением 0,37 г бензгидрилового эфира (дицианометилен)-,3-дитиэтан-2-ил -карбоксамидо- 7с -метокси- 3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил-&-цефем-4-карбоновой кислоты с использованием смеси хлороформа и изопропанола в o6bef«iOM соотношении 40:1 в качестве элюента. Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОСЦ ){РР) 3,54 (5Н, -СН,-группыС2ИОСН,) ; 3,86 (ЗН, N ); I СН 4,30 (2Н, -CHjS - группы С ) ; 5,06 (2Н, Н группыС- и ; СН-) ; 6,90 (1Н, -CHVC Hg) ); 7,30 (ЮН, -С() ) B.В 10 МП метиленхлорида растворяют 0,37 г продукта, полученного в стадии А. После добавления 0,5 мл анизола к раствору смесь охлаждают до -200с. Затем k ней добавляют по каплям 2 мл трифторуксусной кислоты при температуре от -20 дО , и полученную смесь перемешивают около 30 мин при температуре от -10 до , Растворитель отгоняют при пониженном давлении к и остатку добавляют 20 мл эфира с последующим перемешиванием около 30 мин. Смесь отфильтровывают при пониженном давлении и полученный осадок хорошо промывают эфиром и сушат при пониженном давлении с получением 0,21 г 7|&-С4-(дицианметилен)-Г, 3-дитиэтан-2-ил}-карбоксамидо-7о -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)ти метил- 6г цефем-4-карбоновой кислоты Ядерно-магнитный резонансный спектр (Oj,-DMSO)cr(ppm) 3,44 (ЗН, - ОСН,); 3,64 {2Н, -CH,j, - группы Cjj); 3,74 {ЗН, N ) ; / . W 4,30 (2Н. - группы С) ; 5,18 (1Н, Н группы С ) ; 6,62 (1Н, СН-) S/ Пример 10 (ссылочный). CHCOOC(CH,,) к 15 мл метиленхлорида добавляют 0,28 г трет бутил 4- карбамоил (циа метилен -1,3-дитиэтаи-2-карбоксилат полученного в ссылочном примере 7. После добавления 0,33 г пиридина и 0,43 г пентахлорида фосфора смесь перемешивают около 30 мин при комна ной температуре. Затем к реакционно смеси добавляют 30 мл хлороформа и смесь промывают 1 н.серной кислотой 5%-ным водным раствором карбоната н рия и затем насыщенным раствором хл ристого натрия. Смесь сушат над без водным сульфатом натрия, и раствори тель отгоняют при пониженном давлен Образовавшийся остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагел с получением 0,23 г трет-бутилН4-ди цианометиле у-, З-дитизтан-2-карбокс лата с использованием хлороформа в качестве злюента. Ядерно-магнитный резонансный спектр (CDCl )сГ(ррт); 1,54 (9Н, -СООС(СН,),,; S 5,02 (1н, - с::: СН-) Пример 11 {ссылочный). снесен к о,23 г трет-бутил 4-дицианом тилен-1,3-дитизтан-2-карбоксилата, полученного в ссылочном примере 9, добавляют 9 мл анизола и 6 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают около 3 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и с получе ным остатком смешивают 10 мл гексана, перемешивая около 10 мин. Растворитель удаляют декантацией. Затем с остатком, полученным таким образом, проделывают ту же процедуру дважды. Остаток затем сушат при пониженном давлении с получением 0,18 г 4-дицианметилен-1,З-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. Пример 10. :tf HOOCCH-C)CHCONH V А. В 20 МП метиленхлорида растворяют 0,714 г 4-(трет-бутоксикарбонилметилен)-,З-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. Затем к раствору добавляют 0,454 г пиридина с последующим охлаждением до температуры ниже 5°С, после чего к смеси добавляют 0,630 г . пентахлорида фосфора. Вызванная реакция продолжается около 1 ч при температуре ниже . Полученную реакционную смесь.охлаждают до температуры около -500с и к ней добавляют по каплям раствор, полученный при растворении 1,5 г бензгидрилового эфира 71Ь-амино-7 -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил)-тиомети л-й -цефем-4-карбоновой кислоты в 15 мл метиленхлорида. Затем добавляют 3 мл пиридина и реакция продолжается около 1 ч при температуре от -30 до -35°С. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют 20 мл соляной кислоты при температуре ниже . Образовавшийся слой метиленхлорнда извлекают и водный слой экстрагируют 20 мл метиленхлорида. Экстракт соединяют со слоем метиленхлорида и смесь промывают дважды 20 мл насыщенного водного рдствора хлористого натрия , Ьушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняют с получением 1,89 г коричневого остатка. Остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением 0,308 г бензгидрилового эфира 7рг 4- ррет-бутоксикарбонилметилену-1,3-дитизтан-2-илЗкарбоксамидо-ТэС-ме токси- 3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-й -цефем-4-карбоновой кислоты, используя смесь этилацетата и н-гексана в объемном соотношении 2:1 в качестве элюента. Ядерно-магнитный резонансный спектр (0 -ОМ50)(Я(рргт1)) 1,40 (9Н, трет-бутил); 3,44 (ЗН, - ОСН); 3,88 (ЗН, V-); I 5,23 (IH, н группы С ) ; 5,33 (ЗН, -Cf СН-); 55,84 (1Н, -СН 6,88 (1Н, -CH(Cj,H5 ), ); 9,66 (1Н, -CONH-) В. В 1,7 мл анизола растворяют 0,3 г продукта,/полученного в стади А. После охлаждения раствора до тем пературы ниже добавляют по кап лям к раствору 5,1 мл трифторуксусн кислоты при температуре ниже Оос. П ле чего реакция продолжается около 30 мин при 0-5С и затем при около 30 мин. После завершения реак ции анизол и трифторуксусную кислот отдистиллировывают при пониженном давлении и остаток размельчают путе Добавления эфира. Порошок хорошо пр мывают эфиром и высушивают с получе нием 0,1584 г бледно-желтого порошка (карбоксиметилен) -1,3-дити этан-2-ил кapбoкca дадo-7ct-м тoкcи-3- ( 1-метилтетразол-5-ил)тиометил- -цефем-4-карбоновой кислоты. Ядерно-магнитный резонансный спектр ( MS О ) cf (рршп); 3,43 (ЗН, - ОСНэ ) ; 3,94 (ЗН, 5, 17 (1Н, Н группы С ) ; S. 5,33 (1Н, f СН-) ; -Sx/ 5,84 (1Н, -СН ); 9,63 (1Н, -CONH-) Пример 12 (ссылочный). Смесь 80 мл диметоксиэтана и 20 тетрагидрофурАна, восстановленные путем дистилляции, охлаждается до температуры ниже в потоке азо та и после добавки 2 мл N-изопропил циклогексиламина и 6,88 мл 15%-ного раствора н-бутиллитий н-гексана добавляют по каплям 1,16 г трет-бутил ацетата к смеси, после чего реакция продолжается около 30 мин при темпе ратуре ниже и к реакционной смеси добавляют 0,664 мл дисульфида углерода в течение около 30 мин при температуре ниже . Реакционная смесь имеет светло-желтый цвет. Пос ле того, как вызванная реакция продолжается около 30 мин при температуре ниже -70°С, добавляют по каплям к реакционной смеси 6,8 мл 15% раствора н-бутиллитий н-гексана в течение 15 мин при температуре ниже -72Ос, после чего реакция продолжается около 20 мин при температуре ниже -70°С. Затем добавляют к реакционной смеси раствор, содержащий кристаллы дииодацетата натрия, полу- ченного из 0,48 г 50% гидрида натрия и 3,12 г дииодоуксусной кислоты в 15 мл диметоксиэтана. Температуре реакционной смеси дают подняться до комнатной и реакция дальше продолжает ся всю ночь. Растворитель отгоняют и полученное темно-коричневое маслянистое вещество экстрагируют путем добавления 50 мл холодного эфира и 20 мл СОЛЯНОЙ кислоты. Водный слой далее экстрагируют при добавке 30 мл холодного эфира и экстракты объединяют. Смесь промывают дважды 30 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат над безводным cyльф тoм натрия и затем эфир отгоняют с получением 3 г коричневого маслянистого продукта. Продукт подвергают хроматографии в колонке с силикагёлем и получают 0,564 г 4-(трет-бутоксикарбонилметилен)-1,З-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа, метанола и муравьиной кислоты в объемном соотношении 95:5:2 в качестве элюента. Ядерно-магнитный резонансный спектр (0(,-ОИ50)сГ(ррт), 1,45 (9Н, трет-бутил); 5,03 (17. СН-); X 5/ 5,69 (1Н, -СН -С Пример .C-,CHCONнW А , 6 -.