ОТ -30 С до температуры окружающей среды и полученную кислоту формулы
I..-i-(
, Q -Ny« dH2-o-e-(iH
°.i dooH о
в виде син-изомера, в которой R;, и RI имеют указанные вьние значения, в случае необходимоети обрабатывают тиомочевиной и/или подвергают кислотному гидролизу и вьщеляют целевой продукт в виде свободной кислоты или в виде соли щелочного металла или органического амина7-Аминоцефалоспорановую кислоту обрабатываю.т функциональным производным кислоты, таким как ангидрид или хлорангидрид кислоты, причем ангидРИД может быть образован на месте действием изобутилового эфира хлоругольной кислоты или дициклогексилкарбодиимида на кислоту. Можно также употреблять другие галоидангидриды или другие ангидриды, образованные на месте действием других алкильных эфиров хлоругольной кислоты, диалкилкарбодИимида или другого дициклоалкилкарбодиимида. Можно также употреблять другие производные кислот, , такие как азид кислоты, активированный .амид кислоты.или активированный сложный эфир кислоты, образованный, например, с оксисукцинимидом, паранитрофенолом или 2,4-динитрофенолом. В случае, когда реакцию 7-аминоцефалоспорановой кислоты ведут с галоидангидридом кислоты общей формулы Щ или с ангидридом, образованным с изобутйловым эфиром хлоругольной кислоты, берут основание, например карбонат щелочного металла или третичное органическое основание, такое как N-метилморфолин, пиридин или триалкиламинг такой как триэтиламин.
В качестве реактива кислотного гидролиза, которому подверггиот образукядийся продукт, можно привести муравьиную КИСЛО1У, трифторуксуспую кислоту или уксусную кислоту. Эти кислоты могут употребляться безводными или в водном растворе. В качестве реактива гидролиза можно предложить, в частности, систему цинк - уксусная кислота.
В качестве реактива кислого гидролиза предпочтительно употребляют безводную трифторуксусную кислоту или растворенную в воде муравьиную или уксусную кислоту для удаления такой защитной группы, как тритил.
Реакцию тиОмочевины с продуктом, .когда RI - хлорацетил, предпочтительно ведут в нейтральной или кислой среде.
Свободная кислота может быть превращена в соль, например действием на кислоту минергшьным основанием, таким как, например, гидроокись натрия или калия или бикарбонат натрия или действием соли замещенной или незамещенной алифатической карбоново кислоты, такой как диэтилуксусная кислота, этилгексановая кислота или уксусная кислота.
Предпочтительными солями вьшеупомянутых кислот являются соли натрия.
Превращение в соль может быть также осуществлено действием органического основания, например триэтилс1мина.
Для приготовления солей в качестве исходных продуктов можно употреблять сольваты свободных кислот вместо свободных кислот, например сольваты, полученные с водой, муравьиной кислотой или спиртом.
Сольваты со спиртом, в частности с этанолом, могут быть также получены, например, обработкой смесью спирта с водой сольвата, образованного с муравьиной кислотой, причем эта обработка ведется с последующей концентрацией раствора.
Превращение в соль выполняется предпочтительно в смеси растворителе Т.аких как вода, этиловый эфир, метанол, этанол или ацетон.
Соли получают в аморфном виде или в виде кристаллов, в зависимости от употребляемых реакционных условий.
Кристаллизованные соли предпочтительно получают, подвергая взаимодействию свободные кислоты или их сольваты, образованные, например, с муравьиной кислотой или с этанолом, с одной из солей вышеупомянутых алифатических карбоновых кислот, предпочтительно с ацетатом натрия.
При получении соли натрия реакцию ведут в соответствующем органическом растворителе, например метаноле, причем растворитель может содержать маленькие количества воды.
Кроме того, возможно превратить аморфные соли в кристаллизованные соли. Для этого аморфную соль натрия которая может находиться в виде сольвата, например, с 0,5 1 или 1,5 мол воды можно растворить в соответствующем органическом растворителе, предпочтительно в спирте малого молекулярного веса, таком как метанол, кристаллизацию можно вести непосредственно прибавкой других растворителей, например этанола, изопропанола, н-бутанола, ацетона, эфиров и органических растворителей, совместимых с метанолом.
Если исходный продукт, растворитель или оба компонента содержат воду, то кристаллизованная соль может быть получена в виде гидрата. Например, кристаллизованная соль натрия З-ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэо мер, могла быть вьщелена, например, с 0,5, 1 или 1,5 моль воды. П р и м.е р 1. 3-Ацётоксиметил-7- 2-(2-тритиламино-4-тиаэолил)-2-тритил-оксииминоацетамидо цеф-3-ем-4-карбоновая кислота. Перемешивают суспензию 8,5 г 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тритилоксииминоуксусной кислоты в 50 м метанола и прибавляют 5 мл N-метилморфолина. Перемешивают в течение 10 мин при , прибавляют 30 мл хлористого метилана, концентрируют, прибавляют 100 мл эфира , разрушают, отсасывают, промывают эфиром, сушат и получают первый выход в 7,2 г соли. Концентрируют досуха, забирают эфиром и получают второй выход того же продукта. 4,24 г полученной соли морфолина вводят в суспензию при перемешивани в и11ертном газе в 60 мл хлористого метилена. Перемешивайт 5 мин, охлаждают до -5°С и прибавляют б мл молярного ра .твора изобутилового эфира хлоруголь ной кислоты в хлористом метилене. Оставляют 15 мин при перемешивании при - 5°С, охлаждают до и при бавляют раствор 1, 7-аминоцефал спорановой кислоты в 25 мл хлористо го метилена и 1,4 мл триэтиламина. Оставляют 1 ч при комнатной темпера туре, промывают 50 мл воды, содержа щей 10 мл 1 н.раствора соляной кисл ты, отсасывают, декантируют, промывают водой и концентрируют досуха, растирают в эфире, отсасывают, промывают в эфире и получают 4,5 г сы.рого продукта. Перемешивают сырой продукт в течение 1 ч при +10°С в 10 мл хлористого Метилена. Нерастворимое вещест во отсасывают и прополаскивают хлористым метиленом. Прибавляют 50 мл эфира к фильтрату, перемешивают, от сасывают осадок, промывают эфиром и получают 2,29 г целевого продукта. Получают второй выход 0,856 г,т.е. в сумме 3,146 г целевого проду та. Пример 2. 3-Ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновакислота. 2,29 г полученного в примере 1 продукта вводят в суспензию в 18,4 мл 50%-го водного раствора муравьиной кислоты. Усиленно перемешивают 15 ми при 55°С. Охлаяодают,.прибавляют 10 мл воды отсасывают, промывают водой, концентрируют в.вакууме, прибавляют ацетон отсасывают, прибавляют 30 мл эфира, перемешивают, отсасывают, промывают эфиром и получают 0,665 г продукта. Получают еще 0,123 г продукта, который кристаллизуется, т.е. в сумме 0,788 г. Растворяют 0,735 г продукта в 7,5 Mji этанола и 7,5 мп ацетона. Прибавляют 70, мг сажи, отсасывают, отгоняют растворители, разрушают в этаноле, пробивают этанолом и получают первый выход 0,450 .г, второй выход 0,105 г. ИК-спектр: :;с О 1774 см ( р- лактам) 1740 см 1676 см C-NH,1630 см-Т NH 152t) см- Пример 3. 3-Ацетоксиметил-7- 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2- . метоксииминоацетамидо цеф-3-ем-4-карбоновая кислота. Сухую 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксйимино-уксусную кислоту растворяют в 30 мл сухого хлористого метилена, прибавляют 0,78 г дициклогексилкар.бодиимида и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину, охлаждают до -10°С, прибавляют раствор г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 13 мл хлористого метилена и 0,9 мл триэтиЛамина. Дают температуре подняться до комнатной, прибавляют 1 мл уксусной кислоты, отсасывают, промывают водой, содержащей соляную кислоту, сушат, концентрируют досуха, забирают в 10 мл диоксана, прибавляют 1 мл воды и 3 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Перемешивают, отсасывают, промывают и концентрируют досуха. Забирают хлористым метиленом, промывают при помощи 10 мл воды и 5 мл 1 н. раствора соляной кислоты, декантируют, промывают водой, сушат, разрушают в эфире и получают 1,747 г сырого продукта,который очищают растворением в этиловом в эфире уксусной кислоты с последующим осаждением в эфире. Получают 1,255 г чистого пpoдyктa который имеет конформацию син. Пример 4. 3-Ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоноваякислота. О,.975 г полученного в примере 3 продукта перемешивают в течение 10 мин при 55° С в 4 мл 50%-го водного раствора муравьиной кислоты. Прибавляют 4 мл воды, отсасывают, концентрируют досуха в вакууме. Разрушают в 2 мл этанола, отсасывают, промывают этанолом, ai затем эфироми получают 0,428 г чистого продукта. .Найдено, % : С 42,3, Н 4,1; N 15,2 ; S 13,8 С 42,19; Н 3,76, Вычислено, % N 15,37; S 14,08:, C-i«K,0,
Полученный продукт имеет конформацию син,
ЯМР (Диметилсульфоксид 60 МГц) частей на миллион: 2,03 (-С СН-,дублет) .5
9,58 (j 8 Гц, CONH);6,76 (протон тиазолового кольца).
П Р и м е р 5. Соль диэтиламина 3fацетоксиметил-7- 2-(2-тритиламино-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты.
Сырую З-ацетоксиметил-7- 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-{метоксиимино)ацетамидо цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, полученную аналогично примеру 3 и 40,8 г /-аминоцефалоспорановой кислоты, растворяют в 350 мл диоксана. При перемешивании медленно прибавляют 350 мл серного эфира, а затем 33 мл диэтиламина. Перемешивают в течение 20 М1Ш отсасывают соль диэтиламина 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, которая выкристаллизовалась. Эту соль промывают два раза 30 мл предыдущей смеси диоксанэфир и получают 62,6 г. Фильтрат концентрируют до сиропообразной густоты и прибавляют около двух с половиной литров серного эфира. Перемешивают и отсасывают.- Получают 110,3 г целевой соли диэтиламина. Полученный продукт имеет конформацию син.
Пример 6. 3-Ацетоксиметил-7- 2-(2-аминс-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-3-ем-4-карбоноваякислота.
36 г полученного в примере 5 продукта прибавляют к 180 мл 50%-ного ьбдного раствора муравьиной кислоты при . Перемешивают 20 мин при 50.С, отсасывают образовавшийся трифенилкарбинол. Прибавляют 180 мл этанола, концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают смесью 100 мл воды и 20 мл этанола и заново концентрируют. Забирают в 100 мл воды, перемешивают 15 мин при , отсасывают, промывают водой, а затем эфиром и получают 15,6 г целевого продукта.
Продукт идентичен полученному в примере 4.
Пример 7. Соль натрия З-ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидЬ цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты.
К 45,55 г чистой З-ацетоксиметил--7- 2-(2-аМино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновойкислоты, полученной по примерам 4 или 6, прибавляют 100 мл дистиллированной воды. Постепенно прибавляют 8 г бикарбоната натрия и около 20 мл этанола.
Заново прибавляют 80 мл этанола, 4,5 г активированного угля, перемешивают 5 мин, фильтруют, прополаскивают этанолом и концентрируют досуха в вакууме. Забирают в 100 мл этанола, концентрируют досуха и растворяют остаток в 100 мл метанола. Прибавляют 2 л ацетона, усиленно перемешивают, отсасывают, прополаскивают с ацетоном, а затем эфиром. После сушки в вакууме получают 43,7 г белого продукта, который заново гидратируется на роздухе и его конечный вес доходит до 45,2 r.fol 55±2°(0,8% воДы) .
0
Найдено, %: С 40,3; Н 3,8; N 14,4,S 13,3, Na 4,84. Вычислено, % : С 40,24; «3,38N 14,67; S 13,43;
5 Na 4,81. Cl6H, . Полученный продукт имеет конфигурацию син.
ЯМР (60 МГц, 02.0) частей на милли0 он: 2,01 (СОСН) пара электронов при 9,53,
j 8 Гц.(NHCO (6,75) тиазоловый протон).
5 Пример 8. 3-Ацетоксиметил-7- 2- (2-тритш1амино-4-тиазолил) -2-(2-пропенилоксиимино)ацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновая кислота.
Смешивают 470 мг 2-(2-тритиламиQ но-4-тиазолил)-2-(2-пропенилоксиимино) -уксусной кислоты, 5 мл хлористого метилена и 130 мг дициклогексилкарбодиимида, прополаскивают малым количеством хлористого метилена и остав- ляют при перемешивании 1 ч при комнатной температуре, отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину, охлаждак;т фильтрат и прибавляют в атмосфере инертного газа 136 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты в растворе 2,4 мл хлористого метилена и 0,14 мл триэтиламина. Оставляют 1 ч при комнатной температуре,прибавляют 2 мл 1 н. раствора соляной кислоты и воду, перемешивают, декантируют, 5 промывают водой, сушат, концентрируют и получают 610 мг сырого продукта.
Полученный продукт меет конформацию син.
Пример 9. 3-ацетоксиметил0 (2-амино-4-тиазолил)2-(2-пропенилоксиимино) ацетамидо цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.
Нагревают при в течение 15 мин 610 мг пол ченного в примере 8 продукта и 3 Ш1 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты, прибавляют 4 мл воды, перемешивают, отса- . сывают трифенилкарбинол, прополаскивают водой, концентрируют досуха в вакууме, забирают водой, разрушаюг, 0 отсасывают, прополаскивают и получают 120 мг целевой кислоты. Т.пл. s:i60°C.
УФ-спектр;,
В зтанолесА 236 ммк
е 18000 перегиб 252 ммк Е.316 перегиб 295 ммк В смеси этанол - 0,1 н, раствор соляной кислоты: , ffOt,c 263 ммк 18300 перегиб 280 ммк Е 317 ЯМР (Диметилсульфоксид, 90 МГц) частей на миллион: 2,02 (ОАс), 6,68 (тиазоловый протонХ Следовательно, продукт имеет конформацию син. Пример 10. 3-Ацетоксиметил -7- 2- (.2-тритиламино-4-тиазолил )-2-этоксииминоацетамидо цеф-3-ем-4 кабоновая кислота. 3,43 г 2-(2-тpитилaминo-4-тиaзo лил)-2-этoкcииминoyкcycнoй кислоты вводят в 34 мл хлористого метилена, охлаждаютсуспензию и прибавляют 970 мг дициклогексилкарбодиимида, прополаскивают хлористым метиленом .и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Отсасывают дициклогексилмочевину. Охлаждают фильтрат до и пр бавляют за один раз раствор 1,02 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 18 мл хлористого метилена и 1,06 мл триэтиламина при . Дают нагреться в течение 1,5 ч, прибавляют 1,8 мл уксусной кислоты, прибавляют 9 мл 1 н.раствора соляной кислоты, перемешивают, декантируют, Промывают ВОДОЙ,экстрагируют хлорис тым метиленом, сушат,концентрируют получают 4,56 г целевого продукта.. Полученный продукт имеет конфигурацию син. Пример 11. 3-Ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-этоксиаминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоноваякислота. 4,56 г полученного в примере 10 продукта вводят в 23 мл 50%-ного вод ного раствора муравьинойхкйслоты,нагревают 15 мин при , разбавляют водой (30 мл), отсасывают трифенил карбинол. Концентрируют фильтрат досуха, забирают водой, перемешивают, отсасывают,прополаскивают, сушат и получают 116 мг загрязненного продук та. Второй выход в 674 мг кристаллизованного продукта получают концентр цией фильтрата, т.е. получают в обще 790 мг. Очистку осуществляют следующим об разом. 1,063 г сырого продукта превращают в тесто в 5 мл воды, нагревают в течение 5 мин при , охлажд.гцот,пе ремешивают полчаса, отсасывают, прополаскивают, сушат и выделяют 815 мг очищенного продукта. Эти 815 мг забирают в 2 мл воды и 3 мл ацетона, слегка нагревают, отсасывают нерастворимое вещество, прибавляют 3 мл воды, нагревают дО и отгоняют ацетбн, барботируя азот, отсасывают образовавшиеся зерна, прополаскивают водой, а затем эфиром и выделяют 438 мг целевого продукта; Найдено, % : С 44,5; Н 4,4; N 14,8; S 13,3. Вычислено,%: С 43,49; Н 4,08; N 14,92; S 13,66. C,, Продукт имеет конфигурацию син. ЯМР (60 МГц, Диметилсульфоксид) частей на миллион: 2,05 (ОАс), 6,75 (протон тиазолового кольца). И р и м е D 12. 3-Ацетоксиметил-7- 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2- (1-метилэтоксиимино) ацетамидо цЪф-. -З-ем-4-карбоновая кислота. В атмосфере аргона вводят 4,89 г 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-(1-метилэтоксиимино)уксусной кислоты в 13,5 мл диметилформамида. После растворения охлаждают на ледяной бане и прибавляют 1,62 г дициклогекснлкарбодиимида в 16 мл хлористого метилена. Дициклогексилмочевина кристаллизуется. Перемешивают на ледяной бане, отсасывают, прополаскивают хлористым метиленом, сушат и выделяют 1,424 г дициклогексилмочевины. Охлаждают на.бане метанол-лед и прибавляют раствор 1,41 г 7-дминоцефалоспорановЬй кислоты в 30 мл хлористого метилена и 1,45 мл триэтиламина. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, прибавляют 20 мл 1 н.раствора соляной кислоты, перемешивают, декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, сушат, отсасывают и получают 9.05г смеси целевого продукта с первоначальным продуктом. .Забирают хлористым метиленом, затравляют, даю выкристаллизоваться при перемешивании, отсасывают кристаллы, прополаскивают, сушат, получают 1.6г чистого, первоначального продукта, концентрируют досуха, забирают остаток в изопропиловый эфир при сильном перемешивании и выделяют 4, г нерастворимого вязкого продукта, т.е. целевого продукта. Полученный продукт имеет конфигурацию син. Пример 13. 3-Ацетоксиметил-7-12-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метилэтоксиимино)ацетамидо}цеф-3-ем-4-карбоновая кислота. 4., 91 г полученного в примере 12 сырого продукта вводят в 30 мл 50%ного вОдного раствора муравьиной кислоты. Перемешивают на водяной бане при 60°С, разбавляют водой, отсасывают образовавшийся трифенилкарбинол, прополаскивают водой, сушат и выделяют 1,39 г трифенилкарбинола. Концентрируют досуха, забирают водой, разрушают, отсасывают, прополаскивают водой, сушат и получают 800 мг целевого продукта. Пробу для анализа получают, растворяя 972 мг сырого продукта в 4 мл метанЬла,- затем разбавляют 20 мл Эфира, отсасывают нерастворимое вещество, прополаскивают, сушат и полу чают 404 мг чистой целевой кислоты. Т.пл.-200с. Найдено,% : С 44,5; Н 4,5; N 14,1; S 13,2. Вычислено,%: С 44,71; Н 4,38; N 14,48; S 13,26. Ив Hg 07N5-S i Продукт имеет конфирурацию син. ЯМР (60 МГц, диметилсульфоксид) частей на миллион: 2,01 (CHjCO ); пара электронов при 9,46 j 8 Гц (CONH); 6,7 (протон тиазолового коль ца). Пример 14. 3-Ацетоксиметил-7- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-3-ем-4-кар6оновая кислота, син-изомер. 15,3 г 2-(,2-хлорацетс1Мидо-4-тиазо лил) -2-метоксииминоуксусной кислоты вводят в 80 мл хлористого метилена. -При Прибавляют 8 мл триэтиламина, при 0°С в атмосфере азота вводят 3,8 мл хлористого тионила и 26 мл хлористого метилена, ост,авляют 15 ми при .а затем прибавляют 7 мл триэтиламина. При 0°С в атмосфере азот вводят 13,6 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 100 мл хлористого мети лена и 14 мл триэтиламина. Поднимают температуру до , а затем перемешивают 1ч. Раствор перегоняют досуха в вакууме при 30-35 С. Остаток растворяют в 250 мл воды, обрабатыв ют животным углем, прибавляют 50 мл 2 Н. раствора соляной кислоты. Отса сывают осадок, промывают водой. Полу ченный сырой продукт вводят в суспе зию 80 мл этанола. При 5С прибавля ют 7 мл триэтиламина. Перемешиванием пр1л прибавляют за один раз 15 м 4 Н. раствора серной кислоты, 15- ми спустя продукт кристаллизуется. Отсасывают, промывают этанолом„превра щая втесто, а затем эфиром сушат в вакууме и получают 18,6 г целевого продуктаЛо(.) 26°+ 1°при 1% в диметилформамиде. Я.М.Р. (Диметилсульфоксид 60 МГц A .ii . 0 M (a)синглет 2,03 ч./млн; (b)синглет 3,90 ч./млн; (c)синглет 4,38 ч./млн; (d)синглет 7,45 ч./млн. Пример 15. 3-Ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метокси иминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изоме.р. 5,32 г кислоты,полученной в приме ре 14, вводят в суспензию 10,6 мл во ды и 912 мг тиомочевины. При 20° С прибавляют 1 г бикарбоната калия. После растворения перемешивают 6 ч при 20С в атмосфере азота. Клейкое осаждение начинается по истечении 1,5 ч (приблизительно). Прибавляют 30 мл воды и 3 мл муравьиной кислоты, охлаждают до , отсасывают, промывайт водой, содержащей 10% муравьиной кислоты. Остаток растворяют при температуре около 5°С в 30 мл воды, содержащей триэтиламин. При прибавляют 3 мл муравьиной кислоты, отсасывают осадок, промывают превращением в тесто при помощи воды, содержащей муравьиную кислоту. Удаляют клейкую темно-коричневую смолу. Водные слои соединяют и обрабатывают животным углем. Получают светло-желтый раствор,который насыщают сульфатом аммония.