Способ получения солей 4-(9-акридиниламино)-метансульфон-м-анизидина Советский патент 1985 года по МПК C07D219/12 

1 Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно солей (9-акридинил амино)-метансульфон-м анизидина общей формулы где X кислота, имеющая общее числ атомов углерода от 3 до 6, от 2 до 5 окисигрупп и кислотную группу, выбранную из -СООН или-ОРО Н групп причем кислотная группа означает , если общее число атомов углерода составляет 3 или 4, которые могут найти применение в ка честве биологически активных соеди нений. Цель-изобретения - разработка на основе известной реакции взаимодейс вия аминов с кислотами способа полу чения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствам Пример 1, А-(9-АкридинШ1 амино -метансульфон м-анизидид В-глю конат (м-АМСА D-глюконат). Раствор 3,93 г 4-(Э-акридинилами но)-метаысульфон-м-анизидина (м-АМСА и 5,16 г D-глюконовой кислоты, растворенной э воде (38%-ный раствор) в 305 мл безводного этанола, при TO-SO C фильтруют посредством отсасывания. Фильтрат охлаждают до 30- 35°С и при перемешивании добавляют 100 мл безводного диэтилового зфира После резкого охлаждения до 0-5 С при перемешивании смесь выдерживают около 16 ч при 5с. Продукт собирают, промывают безводным этанолом в смеси с безводным диэтиловым эфиром (3:1), затем несколькими порциями безводного эфира и высушивают при пониженном давлении при 50-55с, что дает 3,95 г м-АМСА D-глюконата. Полученная по этому способу соль удерживает небольшое количество этанола (около 1%). Пример 2. (9-Акридинил амино)-метансульфон-м-анизидид D-raлактуронат (м-АМСА D-галактуронат), Раствор 3,93 г м-АМСА и 2,12 г моногидрата D-галактуроновой кислоты в 325 мл безводного этанола при 192 yO-SO C фильтруют с применением отсасывания. Фильтрат перемешивают и подвергают резкому охлаждению до О-5 С, затем выдерживают при -20 С около 16 ч. Продукт собирают, промывают охлажденным (примерно до -20 с) безводным этанолом, затем безводным диэт1товым эфиром и высушивают при 50-55 С, что-дает 3,9 г м-АМСА D-raлактураната, Полученная по этому способу соль удерживает небольшое количество этанола (около 3%). Пример 3. (9-/ кридиниламино)-метансульфон-м-анизидид D-глюкоза-6-фосфат (м-АМСА D-глюкоза -6-фосфат). Смесь 1,804 г м-АМСА и 0,8576 г (91%) D-глюкоза-6-фосфорной кислоты моногидрата в 19,3 г диметилформамида нагревают на горячей плитке до полного растворения, что происходит при температуре около 100 С. Затем горячий, имеющий темную окраску раствор - разбавляют равным объемом теплого (65-70 С) безводного этанола и сразу же фильтруют. Дополнительное количество теплого (около 70 С) безводного этанола используют для ополаскивания воронки с таким расчетом, чтобы общее количество использованного этанола составило 96,5 мл. Смеси дают остыть приблизительно до 20-25 С при перемешивании время от времени содержимого колбы с образованием завихренной жидкости. Смесь охлаждают несколько часов при 3-5 С, затем подобный промежуток времени - при -8-(-20jC. Твердое вещество собирают, тщательно промьшают холодным (3-5 С) безводным этанолом, затем безводным диэтиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении при 39-40°С, что дает 1,38 г м-АМСА D-глюкоза-б-фосфата. При м е р 4. 4 -(9-Акридинилмино)-метансулъфон-м-анизидид-В-глюуронат ( D-глюкуронат). Раствор 3,93 г м-АМСА и 2,0 г -глюкуроновой кислоты в 325 мл безодного этанола, при 70-80°С фильтуют посредством отсасывания. После хлаждения до 30-35°С, добавляют 45 МП безводного диэтилового эфира ри перемешивании и резко охлаждают о 5с. После последующего охлаждения при 5 С в течение 16 ч, собирают оль, промывают холодным (0-5 С) безводным этанолом, затем безводным ди3 1

этиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении при , что дает 4,5 г м-АМСА D-глюкуроната,

Найдено, что определенные кислоты, которые вступают в реакцию с м-АМСА дают соли, растворимые в воде в высокой степени. Данные по относительной проводимости солей м-АМСА в воде представлены в таблице.

Относительная

Кислоты

растворимость

в воде

Галактуроновая

ГЛюкоза-6-фосфорная

Глюконовая

К -Глицерофосфорная

Глукуроновая

Глицериновая

D-Винная

Слизевая

Вода

Соединения общей формулы (I) проявляют противоопухолевую активность и могут быть использованы для лечения новообразований у млекопитающих животных, таких как собаки, кощки и т.д. Характерными болезненными состояниями, при которых возможно применение соединений, являются белокро

2619

вне (лейкемия), рак грудной железы, гепатоцеллюлярный рак печени,меланобластома (меланома) и т.д. Предпочтительный путь для введения - внутривенный. Обычно применяют дозировку в приблизительных пределах от 20 до 500 мг/м поверхности тела в сутки в течение от 1 до 5 дней, предпочтительно 30 мг до 100 мг/м в сутки в течение около трех дней.

10

Сравнение противолейкемийной активности и токсичности глюконата м-АМСА (г7ш коната амзидинаУ по срав- нению с м-АМСА показало, что глюко15нат амзидина менее токсичен по сравнению и м«та-АМСА (в пересчета на мг/кг). Например, оценка для глюконата амзидина составила 26 мг/кг (доза в обоих экспериментах), в то время как оценка для LD ,Q д.чя мета20АМСА при тех же условиях составила 8,7 мг/кг (ддза в одном эксперименте) и 13 мг/кг (доза во втором эксперименте V,

При использовании упомянутых доз

25 обработка глюконатоМ амзидина приводила к увеличениям продолжительности жизни (УПЖ) на 100 и 112%. Кроме того, 0,5 - снижение размера опухоли вызьюалось дозой 26 мг/кг/

30 /день глюконата амзидина. С другой стороны, лечение мета-АМСА быпо несколько менее эффективным (УПЖ на 55 и 87% в экспериментах). При таких дозах мета-АМСА (8,7 и 13 мг/кг/

35 /день) размер опухоли даже увеличивается (а не уменьшается) в 0,5 и 1,1 log.Q. Таким образом, что касается противолейкемийной активности двух препаратов, глюконат мета-АМСА

40 сннжад размер опухоли по сравнению с композицией мета-АМСА на 1,01,5 порядков.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ k