Способ получения 1,4:3,6-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси- @ -маннита Советский патент 1985 года по МПК C07D493/04 A61K31/34 A61P25/20 C07D307/22 

1 Изобретение относится к способу получения нового соединения 1,4:3,6-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-Ь-маннита общей формулыГ Это соединение обладает гипноти ческим действием подобно глютетими ду (3-этил-3-фенил-2,6-диоксопиперидину) l. Однако глютетимид характеризуется большой длительностью выхода из гипнотического состояния. Такое биологическое действие не известно ряду производных сахарных спиртов. Способ основан на известной реа ции образования пятичленного кислородсодержащего цикла циклизацией моносахарида, где оксигруппы замеще ны ТОЗШ1ОМ или мезилом, под действием метилата натрия tzj. Цель изобретения - получение нового соединения формулы 1, обладающего гипнотическим действием. Цель достигается способом, который заключается в том, что соединение формулы I CH-Nj I(0) CHj-OBZ где BZ - б€ нзоил, подвергают взаимодействию с мезилхлоридом или тсзилхлоридом при температуре от до комнатной температуры в среде пиридина или алифатического амина и полученный эфир формулы СИ 2-OBZ I(1 2 CHj-OBZ где R - мезил или тозил; BZ имеет указанное значение, подвергают обработке основанием, таким как метилат натрия, в среде метанола при . Пример 1. Получение 1,4: 3,6-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-Ь-маннита (1,Ь-маннит). 66 г 2,5-диазидо-1,6-дибензоил-2,5-дидеокси-Ъ-идита растворяют в 150 мл безводного пиридина, после чего при при перемешивании в течение. 30 мин по каплям добавляют 30 мл мезилхлорида, Реакционную смесь выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре и после этого выливают в воду со льдом. Продукт экстрагируют хлороформом, объединенные экстракты хлороформа последовательно промывают 1 н. раствором серной кислоты, водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу, которая в качестве основного продукта содержит 3,4-димезил-производное (R-мезил, L-идит, R3. 0,60), упаривают до 500 мл. К остатку добавляют 100 мл 4,65 н. метанольного раствора метилата натрия, температура поднимается до 40-45 0. Реакционную смесь выдерживают еще час при легком нагревании при этой температуре, затем охлаждают, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток содержит наряду с целевым продуктом ( 0,60) также метилбензоат (R 0,95). и загрязняющий компонент (R, 0,1), которьй удаляют в результате хроматографирования через колонку при применении 1:3 смеси этилацетата и четыреххлористого углерода в качестве элюирующей жидкости. После испарения получают целевое соединение в виде светло-желтой жидкости. Выход: 16,9 г (57,5%), (Юв -343° (с 0,5$ хлороформ). Анализ соединения форму.11ы С Н jN 0 (мол. вес 196,14). Рассчитано, %: С 36,73; Н 4,11; N 42,84. Найдено, %: С 36,52; Н 4,00; N 42,56. Применяемое исходное вещество может быть получено следующим образом. Стадия а. Получение 2,5-диазидо-1,6-дибензоил-2,5-дидеокси-З,4-изо пропилиден-Ь-идита. 