Отсасывают осадок,превраща- ют в тесто водой,отсасывают,промывают водой и получают осадок А. Маточные растворы насьпдают сульфатом аммония, что дает осадок, который отсасывают, промывают 3 раза и получают осадок В. Осадки А и В соединяют. Забирают этанолом, перемешивают 1 ч при 20°С и оставляют 16 ч при . Отсасывают, промывают этанолом, эфиром, сушат в вакууме и получакзт 3,47 г целевого продукта,- син-изомера. Y 15) (d) , о - Y Ht-o-d-CHj °CHi (-OjK I Я.М.Р. (Диметилсульфоксид 60 МГц). (а) синглет 2,03 ч./гллн; (Ь)синглет 3,55 ч./млн; .(с)дублет 5,19 ч./млн при j 5Гц; (d)cинглeт 6,8 ч./млн Пример 16.Соль диэтиламина 3 ацетоксиметил-7-Г2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидоЗцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. В колбу вводят 200 г 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, а затем 120-0 мл хлористого метилена. Суспензию нагревают с обратным холодильником при перемешивании и в атмосфере аргона, а затем перегоняют при обычном давлении 600 мл хлористого метилена.Доводят до 18т20С, а затем вводят, вьщерживая темпер&туру, 54 г дициклогексилкарбодиимида в 54 мл хлористого метилена. Перемешивают 1 ч при 18-20°С в атмосфере аргона, а затем прибавляют за 15 мин при этой температуре раствор, приготовленный из 61,4 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 900 мл хлористого метилена и 63 мл триэтиламина. Перемешивают 1,5 ,ч при (рН 6,5-7). Затем прибавляют 50 мл уксусной кислоты, оставляют 15 мин при перемешивании при , а затем отсасывают,чтобы удалить исходную 7-аминоцёфалоспорановую кислоту. Прополаскивают четыре раза по 200 мл хлористого метилена. Органический раствор промывают три раза по 400 мл деминерализованной водой, а затем сушат на сернокислом магние. Отсасывают, прополаскивают два раза по 200 мл хлористого метилена, перегоняют в вакууме ив атмосфере аргона досуха. Маслянистый сухой экстракт растворяют при 2025с перемешиванием в атмосфере аргона в 700 мл диоксана. Перегоняют в вакууме и в атмосфере аргона при температуре ниже 30°С 300 мл смеси диоксана с хлористым метиленом. Доводят до , а затем прибавляют 500мл серного эфира. Прибавляют .52 мл диэтиламина.Спустя 10 мин (приблизительно) соль диэтиламина 2-(2-тритиламино-4-тиазолил) -2-метоксииминоуксусной кислоты кристаллизуется. Оставляют 1 ч в атмосфере аргона при 20 С. Отсасывают, прополаскивают 3 раза по 100 мл раствора диоксансерный эфир. Сушат рекуперированную соль диэтиламина и получают 113,6 г. Органический раствор осаждается в течение 30 мин при перемешивании в 3,25 г изопропилового эфира. Оставляют 15 мин при перемешивании, а затем отсасывают в вакууме. Прополаскивают два раза по 400 мп иэопропилового эфира, сушат в вакууме и 182 г продукта, идентичного продукту, полученному по примеру 5.
Пример 17. 3-Ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидоЗцеф-3-ем-карбоноваякислота, син-изомер.
182 г продукта, полученного в примере 16, вводят при перемешивании в атмосфере аргона при 20 - в 347 мл мурав-ьиной кислоты и 87 мл деминерализованной воды. Происходит полное растворение и кристаллизация трифенилкарбинола. Оставляют при перемешивании в атмосфере аргона- 2 ч 30 мин при 28-30с, а затем осаждают 15 мин при перемешивании в 1740 мл деминерализованной воды и 847 г сульфата аммония. Оставляют 30 мин при перемешивании. Отсасывают, промывают два раза по 174 мл деминерализованной воды, сушат в вакууме- при ЗЗ-ЗО и получают 147 г смеси целевого продукта и трифенилкарбинола. Сырой продукт превращают в тесто в течение 1 ч при 18-20 С в 735 мл серного эфира. Отсасывают, прополаскивают два .раза по 147 мл серного эфира, сушат при 25-30 С и получают 89 г целевого продукта.
Этот продукт превращается в тесто при перемешивании в атмосфере азота в 445 г этанола. Суспенйию доводят до 45-50 С при перемешивании и выдерживают 1 ч в этих условиях. Затем перемешивают 1 ч при 18-20с. Отсасывают, про№лвают два раза, сушат в вакууме при 20С и получают 76,85 г целевого продукта.