т. о 1 СООНQti А. В 8 мл метиленхлорида растворяют 0,32 г 7(Ь-амино-7Л-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-Ь1 -цефем-4-карбоновокислого бензгидриового эфира. После охлаждения раствора до -30°С к нему добавляют ,48 г пиридина. по каплям к аствору Д обавляют при температуре т -40 до -3(ГС раствор, полученный астворением 0,37 г .4-(трет-бутоксиарбонил)(метилсульфонил)-метилен1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты 8 МП метиленхлорида и добавлением уда 0,25 г пентахлорида фосфора и ,18 г пиридина. После перемешивания меси около 1 ч при температуре от 30 до -20с добавляют зЮ мл хлороорма и полученную смесь промывают 1%-ной СОЛЯНОЙ кислотой, водой и з тем насыщенным раствором хлористог натрия, и сушат над безводным суль фатом магния. Растворитель отгоняю при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонк с силикагелем с получением 0,25 г 7-р)- 4- рет-бутоксикарбонил-(метил сульфонил)метилен -1,З-дитиэтан-2-ил карбоксамид-7ог--метокси-3-(1-метилтетраэол-5-ил)-тиометил-л -цефем -4-карбсновокислого бензгидрилового эфира, используя смесь хлороформа и изопропанола в объемном соотноиении 40:1 в качестве элюента. Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОС1)сГ{ррт): 1,54 (9Н, трет-бутил) ; 3,58 (ЗН,ОСН) ; 3,18 (ЗН, CH5S02) ; 3,84 (ЗН, V ); 4Д6 (2Н, -СН, группы Cj ) ; 5,07 (1Н, Н группы С ); 5,31 ан, СН); S 6,91 (1Н, -CtKCe H). ); 7,30 (ЮН, -СН()г ) в. к 2,5 МП анизола добавляют 0,2 г продукта, полученного в стади А. Раствор охлаждают до -20°С и зат к смеси добавляют по каплям 10 мл трифторуксусисЛ кислоты при темпера туре от -20 до , после чего смесь перемешивают около 20 мин при ТОЙ же температуре и далее Ьколо . 40 мин при . Растворитель отгоняют при пониженном давлении, образ вавшийся остаток смешивают с 30 мл эфира и смесь перемешивают около 20 мин. Реакционную смесь отфильтро вывают при пониженном давлении и по лученный осадок хорошо промывают эф ром и суишт при пониженном давлении с получением 0,08 г кapбoкcи (мeтилcyльфoнил)-мeтилeн -1,3-дитиэтан-2-ил карбоксамид-7с -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил- Д -цефем-4-карбоновой кислоты. Ядерно-магнитный резонансный спектр (0(,-OMSO)d(pprn); 3,20 (ЗН, CKj,SO) ; 3,45 (ЗН, - OCH,j) ; 3,62 (2Н, -СН группы С); 3,94 (ЗН, V ); 4,30 (2Н, -СНц.- группы GI) ; 5,13{1Н,) Н группы с - СН-) 5,17(.lH,j Пример 13 (ссылочный). (СН-). COOCv. г . СНСООН CHjSOi, 65 мл трет-бутанола растворяют 2,05 г трет-бутил метилсульфонилацетата. После добавления 1,32 г трет- . .-бутилата калия смесь перемешивают около 5 мин. Затем добавляют по каплям 0,91 г дисульфида углерода к смеси и перемешивают ее около 5 мин, а затем добавляют 1,32 г трет-бутила« та калия и перемешивают смесь около 1 ч. Затем к смеси добавляют 3,8 г дииодоуксусной кислоты и 1,32 г третбутилата калия и полученную смесь перемешивают всю ночь. Растворитель отгоняют из полученной реакционной смеси при пониженном давлении. Образовавшийся остаток смешивают с водой, рН доводят до 2 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безвс5дным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением 1,7 г 4- (трет-бутоксик арбонил)(метилсул ьфонил)метилен -1,З-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа и метанола в объемном соотношении 50:1 в качестве элюента. Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОСТт,) ((ррт): 1,52 (9Н, (СНп,)СООС-) ; 3,20 (ЗН, CHjSOj-) Пример 12. Hl .сГ нсонн ,5 (ОЮ А. В 1,5 Mji метиленхлорида растворяют 0,6 г 4-(4-тpeт-бyтoкcи-oi-тpeт-бyтoкcикapбoнилбeнзилидeн)-l ,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. После добавки 0,2 мл пиридина и 0,285 г пентахлорида фосфора при охлаждении льдом смесь перемешиваю около 7 мин. Раствор добавляют к раствору, полученному путем растворения 0,5 г бензгидрилового эфира 7|Ь-амино-Тэ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил- Д -цефем-4-карбоновой к-ислоты в 15 мл метиленхлорида, охлаждения до температуры от -30 до и добавления туда
0,45 мл пиридина, смесь перемешивают около 20 мин при той же температуре.
Реакционную смесь смешивают с 60 мл хлороформа, прс 4ывают 30 мл вод, 30 мл 1г2%-ной соляной кислоты и зал&л 30 мл воды,сушат над безводным сульфа;гом магния и затем растворитель отгонякгг при пониженном давг лении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с получением 0,4 г бензгидрилового эфира 7/Ь- 4- (4-трет-бутокси-о{-трет-бутоксикарбонилбензилоден)-1,З-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-7 Х-метокси-3- (1- меТИЛтетразол-5-ил)тиометил-Д -цефем-4-карбоновой кислоты, используя смесь бензола и этилацетата в объемном соотношении 11:2 в качестве элюента.
Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОСЦ )(Я(рргг():
(..„).
1,47(9H,J
3,60(5Н,ОСНо, и CHjjr-группы С) ;
3,83(ЗН, N };
сн,
- / гн-
4,8-3 1Н,
V,-1 ,
s5,08 (1Н, Н группы С) ; 6,92 (1Н, -CHCC Hj));
НН
6.94 (2Н,П Q
7,15 (2HJ„-- Н
В. В смеси 10 мл трифторуксуояой кислоты и 2 мл анизола растворяют .г продукта, получе«ного в стадии А, при охлаждении льдом. Смесь перемеиивают около 30 мин при . Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют для образования осадка 40 мл эфира. Осадок извлекают путем фильтрации и промлвгиот водой с образованием 0,2 г 7р-U4-(o -кapбoкcи-4-гидpoкcибeнзилидeн)-l,3-дитиэтaн-2-ил карбоксамид-7А-метокси-3-{1-метилтетраэол-5-ил) тиометил- &--цефем-4-карбоновой кислоты .
Ядерно-магнитный резонансный спектр (l.,-DMSO)(f(ppm);
3,42 (ЗН, - ОСН);
3,94 (ЗН, N ); I СНт,
/
с - сн-)
(2Н, Н группы 1.
(2НЛ -)
(2Hjн н
Пример 14 (ссылочный).