74 г 1,6-дибeнзoил-3,4-изoпpoпил иден-2,5-дитозил-0-маннита растворя в 800 мл диметилформамида, после че добавляют 16 г азида натрия и суспе зию перемешивают при 125С в течени часа. Полученный прозрачный раствор испаряют, остаток растворяют в хлор форме и промывают водой. Высушенную 1ад безводным сульфатом натрия орга ническую фазу испаряют. Получают 45 сырого азида (выход 94,5%), который может быть использован при последующих стадиях способа без дополнительной очистки, (о) JJ +13 (с 1, хлороформ), R 0,80. Стадия б. Получение 2,5-диазидо-1,6-дибензоил-2,5-дидеокси-Ь-идита (Ш,Ь-идит). 200 г полученного по стадии а сырого продукта растворяют в 1 л ледяной уксусной кислоты. После добавления 200 мл 1 н. раствора соляной кислоты реакционную смесь в течение 30 мин. выдерживают на водяной бане. К охлажденному раствору добавляют 800 г льда, выпавшие крис таллы после дополнительного охлажде ния отфильтровывают, промывают 50%ной водной ледяной уксусной кислото и водой и высушивают. Выход 121 г 128-130с. (70%), т.пл. (oi) о -10,7 (с 1, хлороформ), R} 0,35. Пример 2. Получение 1,4: 3,6-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-Ь-маннита (f,Ь-маннит). 66 г 2,5-диазидо-1,6-дибензоил-2,5-дидеокси-Ь-идита растворяют в 200 мл безводного метиленхлорида после чего добавляют 55 мл триэтиламина и при 10°С при перемешивании по каплям добавляют в течение 30 ми 30 мл мезилхлорида. Реакционную смесь выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре. После добавления 200 мл хлороформа смесь последовательно промывают водой, 1 н. серной кислотой, водой, 5%-йым водным раствором бикарбоната натрия и снова водой и высушивают над безвoдным сульфатом натрия. Полученную таким образом органическую фазу обрабатывают по аналогии с примером 1. Получают 18,6 г целевого соединения. Выход 63,2%. Продукт идентичен соединению, полученному в соответствии с примером 1. Пример 3. Получение 1,4: 3,6-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-1,-маннита ( 1,Ь-маннит) . Стадия а. Получение 1,4-ангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-З-мезил-L-альтрита. 66 г 2,5-диазидо-2,5-дидеокси-1,6-дибензоил-Ь-идита растворяют в 150 мл безводного пиридина, после этого при при перемешивании в течение 30 мин по каплям добавляют 30 мл мезилхлорида. Реакционную смесь выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего выливают в ледяную воду. Продукт экстрагируют хлороформом, объединенные экстракты хлороформа последовательно промывают 1 н. серной кислотой, водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой и высушивают над безводным сульфатам натрия. Органическую фазу, которая в качестве основного продукта содержит 3,3-производное димезила (Ш,Ь-идит, R мезил, Pv 0,60), фильтруют и упаривают до 400 мл. К оставшемуся раствору добавляют 40 мл 4 н. метанольного раствора метилата натрия, при этом температуру поддерживают при 10-15 С. Реакционную смесь оставляют на час при легком охлаждении при этой температуре, после чего охлаждают, промывают водой, высушивают над безводнь1м сульфатом натрия и испаряют,. Остаток содержит наряду с цепевым продуктом (к 0,55) также метилбензоат (R 0,95), который удаляют хроматографированием через колонку при применении 1:1 смеси этилацетата и четыреххлористого углерода. После испарения остаток перекристаллизовывают из бензола. Получают 34 г целевого соединения. Выход 77%, Т.пл. 55-57°С. (о)° -12® (с 1, хлороформ). Анализ соединения формулы (мол.вес 295,28). Рассчитано, %: С 29,39; Н 4,10; N 28,46; S 10,86. Найдено, %: С 29,38; Н 3,99; N 28,37; S 10,98.