Этот продукт оставляют в присутствии 230 мл уксусной кислоты. Пере0мешивают 15 мин в азоте, а затем прибавляют 77 мл деминерализованной воды. Затем прибавляют к этому раствору около 700 мл воды. Оставляют 1 ч при перемешивании при 18 - , а затем прибавляют
5 10 мин около 269 г сульфата аммония оставляют 15 мин, а затем прибавляют 3,85 г животного угля. Оставляют 15 мин при перемешивании, отсасывают,
0 промывают при помощи 77 мл деминерализованной воды, содержащей 25% уксусной кислоты. При 18-20 с прибавляют при перемешивании 154 мл муравьиной кислоты, прибавляют затравку конечного продукта, а затем способ5ствуют кристаллизации скоблением. Оставляют 2 ч при перемешивании при 18-20 С, а затем 2 ч при 0°- . Отсасывают, промывгЬют четыре раза по 77 МП деминерализованной воды, содер0жащей 5% муравьиной кислоты. Сушат 20-25°С в вакууме. Получают 49,45 г продукта в виде эфира муравьиной кислоты.
Полученный эфир муравьиной кисло5ты сгущают при перемешивании 1 ч при 45-50с в 250 мл этанола, а затем оставляют 1 ч при 18-20 С. Отсасывают, прополаскивают два раза по 50 мл этанола. Сушат при вакууме, а
0 затем 10-15 ч при 35-40 С. Получают 45,45 г целевого продукта. (e(),5 С при 0,5% в воде, 0,5% в МаНСО.
Продукт идентичен с продуктом примеров 4,6 и 15.
Пример 18. Кристаллизованная
5 соль натрия З-ацётоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил -2-метоксииминоацетамидоЗ,Цеф-3-ем-4-карбоновой кислоХЫ, син-изомео.
19,8 г 3-г1цетоксиметил-7- 2-(20-амино-4-тиазолил)-2-метоксиьмино ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер,полученной по примерам 1,6 и 15 или 17, растворяют в 65 мл молярного раствора укс -снокис5лого натрия в метаноле. Дают выкристаллизоваться 35 мин при комнатной .температуре, прибавляют в течение 1ч 40 мл этанола, продолжают в течение 2 ч 30 мин перемешивание на ледяной бане, отсасывают, промывают два
0 раза-При помощи 10 мл смеси метанолэтанол (1-1);два раза при помощи 10 МП этанола, а затем два раза при помощи 20 мл эфира. После сушки 2 ч .при в вакууме и 48 ч в эксикаторе в сернокислом вакууме получают 16,191 г кристаллизованного продукта.
Избегая контакта с влагой воздуха окружающей атмосферы, получают продукт с физически постоянными:
(Карл Фишер) 0,2%.
Метанол 0,1% Определение хоома тографическим споЭтанол 0,45% собом в паровой фазе
Мол.вес 477,5. С 33,9;. Н 3,5;
Найдено,% N 14,5; S 13,l;Na 4,8.
Вычислено,%: С 40,24; Н 3,38 N 14,67; Na 4,81. ,N,S2.Na
Продукт, оставленный на воздухе, заново гидратируется.
Рентгеновский спектр (Дебю Шеррер) позволил подтвердить кристаллическую природу полученного продукта. Для кристаллизации целевого продукта можно также употреблять изопропанол вместо этанола.
П р и м е р 19. Кристаллизованная соль натрия З-ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетс1мидо цеф-3-ем-4-карбоновойкислоты, с и Н-и 3 омер.
Фаза А. Сольват между 3-ацетоксиметил-7- 1.2- (2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо1цеф-3-ем-4карбоновой КИСЛОТОЙ, син-изомер и муравьиной кислотой.
Прибавляют маленькими -количествами и при перемешивании 87,2 г соли диэтиламина З-ацетоксиметил-7- 2(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетг1Мидо цеф-3-ем-4-карбоновойкислоты, полученной по примеру 5, к смеси 220 мл чистой муравьиной кислоты и .220 мл воды. Перемешивают 30 ми при , охлаждают, удаляют фильтрацией 30,1 г трифенилкарбинола. Наливают в фильтрат 450 мл воды, удаляют углем легкий осадок и концентрируют при 40°С в вакууме до образования осадка. Прибавляют 200 мл безводного этанола, охлаждают льдом, фильтруют, промывают этанолом и эфиром и сушат в вакууме.
Получают 31,1 - целевого продукта
Найдено, % : С N
39,2; Н 4,1; 13,2; S 12,8; HjjO 4,15. С 39,3; Н 4,08;
Вычислено, %; N 13,48;S 12,34,
3,46
Nj-O-jS - Мол. вес. 541,5 Фаза Б. Кристаллизованная соль натрия.