/
снсоон
.Х
в 8,6 г МП 15%-ного раствора трет-бутанола трет-бутилата калия добавляют 2,5 г трет-бутил-4-трет-бутоксифенил-ацетата и 25 мл безводного тетрагидрофурана с перемешиванием при комнатной температуре. После пе ремешивания около 2-3 ьшн к смеси добавляют по каплям 0,6 мл дисульфида углерода и затем мешают около 10 мин. После этого к смеси добавляют 8,6 мл 15%-ного раствора калий трет-бутилат трет-бутанола и перемешивают Около 5 мин. Далее к смеси добавляют 8,6 мл раствора 15%-ный калий трет-бутилат трет-бутанола и затем 1,22 г дихлоруксусной кислоты добавляют по каплям к смеси при температуре около и перемешивают около 40 мин при комнатной температуре.
После добавления дихлоруксусной кислоты к реакционной смеси до тех пор. Пока смесь не станет слабо щелочной, растворитель отдистиллировывают при пониженном давлении и осадок смешнвгиот с ледяной водой и проьшвают эфиром. Затем добавляют к смеси 0,5 мл 3 Н. соляной кислоты и продукт экстрагируют эфиром. К экстракту далее добавляют 0,5 мл 3 н. соляной кислоты. Продукт экстрагируют эфиром и процедуру повторяют. Каждая экстрагированная полученная фракция детектируется хроматографией в тонком слое силикагеля, фракции, содержащие продукт, объединяются и сушатся над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,3 г 4-(4-трет-бутокси-о -трет-бутоксикарбонилбензилиден)-1,З-дитиэтан-2-карбоновой кислоты.
Ядерно-магнитный резонансный спектр (D -DMSO )(ррт)
135 (9Н,-) (сНзЦС-);
1,48 (9Н,
Jс
СН-);
4,85 (1Н, С
Н Н 6,93 (2Н,1 J:
7,15 (2Hj
Пример 13.
, ,5,
)cHCONH
- А. В 15 МП метиленхлорида растворяют 0,5 г 4-(о -трет-бутоксикарбонилбензилиден )-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. После добавления 0,1 МП пиридина и 0,285 г пятихлорис того фосфора при охлаждении льдом смесь перемешивают около 20 мин. Затем при обработке реакционной смеси, как в примере 12 Д, испапьзуя, однако, смесь бензола и этилацетата в об емном соотношении 9:2; в качестве элю ента при хроматографии на силикагеле получают около 0,4 г бенэгидрилового эфира 7р-П4-(о6-трет-бутоксикарбонилбенэилидеи) -1,3-дитиэт.ан-2-ил1 кэрбок амидо-7оС--метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил-й -цефем-4-карбоновой кислоты. Ядерно-магнитный резонансный спектр VCDC 1 )сГ(ррт): 1,46 (9Н, трет-бутил); 3,58 (5Н, ОСНл и -СН,- группы Са); 3,80 ОН, V); 4,85 UH, 5,08 (1Н, Н группы Cjj); 6,93 (1Н, -СН() ); около 7,34 (15Н, ()jCH-) В. Путем обработки 0,4 г продукта полученного в стадии А, как в примере 12 В, получают около 0,2 г (о1-карбоксибензилид9д)-1,3-дитиэтан -2-ил)карбоксамидо-7о гметокси- 3 1-(метилтетразол-5-ил)-тиометил-й -цефвм-4-карбоновой кислоты, Ядерио--магнитный резонансный спектр (0 -OMSO)(): 3,41 (ЗН,ОСИ,;); 3,92 (ЗН, V ); k . S 5; ГРУППЫ С, ) 7,28 (5Н, ) Пример 15 (ссылочный). к 15,6 г 15%-ного раствора калий трет-бутилат трет-бутанола добавляют 4 г трет-бутил феиилацетата и затем 1,6 г дисульфида углерода при перемешивгшии при хомнатиой температуре. После перемешивания смеси около 15 мии к смеси добавляют 20 мл безводного тетрагидрофурана и затем 31,2 г 15%-иого раствора трет-бутилат трет-бутанола калия, После этого 2,7 г дихлоруксусной кислоты добавляют по каплям к смеси при 30-40с с последующим перемешиванием около 30 мин при той же температуре для окончания реакции. После добавки дихлоруксусной кислоты к реакционной смеси до тех пор, пока она не станет слабо щелочной, растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток смешивают с ледяной водой с последунхцим npoNUBaHHeM эфиром. Затем к смеси добавляют 0,5 мл 3 н.соляной кислоты и продукт экстрагируют эфиром. К экстракту добавляют 0,5 мл 3 н. соляной кислоты. Продукт экстрагируют эфиром и процедуру повторяют. Состав каждой экстрактной фракции определяют с помощью хроматографии в тонком слое силикагеля, причем фракции, содержащие нужный продукт, объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением около 1 г 4-((-трет-бутоксикарбонилбензил иден)-1, З-дитиэтан-2-карбоновой кис лоты. Ядерно-магнитный резонансный спектр (0(,-OMSO)cf( 1,40 l9H, (СН,,),,СООС-); 5,17 (1Н, - С( СН-); S Около 7,30 (5Н, Пример 14. иоое ,а N,«-ЙгС iJHCONH CHjsA (HjC),j NCO-- , NSA. В 15 мл метиленхлсрида растворяют 500 мг 4-(трет- бутоксикарбонил-М,N-диметилкарбамоилметилен )-1,З-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. После добавления 0,19 мл пиридина и потом 163 мл пятихлористого фосфора при охлаждении льдом,, смесь перемешивают около 5 мин. Раствор добавляют к раствору, полученному при растворении 500 мг 7р-амино-7оС метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-й,-цефем-4-карбоновой кислоты в 15 мл метиленхлорида и добавлении 0,3 мл пиридина к раствору при охлаждении до -ЗООС, и смесь перемешивают около 30 мин при той же температуре. К реакционной смеси добавляют около 60 мл хлороформа. Смесь прокывают примерно 3Q мл воды,- примерно 30 мп 1-2%-иой соляной кислоты и затем трижды 30 мл воды, и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отго няют при пониженном давлении и оста ток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с получением 200 мг бенэгидрилового эфира (трет-бутоксикарбонил-N,м-диметилкарбамоилметилен )-1,3-дитиэтан-2-ил -карбоксамидо -7а -метоксй-3- (1-мети тетразол-5-ил)тиoмeтил-Д -цeфeм-4-кapбoнoвoa кислоты, используя смес бензола и этилацетата в объемном со отношении 3:2 в качестве элюента. Спектр ядерно-магнитного резонан са (СОСЬ)сГ(ррт): 1,48 (9Н, трет-С Н9-); 2,96 (6Н (CH)2NCO-); 3,60 (5Н, CHjO и -СНд группа С,) - М 3,84 (ЗН, СН,- NI ); с:: снсо-); 4,93 (1Н, 5,06 (1Н, Н группы Cfc ); 6,90 (1Н, -СН(С Н) ) В. в смеси 10 МП трифторуксусной кислоты и мл анизола растворяют продукт, полученный в стадии А, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают около 30 мин при . Растворитель отгоняют при пониженном давл нии и образовавшийся осадок извлека ют с помощью фильтрации и промывают эфиром с получением 100 мг 7p-f(4-карбокси-N,N-диметилкарбамоилл ти лен)-1,3-дитиэтан-2-ил-карбоксамидо , -7оО-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил -тибметил- Д -цефем-4-карбоновой кис лоты. Спектр ядерно-магнитного резонан (0,-ОМ50)сГ(ррт); 2,87 (6Н, (СН„,),2, NCO-); 3,43 (ЗН, ); 3,94 (ЗН, СН - N 5,16 (1Н, сС группы с, и 5,25 (1Н П р и м е р 16 (ссылочный), (сн): соос С С сС J снсоон / СН