Стадия б. Получение 1,4: 3,6диангидро-2,5-диазидо-2,5 дидеокси-L-маннита (Т,Ь-маннит).

29,5 г полученного в стадии а) j 1,4-ангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-З-мезил-Ь-альтрита растворяют в 400 мл хлороформа, после чего при перемешивании добавляют 40 мл 4 и. метанольного раствора метилата натрия, 1 о температуру поддерживают при 40-44 С. Реакционную смесь оставляют в течение 1 ч при легком нагревании до этой температуры, затем промывают водой, высушивают над безводным суль- is фатом натрия, испаряют и при пониженном давлении отсасывают от растворителя. Целевое соединение получают с выходом 82% (16 г). Продукт идентичен соединению, полученному по примеру 1. 20

П р и м е р 4, Получение 1,4: 3,6-диангидро-2 ,5-диазидо-2,5-дидеокси-L-маннита (1,Ь-маннит).

Опыт проводят по примеру 1, но очистку целевого соединения проводят 25 другим образом.

Раствор хлороформа испаряют, сырой продукт, который наряду с целевым соединением (Rp 0,60) содержит также метилбензоат (RI. 0,95) и примеси 30 (RV 0,10), в течение 4 ч перемешивают с раствором 70 мл метанола, 25 г гидроокиси натрия и 400 мл воды. В это время происходит гидролиз металбензоата. Реакционную смесь дважды экст- 35 рагируют хлороформом порциями по 200 мл, раствор хлороформа промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток содержит наряду с целевым про- 40 уктом (R 0,60) только примесь (R 0,10), которую удаляют хроматографированием через колонку при применении 1:3 смеси этилацетата и етьфеххлористого углерода. После 45 спарения получают соединение 1 в иде светло-желтой жидкости. Проукт идентичен продукту, полученным о примеру 1. Выход 15 г (51%).

Пример 5. Получение 1,4: 3,6-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-Ь-маннита (1,Ь-маннит).

66 г 2,5-диазидо-2,5-дидеокси-1,6-дибензоил-Ь-идита растворяют в 150 мл безводного пиридина, после 55 чего при перемешивании при 10 С по каплям добавляют 30 мл мезилхлорида в течение 30 мин. Реакционную смесь

выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре и выливают в ледяную воду. Продукт экстрагируют хлороформом, объединенные экстракты хлороформа промывают последовательно 1 н. серной кислотой, водой,5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, высушивают над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу, которая в качестве основного продукта содержит производное 3,4-димезила (Ш,Ь-идит, R мезил, R 0,60), фильтруют и испаряют до объема 400мл К раствору добавляют 40 мл 4 н. метанольного раствора метилата натрия, температуру поддерживают при 10-15с. Реакционную смесь 1 ч перемешивают при легком-охлаждении при этой температуре, после этого промывают водой и испаряют. Остаток, который наряду с 1,4-ангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-3-мезил-Ьальтритом (RF 0,55) содержит также метилбензоат (RJ, 0,95), перемешивают .в течение 6 ч с раствором 60 г гидроокиси натрия и 750 мл воды при комнатной температуре. Реакционную смесь дважды экстрагируют хлороформом порциями по 200 МП, высушивают над безводным сульфатом натрия, испаряют и при пониженном давлении отсасывают от растворителя. Целевое соединение получают с выходом 17,8 г (60,5%). Продукт идентичен соединению полученному по примеру 1 .

Пример 6. Получение 1,4: 3,6-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси-Ь-маннита (1,Ь-маннит).

6,0 г 2,5-диазидо-1,6-дибензоил-2,5-дидеокси-З,4-дитозил-Ь-идита при перемешивании суспендируют в 25 м метанола и добавляют раствор 3 г гидроокиси натрия в 7,5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре затем разбавляют трехкратно водой и экстрагируют трижды по 1 л хлороформа. Все экстракты хлороформа вместе промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Получают 1,4 г (90%) чистого конечного продукта, который идентичен соединению, полученному по примеру 1.

Применяемое исходное вещество может быть получено следующим образом.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1.4:3,6ДИАНГИДРО-2,5-ДИАЗИДО-2,5- ДИДЕОКСИ-LМАННИТА формулы 1 бьон I сн-он |. CH-N, rOBZ CHj где BZ - бензоил, подвергают взаимодействию с мезилхлоридом или тозилхлоридом при температуре от до комнатной температуры в среде пиридина или алифатического амина и полученньШ эфир формулы 111 CHj-OBZ СО I СН-Нз 1 CH-OR. отличающийся тем, что соединение формулы 1J CHjOBZ 1 fH-Nj CH-OR I «Ч CH-Nj Ф I 00 CHj-GBZ 1Й to где R - мезил или тозил; BZ имеет указанное значение, подвергают обработке основанием, таким как метилат натрия, в среде метанола при 10-45 С.