Путем обработки трет-бутил диметилкарбамоилацетата,как в ссылочном приCHi, мере 15, получают 4-(трет-бутоксикарбонил Идиметилк арбамоил)метилен-1,3-дитиэтан-2-карбоновую кислоту. Спектр ядерно-магнитного резонанса UOCIj )f(ppm): 1,50 (9Н, (СНзЬСООС-); 3,02 (6Н,N -); 4,97 {1Н, ь c(f СН-) S Пример 15. Nw - --- CHjS-Aю . г А. В 15 МЛ метиленхлорида растворяют 0,87 г 4-(ацетил)-(трет-бутоксикарбонил)метилен-1,2-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. После добавления 0,474 г пиридина и затем 0,624 г пятихлористого фосфора смесь перемешивают около 30 мин. Раствор добавляют к раствору, полученному при растворении 0,6 г бензгидрилового зфира 71Ь-амино-7с6-метокси-3- (1-метилтетраЗОЛ-5-ИЛ )тиометил- йЬ-цефем-4-карбоновой кислоты в 20 МП метиленхлорида с охлаждением раствора до , добавлении 1 мл пиридина, и смесь перемешивают около 1 ч при той же температуре. К реакционной смеси добавляют 10 мл воды, 1 мл соляной кислоты и 80 МП хлороформа. Образовавшийся хлороформный слой выделяют, тщательно промывают 1%-ной соляной кислотой, чтобы полностью выделить пиридин, затем водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониже ином давлении. Образовавшийся остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением О, 55 г бензгидрилового эфира (ацетил) (трет-бутоксикарбонил)метилен -1,З-дитиэтан-2-ил}карбоксамидЬ-7ос метокси-3- (l-мeтилтeтpaзoл-5-ил)тиoмeтил- -цeфeм-кapбoнoвoй кислоты, используя смесь бензола и этилацетата в объемном соотношении 10:2 в качестве элюента. Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDC)j, )cf(ppni); 1,53 (9Н, трет-бутил); 2,45 (ЗН, ); 3,56 (5Н,ОСНо, I -СН,.группы3,82 (ЗН, 4.37(2Н, - группы Cj); 4,94 (IH, - fCH-); S/ 5,09 (IH, H группы C ); 6,94- (IH, -СН() ); 7,20-7,50 (Юн, -СН(СбНд)2) В., В смеси 12 МП трифторуксусной кислоты и 3 мл анизола растворяют 0,55 г продукта, полученного в стадии А, при температуре . Смесь перемешивают около 20 мин при 15с. Растворитель отгоняют при пониженнс давлении, к остатку добавляют 20 мл эфира, образовавшийся осадок извлекают фильтрацией и промывают эфиром с получением 0,33 г (ацетил) карбоксиметилен -1,З-дитиэтан-2-ил} карбоксамидо-7о6-метокси-3-( тилтетразол-5-ил )тиометил- -цефем-4-карбоновой кислоты. Спектр ядерно-магнитного резонан са (0,-DMSO)cf(ppm): 2.38(ЗН, .CHjOC-); 3,43 (ЗН, - ОСН); / 3,94 (ЗН, N ); Cft 4,32(2Н, -СН, - группы i. 5,16 (IH, группы с, и 5,30 (IH Пример 17 (ссылочньтй) . (СН) СООС снсоон к 150 мл трет-бутанола добавляют 4,8 г гидрида натрия (50% в масле). Затем постепенно к смеси добавляют 15,8 г трет-бутил ацетоацетата. Пос ле добавления 7,6 г дисульфида угле рода при охлаждении льдом смесь пер мешивают около 18 ч при комнатной температуре, после чего добавляют постепенно 4,8 г гидрида натрия (50 в масле) при охлсикдении льдом и пос перемешивания смеси около 2 ч.при комнатной температуре, добавляют к Ней 16,7 г дихлорацетата калия и пе ремешивают около 2 ч. Полученную ре акционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток смешивают с 300 мл этилацетата и 200 мл ледяной воды и рН смеси доводят до 3-4 1 н.соляной кислотой. Образював шийся органический слой промлвают водным раствором хлорида натрия и экстрагируют насыщенным водным раст вором гидрокарбоната натрия. /СН Натрий гидрокарбонатный экстракт прогнивают 50 мл этилацетата, рН доводят до 3-4 1 н.соляной кислотой и экстрагируют 200 мЛ этилацетата. Этилацетатовый экстракт промывают родным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток прокывают 50 мл смеси петролейного э(1ра и эфира в объемномсоотношении 10:1 и растворяют в 5 мл эфира. Затем постепенно добавляют к раствору 50 мл петролейного эфира и осевшие в результате этого кристаллы извлекают с помощью фильтращии с получением 10 г 4- (гщетил) трет-, -бутоксикарбонил) метилен}, 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. Ядерно-магнитный резонансный, спектр (сое ),j )cC pprri): 1,53 (9Н, СН)з СООС-); 2,49 (ЗН, CHi,OC-); .,94 (1Н, С СГ Пример 16. )с со««-4-- -N , COOHCH, A. В 20 МП метиленхлорида растворяют 1,1 г 4- (трет-бутоксикарбонил )(5-мет,илтио-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метилен -1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. После добавления 0,462 г пиридина и 6,606 г пятихлористого фосфора при охлаждении льдом смесь перемешивают около 30 ими. Раствор добавляют к раствору, полученному при растворении 0,9 г 7)Ь-амино-7оС-метокси- 3- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил-Л -цефем-4-карбоновокислого бензгидрилового эфира в 30 мл метиленхлорида, охлаждении раствора до температй)ы и добавлении 0,75 мл пиридина к нему, и смесь перемешивсиот около 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с 10 мл воды и 40 мл хлороформа. Образовавшийся хлороформный слой тщательно промывают 1%-ной соляной кислотой для полного выделения пиридина, затем водой, суцат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением 0.2 г бензгидрилового эфира (третбутоксикарбонил)(5-метилтио-1,3,4тиадиаэол-2-ил)метилён -1,3-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-7оО-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-Л -цефем-4-карбоновой кислоты, с использованием смеси бензола и этилацетата в объемном соотношении 10:2 в качестве элюента. Спектр ядерно-магнитного резонан са (CDCloj )0(ppni). 1,58 (9Н, трет-бутил); 2,72 (ЗН, ); , 3,58 (ЗН, -- OCHj); 3,80 (ЗН, N ); I 4,36 (2Н, -CHjjS - группы С); 5,03 (iHl гн Ь УН группы Сд и С /СИ-) 5,09 (IHJ -S/ (5,90 (IH, -CH(Cj,H5)2 ); 7,10-7,50 (ЮН, -СН()2) В. в смеси 8 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл анизола растворяют 0,2 г продукта, полученного в стади А, при -5С и перемешивают около 1 ч при 17-18С. Растворитель отгоняют при пониженном давлений, к остатку добавляют 20 мл эфира, образо вавшийся осадок извлекают с помощью фильтрации и промывают эфиром с пол чением 0,05 г 7|Ь- 4-(кapбoRcи)- 5мeтилтиo-l, 3, 4-тиадиазол-2-ил)1иетилен -1,3-дитиэтан 2-ил}-карбоксам до-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил- й -цефем-4-карбоновой .кислоты. Спектр ядерно-магнитного резонан са (D5-OMSO)cP(ppm): 2,75 (ЗН, CHjS-); 3,45 (ЗН,ОСНз ); /Л 3,94 (ЗН, N ); I 4,30 (2Н, -CH,jS - группы Сд ) ; O 5,19 (IH,-) 5,35 (1H,) Пример 18 (ссылочный). (сн,)зсоос.,s С С ( У СНСООН N - N / XS It IK в 100 мл трет-бутанола растворяю 1,58 г кюталлического калия. После добавления 10 г трет-бутил 5-метилтир-1,3,4-тиадиазол-2-ацетата смес перемешивают около 20 мин. После эт го к смеси добавляют по каплям 3,25 дисульфида углерода в течение 10 ми После перемешивания смеси около 1 ч к смеси постепенно добавляют 1,55 г трет-бутилата калия и перемешивают около 20 мин, после чего добавляют 6,83 г дихлоруксусного калия и перемешивают около 18 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток смешивают с 33 мл этилацетата и 200 мл ледяной воды, рН смеси доводят до 3-4 1н.соляной кислотой и образов|авшийся органический слой про№двают водным раствором хлористохО натрия и затем экстрагируют 1000 МП насыщенного водного раствора гйдрокарбоната натрия. Натрий гидрокарбонатный экстракт промывают 100 мл этилсщётата, рН доводят до 34 5 и. соляной кислотой и затем экстрагируют 200 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток подвергсоот хроматографии на колонке с силикагелем с получением 1 г 4-(трет-бутЬксикарбонил ) (5-метилтио-1 ,.3,4-т1 адиазрл-2-ил )метилeнJ-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты с использованием хлороформа и затем смеси хлороформа и метанола в объемном соотношении 50:1 в качестве элюента. Ядерно-магнитный резонансный спектр (CDCIj )/(Ppw): 1,59 (9Н, 1СН,,),СООС-); 2,79 (ЗН, CHjS-); 4,99 (1Н,С ХСН-) S Пример17, °°)c.cOcHCO.H-U.V I СООНсн А. В 12 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 0,2 ri 4-Пбензгидрилоксикарбонил) (сульфамоил)метилен2-1,З-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, 0,25 г бензгидрилового эфира 7(Ь-амино-7о -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил )тиометил-Л -цефем-4-карбоновой кислоты, и 0,1 г N,N-дициклогексил карбодиимида. Затем раствор перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Нерастворенные вещества отфильтровывают и растворитель отдистиллировьшают от фильтрата при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением бен.згидрилового эфира 0,095 г 7р-(4-(бензгидрилоксикарбонил)(сульфамоил)метилен-1,3-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-7о -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-Л -цефем-4-карбоновоЙ кислоты, используя смесь хлороформа ч изопропанола в объемном соотношении 1 в качестве элюента. В. в 10 мл метиленхлорида растворяют 0,095 г продукта, полученного в стадии А. После добавления 0,5 мл анизола смесь охлаждают до -20С, После этого к смеси добавляют по каплям 2 мл трифторуксусной кислоты при температуре от -20 до и после перемешивания около 30 мин при этой же температуре полученную смесь перемешивают около 1 ч при . Растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и к остатку добавляют 1Ъ мл эфира при перемешивании около 15 мин. Затем реакционную смесь отфильтровывают при пониженном давлении и образовавшийся осадок хорошо промывают и сушат при пониженном давлении с получением 0,034 г (карбокси (сульфамоил)метилен1-1,3-дитиэтан- . -2-ил карбоксамидо-7оь-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил- Л -цефем-4-карбоновой .кислоты. Ядерно-магнитный резонансный спектр ( D(,-OMSO )cf (ррт) 3,42 (ЗН, - ОСН); 3,94 (ЗН, ); I СНо, 4,30 (2Н, -СН,- групгал Сп ); ,12 (1Н,)/ ,17 (1н,) ,с, и /сн9,66 (1Н, -NHCO-) Пример 1Э (ссылочный). NHjSO, ( )снсоон К 1,12 г бензгидрил сульфамоилаце тата добавляют 30 мл безводного, тетрагидрофурана и 20 мл трет-бутанола После охлаждения смеси до к ней добавляют 0,177 г гидрида натрия (50% в масле) и перемешивают около 15 Мин. К смеси добавляют .0,3 г дисульфида углерода. Смесь перемешиваю около 30 мин при температуре от -10 до -50с. Затем к ней добавляют 0,354 г гидрида натрия (50% в масле и 0,5 г дииодоуксусной кислоты. Посл перемешивания смеси около 20 мин гфи температуре от Ю до 0°С смесь пере мешивают всю ночь при комнатной температуре Растворитель отгоняют из реакционной сМеси при пониженном дав лении и после того, как рН остатка доводят до 2 пут«л.добавления к нему ледяной воды и 5%-ной соляной кислот реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают дважды насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с получением 0,2 г 4- Пбензгидрилоксикарбонил)(сульфамоил )метиле ,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа и метанола в объемном соотношении 10:1 в качестве элюента. Ядерно-магнитный резонансный спектр (С ОС Ц ) сГ(рр№) 4,66 (1Н, с С СН-) S 6,96 (1Н, ( Cft Hg )5 СЙ-); 7,33 (ЮН, (Ct,H5)2CH-) П р и м е р 18. ОСН HCONH-WVГ9 .(g/ .J iy4-CH sA.H сооя А. в 40 мл метиленхлорида растворяют 800 мг 4- Ктрет-бутоксикарбонил) (3-пиридин)метилен -1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. После добавления 0,3 мл пиридина и далее 440 мг пентахлорида фосфора при охлаждении льдом смесь перемешивают около 15 мин Раствор добавляют к раствору, полученному при растворении 0,8 г 7|Ь-аминог7сл-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил- & -цефем-4-карбоновоа кислоты в 25 мл метиленхлорида и добавлении 0,7 мл пиридина при , затем полученную смесь перемешивгиот около 20 мин при той же температуре. После этого к реакционной смеси добавляют 200 vai, хлороформа, смесь промывают дважды 150 мл водного раствора 1,3%-ной уксусной {сислоты и затем дважды 100 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и образовавшийся осадок подвергают хроматографии на колонке с сйликагелем с получением 400, мг (трет-бутоксикарбонил)-(3-пиридил) метилен }-1,3-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-7йг-метокси-3-(1-кетилтетразол-5-ил) тиометил-Ь, фем-4-к арбон овой кислоты, используя смесь бензола и этилацетата в объемном соотношении 2:1 в качестве элюента. Спектр ядерно- магйитного резонанса (COCI)cP(Ppm): 1,47 (9Н, ); 3,59 (5Н, СН,,,- группы Cj); 3,83 (ЗН, N -CKj,): -); 4,91 (IH, 5,08.(1H, H - группы Cf,}; 6,93 (IH, -CH(CgH)2); . 850 (IH. Q(); 8,53 (IH, jfY ) B. В смеси 15 мл трнфторуксусной кислоты и 3 мл анизола растворяют 400 мг соединения, полученного в ст дии А, при охлаждении льдом, и меша около 40 мин при 10-150С. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 50 мл эфи для получения осадка, который извле кают 9 помсщыо фильтрации и прокыва эфиром. Осадок подвергают-хроматогр фии на колонке с силикагелем с полу чением около 100 мг 4-(карбокс -3-пиридил )метиленД-1,3-дитиэтан-2-карбоксамидо-7ос-метокси-3- (1-метил -тетраэол-5-ил)тиометил-й -цефем-4-карбоновой кислоты, испольйуя смес хлороформа, метанола и муравьиной кислоты в объемном соотношении 50:7 в качестве, элюента. Спектр ядерно-магнитного резонан са ( D -OMSO)d(ppm)t около 3,41 (З.Н, СН О-) ; 3,93 (ЗН, ); 5,15 (1Н,/S (1н,) Х 7,39 (1Н,-УУ); 11 Сг ) 7,67 (1Н 8,44 (2Н ifT )л Пример 20 (ссылочный). 1 ( СООС Обработкой трет-бутил 3-пиридилацетата, как в рекомендации примера 15, получают 4-(трет-бутоксикарбони (3-пиридил)-метилен-1 3-дитизтан-2-карбоновую кислоту. Ядерно-магнитный резонансный спектр ( О,-DMSO )(Г(ррт); 1,42 (9Н, (CH,j).,jCOOC-); 5,22 (1Н, С i:: СН-) ; 7,40 {1НЛ 7,66 (1нД 8,45 (2Hj Пример 19. 0ОСНз Лс сС нсомн :W A.В 55-МЛ безводного.тетрагидрофурана растворяют 0,22 г 4- (ацетил) (карбамоил )метнлен -1,3-дитизтан-2карбоновой кислоты, 0,496 г бензгадрилового эфира 7р -амино-7а -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил )тиометил- й цефем-4-карбоновой кислоты и 0,194 г N,N-дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают около 2 ч при комнатной температуре. Нерастворившиеся вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергают хроматогра4 1И в колонке с силикагелем с получением О, 35 г бензгидрилового зфира 7jB-i 4-L (ацетил) (карбамоил)метилен -1,3-дитизтан-2 -ил карбоксамидо- 7с.- метокси- 3- (1-метилтетразол-5-ил )тисичетил- &2 -цефем-4-карбоновой кислоты, используя сначала смесь хлороформа и этилацетата в объемном соотношении 1:1 и затем смесь хлороформа и этилацетатэ в объейном соотношении 1:3 в качестве элюента. B.В смеси 8 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл анизола растворяют. 0,35 г продукта, полученного в.ста дии Af при и затем перемешивают около 30 мин при . Полученную реакционную смесь концентрируют и остаток смешивают с эфиром и затем мешают около 30 мин. Образовавшийся осадок извлекают фильтрацией и промлвают зфирс с получением 0,09 г 7р-{ 4-(ацетил ) (карбамоил)метиленЗ -1,3-дитиэтан-2-ил -карбоксамидо-7а-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тйометил-Ьг-цефем-4-карбоновой кислоты . Ядерно-магнитный резонансный спектр (-ОМ50)сГ{;рргг) О II 2,32 (ЗН, ); 3,.42 (ЗН, СНзО - группы С) ; 3,93 (ЗН, / ч„хМ 4,30 (2Н, -CHgS - группы Cj); 5,17 (IHl группы С, и , 5,2€ (IHJ 6 . sПример 21 (ссылочный) . снсоон А. В 50 мл трет-бутанола растворяют 5,7о г трет-бутилата кгшия и к раствору добавляют 50 мл безводного тетрагидрофурана. Затем после растворения в нем 2,6 г ацетацетамида к раствору по каплям при охлаждении льдом добавляют раствор, полученный при растворении 1,96 г дисульфида уг лерода в 5 мл безводного тетрагидрофурана. К полученной реакционной сме си добавляют 100 мл безводного тетра гидрофурана и перемешивают около 1,5 ч при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют суспензию, полученную при реакции 8 г дииодоуксус ной кислоты и 1,23 г гидрида натрия (50% в масле) в 100 мл безводного тетрагидрофурана при охлаждении льдо и смесь, перемешивают около 2,5 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь концентрируют и остаток смешивают с 50 мл 1 н. СОЛЯНОЙ кислоты и экстрагируют 100 мл этилаи.етата. Экстракт промывают 50 мл водного раствора хло рида натрия и образовавшийся органический слой экстрагируют 100 мл насы (ценного водного раствора гидрокарбоната натрия, рН экстракта доводят до 2-3 концентрированной соляной кислотой и затем его экстрагируют 100 мл этилацетата. Экстракт промывают 50 м водного раствора хлорида натрия, суш над безводным сульфатом магния и кон центрируют . Образованный остаток растворяют в 30 мл метиленхлорида и после добавле ния 5 ,г дифенилдиазометана при охлаждении льдом смесь перемешивают около 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и образовавшийся остаток подвергают хроматографии на колонке с: силикагелем с получением 0,6 г 4- (ацетил) (карбамоил)метилен -1,3-дитиэтан-2-карбоксиловокнслого бензгидрилового эфира, используя сначала хлороформ ,и потом смесь хлорофсч а и метанола в объектом соотношении 10:2 в качест ве . Спектр ядерно-магнитного резонан с а (С ОС «1, )Я(ррп); 2,32 (ЗН, ); -S 4,99 (1Н, :;CH-)j 6,97 (1Н, -СООСН()2 ); 7,2-7,4 (ЮН, -СООСН(), ) В. в смеси 8 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл анизола растворяют 0,6 г продукта, полученного в стадии А, при и температуру реакционной смеси повьшают до в течение 20 мин. Затем реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют 10 мл смеси эфира и петропейного эфира в объемном соотношении 1:1 для образования осадка, который извлекают фильтрацией с получением 0,2 г Кацетил)(карбамоил)метилен -1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. Ядерно-магнитный резонансный сгектр ( D,-OMSО )f (ррп); 2,31 (ЗН, ); 5,20 (1Н, Пример 20. ;.Ir.). - .JL.,s4L 11 III I cooit А. в 15 МП тетрагидрофурана растворяют 610 мг 4-(1-трет-бутоксикарбонилпропилиден)-1,З-дитиэтан-2-карбоновой кислоты и после добавления 1,05 г бензгидоилового эфира 7|Ь-амино-7с1.-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-й -цефем-4-карбоновой кислоты и 0,5 г N,N-дициклогексилкарбодиимида смесь перемешивают около 2 ч при комнатной температуре для реагирования. После окончания реакции выделившуюся N,N-дициклогексил мо- чевину отфильтровывают и растворитель отгоняют из фидьтрата при пониженном давлении до образования карамелеподобного остатка. Полученный остаток растворяют в 50 мл этилацетата и раствор промывают 30 мл 1 н. соляной кислоты, а затем водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 450 г коричневого карамелеподобного -остатка. Остаток подвергают хроматографии .в колонке с 30 г силикагеля и продукт промывают сначала бензолом, а затем смесью бензола и этилацетата в объемном соотнощении 95:5 и смесью бензола и этилацетата в Объемном соотношении 90:10i фракции, содержащие нужный продукт, объединяют с получением около 10 мг бензгидрилового эфира T/bC -d-TpeT-бутоксикарбоксипропилиден)-1,3-дитиэтан-2-илЗкарбоксамидо-7(Х-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-А-цефем-4-кфбоиовой кислоты.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (С DC Ц )сГ(рр№)
1,62(ЗН, CHj,, t);
2,08(9Н, (СН),,С-);
2,66(2Н, . сна-/ q)}
4,22(ЗН, -СОН,S);
4,44 (ЗН, N-,CH); .
5.40и 5,47 (Н группы ( СН-) 7,54 (1Н, -CHCCbHs));
. 7,8-8,2 (ЮН, ()J); 8,30 (1Н, -NH-CO-)
В, в 1,1 мл анизола растворяют 200 мг карамелеподобного продукта, полученного в стадии А, и раствор охлаждают до температуры на водоледяной бане. К раствору добавляют по каплям3,3 мл трифторуксусной кислоты при температуре ниже и затем смесь перемешивают около 1 ч при , чтобы вызвать реакцию. Затем анизол и избыточную трифторуксусную кислоту отгоняют при пониженном давлении при температуре ниже Комнатной и остаток смешивают с 10 мл воды и экстрагируют смесью н-бутанола и этилацетата в объемном соотношении 1;1. Органический слой собирают, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворител отгоняют при пониженном давлении. Остаток растирают в порошок с 10 мл эфира с получением 54 мг 7)(l карбоксипропилиден)-, 3-дитиэтвн-2-ил карбоксамидо-7 :й-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил-Л -цефем-4-карбоновой кислоты.
Спектр ядерно-магнитного резонгшса (Df,-DHSO)cf{ppm).
/ 0,96 (ЗН, -CHj. t):
2.,00 (2Н, , q);
3.41(ЗН, -0-СН,,, S);
3,92 (3H,N-CHj, S);
5,10 и 5,16 (Н группыС,и / );
NC/
9,60 (1Н, -NHCO-) Пример 22 (ссылочный).
снсоон
с
Смесь 120 мл диметоксиэтанола и 30 мл тетрагидрофурАна охлаждают до -74с на сухой лед-ацетоновой бане и затем к смеси добавляют 4,0 мл N-изопропилциклогексиламина и 13,72 мл
15%-ный н-бутиллитий н-гексановогораствора, в течение чего температура повышается от -73 до . После добавления 3,17 г трет-бутилбутилата и реагирования около 30 мин температуре от -74 до -75®С к смеси добавляют по каплям 0,664 мл дисульфида углерода в течение 10 мин и реакция продолжается около 20 мин при той же температуре, затем к реакционной смеси по каплям добавляют 6,86 мл 15%-ный н-бутиллитий и н-гексанового раствора при в течение 10 мин и вызванная реакция продолжается около 30 мин. После этого добавляют к реакционной смеси в течение 10 мин 0,332 мл дисульфида углерода и реакция продолжается около 10 мин. Дальше к реакционной смеси добавляют по каплям 3,43 мл 15%-ного раствора н-бутиллитий н-гексана при температуре ниже в течение 13 мин и затем реакция продолжается около 20 мин при температуре от -74 до -73°С. Затем к реакционной смеси добавляют 0,166 МП дисульфида углерода при температуре около в течени 6 мин и реакция продолжается около 25 мин. Затем дииодоаце.тат, полученный при реакции 0,84 г 50%-ного гидрида натрия и 5,46 г дииодоуксусной кислоты в 25 мл диметоксиэтана, добавляют к реакционной смеси. Реакция продолжается около 30 мин при O-sPCj и затем - всю ночь при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении из реакционной смеси и остаток экстрагируют 50 мл холодного эфира и 40 мл 1 н. соляной кислоты. Полученный эфирный слой экстрагируют дважды 20 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Водные экстракты объединяют и рН доводят до 1 н. соляной кислотой, экстр агируют дважды 30 мл и 20 мл эфира соответственно. Экстракты объединяют и промывают водой, су-, шат над безводным сульфатом натрия и затем эфир отгоняют с получением 1,08 г маслянистого продукта. Маслянистый продукт подвергают хроматографии на колонке с силикагелем и фракции, содержащие нужный продукт, объединяют, используя смесь хлороформа и метанола в объемном соотношении |10:1 с получением 630 мг коричневой маслянистой 4-(1-карбоксипрош1Лияен)-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты.
Ядерно-магнитный резонансный спектр .(соеЦ )сР(ррт);
1,24 (ЗН, -CHj t); 1,47, (9Н, (СНз)зС-. S); 2,01 (2Н, -СНр-, q);
:/
;сн-, S)
4,87 (1Н, «
sX Пример 21. HOOCCH N .-Sv Hnrir. I I I ,.. Jl tl N /««v/vii A. В 10 МП тетрагидрофурана растворяют 350 мг С4-1,2-бис(трет-бутокс карбонат )этилиден -1,3-дити,этан-2карбоновой кислоты. После добавлгни 0,5 г 7|Ь-амино-7сз -метокси-3-(1-метил -тетразол-5-ил )тиометил- л -цефемг4карбоновокислого бензгидрилового эфира и 218 мг N,N-дициклогексилкар бсдиимида реакция проходит около 2 ч при комнатной температуре. После отфильтрования осевшей N,Н-дициклогексилмочевины растворитель отгоняют из фильтрата и остаток подвергают хроматографии на колонке с снлнкагелем и фракции, содержащие продукт, объединяют, причем используют сначал бензол и затем смесь бензола и этилацетата в объемном соотношении 9:1 в качестве элюента, и получают 120 м бензгидрилового эфира 1,:2-бис (трет-бутоксикарбонил)-этилиден -1,3 -дитиэтан-2-ил} карбоксамидо-7о -меток си-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил- л -цефем-4-карбоновой кислоты. Спектр ядерно-магнитного резонанса (СОСЦ )сР(рртп); 1,42-1,48 (18Н, (CH),jC-); 2,58 (2Н, -СНа-); 3,59 (3H,-OCHj); 3,80 (ЗН, N-CH); 4,36 (2Н, -СH,j- группы Cj, q); 4,87 и 5,09 (Н группы С и 6,92 (1Н, -CH(), ); 7,2-7,6 (ЮН, -C() В. В 1 МП анизола растворяют 115 мг продукта, полученного в стади А. После охлаядцения раствора до тем пературы ниже 10°С на водно-ледяной бане к раствору по каплям при температуре ниже добавляют 3 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания смеси около 1 ч при 5-1СРс избыток трифторуксусной кислоты и анизола отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и коьпатной температуре, осггаток измельчают в порошок с 5 мл эфира с получение 73,7 мг (1,2-дикарбоксиэтилиден)-1,3-дитиэтгш-2-илЗ карбоксамидо- W-метокси-3-(1-метилтетразол-5-йл) тиометйл- Л -цефем-4-кгч боновой кисСпектр ядерно-магнитного реэонаяс а (0(,-ОИ50)сГ(ррт)-. iH, 3,94 (3H, ::N-CH.J); 4,30 (2,H, -СИ,- группы Cj ); 5,16 и 5,20 (H группы C -(CH-); °° с«перекрывает пик DMSP -ОСН перекрывает пик воды. Пример 23 (ссылочный). {СН)5СООС С СС СНСООН (СН j)COOCH2C к смеси 80 мл диметилового эфира диэтиленгликоля: и 20 мл тетрагидрофурана добавляют 1,54 мл диизопропиламина и смесь охлгижДают до -74с на сухой лед-ацетоновой бане. Затем к смеси добавляют 6,86 мл 15%-ного раствора н-бутиллитий н-гексана и реакция проходит при TeivjnepaType от -72 до -74-с. К реакционной смеси добавляют 2,3 г трет-бутилсукцината и реакцию далее проводят при -74°С около 30 мин. Затем к реакционной гмеси добавляют 0,33 мл дисульфида углерода по каплям в течение около 15 мин и реакцию продолжают около 15 мин при . Кроме того, к реакционной смеси по каплям добавляют при -7lc 3,43 мл 15%-ного раствора н-бутиллитий н-гексана в течение 20 мин, и реакция продолжается около 20 мин при той же температуре. Затем к реакционной смеси добавляют по каплям в течение 13 мин при -72°С 0,166 мл дисульфида углерода и реакция проводится около 17 мин при той же температуре. Кроме того, к реакционной смеси добавляют по каплям в течение 10 мин гч)И температуре ниже -71с 1715 мл 15%-ного раствора н-бутиллитий н-гексана. И, наконец, к реакционной смеси добавляют по каплям в течение 10 мин 0,083 МП дисульфида углерода и реакция продолжается около 20 мин при .те ипературе от -7 до . Также суспензию-дииодоацетата натрия, полученную заранее из 432 мг 50%-ного гидрида натрия-и 2,8 г дииодоуксусной кислоты в 20 МП диэтилен гликоля диметилового эфира, добавляют по каплям к реакционной смеси, полученной в описанной реакции, во время чего температура системы повышается с -74 до 64с. Затем температуре дг1ют повыситься и после проведения реакции 1 ч при 0-5ОС смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре для продолжения реакции. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением коричневого осадка. Остаток смешивают с 50 мл эфира и 20 МП холодной 10%-ной серной кислоты и экстрагируют эфиром. Образовавшийся эфирный слой экстрагируют дважды 50 мл насыщенно го раствора гидрокарбоната натрия. Полученный водный слой сманивают с 50 мл 10%-ной серной кислоты и экст рагируют 50 МП и 30 мл эфира. Эфирные экстракты .объединяют и прокываю дважды 30 мл на:сыщенного водного ра створа хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и эфир отгоняют с получением 1,83 г масля нистого продукта. Маслянистый проду подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, испольэуя 70 г силикагеля., в качестве элюента - сначал хлороформ, а затем смесь хлорофор и метанола в объемном соотнсяиении 50:1 и фракции, содержащие продукт собирают с получением 700 мл 4- С1,2-бис- (трет-бутоксикарбонил) -1,З-дитиэтан-2-карбОновой кислоты Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОСЦ )cf(pph); 1,22 (18Н, 2 X (СН5)С-); 2,58 (2Н, -CHj-); 4,91 {IH, Mace.спектр м/е: 362 М . П p и м e p 22. S с. ::( )dHCOMM-|f- - 5 TI ,NHOC A. К раствору, полученному при растворении 500 мг бензгидрилового эфира 7fb-aMHHO-7oC-MeTOKCH-3- {1-мети тетразол-5-ил )тиометил-|51 -цефем-4-карбоновой кислоты в 35 мл тетрагидрофурана, добавляют по каплям 500 мл 4- {трет-б /токсикарбонил) (N-метйлкарбамойл)метилен -1,3-дитиэт -2-карбоновой кислоты и сусоло 400 м N,N-дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают около 3/5 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и образовавшийся остаток подвергают хроматографии в Колонке с силикагелем с получение 300 мг бензгидрилового эфира (карбокси)-(М-метилкарбамоил )метилен -1,3-дитиэтан-2-ил карбоксамидо -7о1--метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил тиометил- ь -цефем-4-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа и этилацетата в соотношении объемном 4:1 в качестве элюента. Ядерно-магнитный резонансный спектр (С DC 1, )сГ(ррту, 1,52 (9Н, t-C, Hg-); 2,83 (ЗН, Ctix,NHCO-); 3,60 (5Н, СН О-и-СН -груши Cg); 3,84 (ЗН, C,H-N . I ): о 4,82 (IH, 5,08 (IH, Н группы Cj,); 6.93(IH, -СНСС Нд),; ) В. В смеси 10 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл анизола растворяют 300 мг продукта, полученного в стадии А, при охлаждении льдом. Раствор перемешивают около 1ч при . Растворитель от оняют из реакционной смеси при пониженном давлении и остаток смешивают с эфиром с последующим перемешиванием. Полученный осадок извлекают с П01«|рщью фильтрации и промывают эфиром с получением 170 мг 7j2)(кapбoкcи)(-мeтилкapбaмоил )метилен -1,3-дитиэтан-2-ил1 -карбоксамидо-7(Х--метокси-3- (1-метилтетраЗОЛ-5-ИЛ )-тиометил-лЬ -цефем-4-карбоновЬй кислоты. Спектр ядерно-магнитного резонанса (O -ONSOcflppm). 2,68 (ЗН, CHa,NHCO-); 3,42 (ЗН, ); N N3.94ЗН, СНл- N:;I ); - около 5,12 (2Н, Н группы С и С, СН-) - S Пример 24 (ссылочный). CH-NHOC (СН)зСООС К 3 мл 15%-ного раствора трет-бутанол трет-бутилата калия добавляют 540 мг трет-бутил-М-метилмдлонамата и 12 мл безводного тетрагидрофурана перемешиванием при комнатной температуре. После перемешивания смеси коло 5 мин к ней добавляют по капям 0,0935 мл дисульфида углерода с оследующим перемешиванием около 10 мин..Затем к смеси добавляют 1,5 мл 15%-ного раствора трет-бутаол трет-бутил.ата калия с последуюим перемешиванием-окало 10 мин, ,046 мл дисульфида углерода добавяют по каплям и перемешивают около 0 мин, такая же процедуру повторяетя с использованием 0,8 мл 15%-ного аствора трет-бутанол рет-бутилатл сшия и 0,023 мл дисульфида углерод,. Затем суспензию дииодоацета1:а натрия приготовленную отдельно при растворе нии 0,98 г дииодоуксусной кислоты в 7 МП безводного тетрагидрофурана и добавлении 115 г 50%-ного пздрида натрия к раствору с переманиванием при охлаждении, добавляют к описанной реакционной смеси с последующим перемешиванием около 1 ч при комнатной температуре для окончания реакци После этого растворитель отгоняют при пони ченном давлении, к продукту добавляют 150 мл эфира и 50 мл 0,2 н соляной кислоты, охлажденной до ООС, и продукт экстрагируют эфиром, затем промывают дважды 50 мл воды. Эфирный слой экстрагируют 50 мл 2%-ного гидр карбоната натрия и водный слой нейт.рализуют до примерно 7,5 рН 1 н.соляной кислотой и экстрагиру.ют 100 мл эфира, к водному слою добавляют 0,5 МП 1 н. соляной кислоты и экстрагируют 100 мл эфира. Процедуру пов торяют. Кс1ждый эфирный экстракт подвергают хроматографии силикагелем в тoнкo t слое, используя смесь ацетони трила, этилацетата и воды в объемном соотношении 3:1:1 в качестве элюента Фракции, содержсццне продукт, объединяют, растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 600 мг маслянистой 4-(трет-бутокси-карбонил )метилкарбамоил (метилен.)-1,3-дитиэтан-2-к-арбоновой кислоты. Спектр ядерно-магнитного резонанса cf{ppmV. 1,52 (9Н (CH,j)o,C-); 2,84 (СН,. ); 4,83 (IH, « СН-) Пример 23. Путем той же процедуры, что ив примере 2 Аи 2В, используя 4 (трет -бутоксикарбонил). (карбамоил)метилен -1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты и 7(-aминo-7lЗt-мeтoкcи-3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил- Ьг-цефем-4-карбоновокислого бензгидрилового эфира, получают (4-(карбамоил) (карбокси) метиленХ-,2-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-7(Х метокси-3- (1-метилтетразол-5 ил)тиометил- Ь -цефем-4-карбоновой кислоты. Спектр ядерно- магнитного резонанса (0 -DMSO)cP(pprrt)i 3,40 (зн, - группы-CY); 3,61 (2Н, -rCHg- группы С ); N 3,92 (3H, И 2Н, хг-Чсн..сн. н группы С, и 1Н 1И, - СООН); 2Н, - СОМН,,); lH, - ) Формула изобретения получения 7oi-меток си-7(Ьенный метилен-1,3-дитиэтаноксамидо)-3-(1-метилтетраиометил)-3-цефем-4-карбонот формулы (I) хв - Сокн-|-f rso ,Ms/-CK, СООН свободная или замещенная в виде низшего алкильного фира, нитрила или амида карбоксигруппа;атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа, карбокси (низший) алкил, низшая алкилтиогруппа, низший алканоил, низший алкилсульфонил, сульфамоил, фенил, оксифеиил, бензоил, свободная ИЛИ замещенная в виде низшего алкильного эфира, нитрила, амида или N-MOHOилиН,Н-ди-(низший алкил) смида карбоксигруппа, пиридил 2-метилтио-1,3,4-тиадиазолил-5, отличающийся тем, что 7|4-амино-7сл-метокси-3- (1-метилтетразол-5-илтиомвтил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту формулы (И) I g . coovi т взаимодействию с 4-заметилен-1,3-дитиэтан-2-кар18ослоты формулы (III) где R и R имеют указанные выше зн чения, или ее функциональным производным, органическом растворителе при темпе ратуре от -500с до комнатной. Приоритет по признакам 28.07.77 при R - свободная или замещенная в виде нитрила карбоксигруппа;R - свободная или замещенная в виде амида или N-MOHO или N, м-дй -(низший апкил ) амида карбокси рупп 02. 02.78 при К - свободная или замещенная в виде нитрила карбоксигруппа;R - атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа, низшая алкилтиогруппа, низший алканоил, низший алкилсульфонил, сульфамоил, нитрил, фенил, оксифенил, бензоил, пиридил или 2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5. Источники информгщии, приня-ше во внимание при зкспертизе 1. Патент ША 3932396, кл. 260-243 С, опублик. 1976.