15 г свежеприготовленного сольвата, полученного по способу фазы А, растворяют в 75 мл метанола, раствор обрабатывают 4,5 г уксуснокислого калия и 3 г активированного угля. После фильтрации прибавляют 5 мл изопропанола при перемешивании.После
выдерживания 16 ч при О выделяют кристаллы, промывают этанолом и эфиром и сушат 2 ч в большом вакууме при 5ОС.
Получают 7,95 г целевого продукта.
Затем продукт оставляют короткое время на свежем воздухе.
Мол вес 495,5.
Найдено, % : С 38,6; Н 3,7;
N 13,8; Na 4,6;
S 13,2.
С 38,78; Н 3,66;
Вычислено,%
14,14; Na 4,64;
N S 12,94.
C-ta NjNaO-fSa.- lHa.0
Пример 20. Аморфная соль натрия З-ацетоксиметил-7-t2-(2- амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацётамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты син-изомер.
Ф а .3 а А. Сольват мёзкду З-ацетоксиметил-7- 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-меток с ними ноацет амидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислотой, син-изомеро и этанолом.
52 г сольвата муравьиной кислоты полученного в фазе А примера 19, растворяют в смеси 3 л 96%-го этанола и 350 мл воды. Концентрируют в вакууме до получения объема около 300 мл. Сольват начинает кристаллизоваться во время концентрации. Охлаждают 1 ч на ледяной бане, фильтруют, промывают малым количеством этанола и сушат в вакууме при комнатной температуре в присутствии концентрированной серной кислоты.
Получают 44 г целевого продукта.
0,8 моль С2.Н5-ОН. Мол.,3.
Найдено, % : С 43,0; Н 4,4; N 14,1; S 12,9.
Вычислено,%: С 42,94; Н 4,46;
N 14,23; S 13,02. Ci(, NyO-jS
Фаза Б. Аморфная соль натрия.
3 г сольвата с этанолом, полученного в фазе А., вводят в 60 мл воды при и прибавляют при перемешивании 0,504 г бикарбоната натрия, растЁоренного в 6 мл воды. Затем продукт оставляют короткое время на свжем воздухе.
Мол.вес 504,47.
NffNaO-Sa.- 1 ,5
Найдено, % : С 38,2; Н 3,9;N 13,
Вычислено,%: С 38,09; Н 3,8; N 13,88.
П р и м е р ,21. Кристаллизованная соль натрия З-ацетоксиметил- - 2- (2-амино-4-тиазолил) -2-метоксиимино-адетамидо}Цёф-3-eм-4-кapбoнoвoй кислоты, син-изомер.
К 4,95 г З-ацетоксиметил-7- 2-{2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1цефтЗ-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, полученной по примеру 4, 6,15 или 17, прибавляют
5 мл этанола, а затем при перемешивании на ледяной бане 10 мл. 1-молярного водного раствора бакарбонат натрия. После растворения прибавляют 15 мл этанола, концентрируют .при в вакууме, забирают этанолом, сушат до постоянного веда. Получают порошок,который забирают в 15 мл метанола. Затравляют кристаллизацию и оставляют на одну ночь в холодильно шкафу. Выделяют 3,407 г кристаллизованного- продукта.
Пример 22. Кристаллизованная соль натрия З-ацетоксинетил-71 2- (2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоново кислоты, син-изомер.
0,5 г аморфной соли натрия, полученной по примеру 2О,растворяют в 2 мл метанола, медленно прибавляют при перемешивании 0,25 мл н.бутанрл и охлаждают 48ч в холодильнике при температуре около 6°С. Кристаллы прмывают малым количествоь} холодного метанола и сушат 3 ч в вакууме при в присутствии концентрированно серной кислоты.
Получают 0,2 г кристаллизованного продукта, оставляют короткое время на. свежем воздухе.
Мол.вес 504,47.
Найдено, % : С 38,4; Н 3,8; . N 13,8; О 27,1.
Вычислено,%: С 38,09; Н 3,8;
N 13,88; О 26,96.
Hi6 N,; .2. 1,5
Действуя в аналогичных условиях получают подобные кристаллические виды, содержащие,например, 0,5 моль воды или 1 моль воды и 1 моль метанола.
Рентгеновские спектры (Дебю Шеррер) полученных выше продуктов подтверждают кристаллическую природу полученных продуктов.
Пример 23. Приготавливают препарат для инъекции.
З-Ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо1цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, мг 500 Стерильная вода, мл до 5.
П ip и м е р 24. Приготавливаиот препарат для инъекции.
3-Ацетоксиме1 ил-7- 2-{2 -амино-4-тиазолил)-2
-метоксииминоацетамидо
цеф-3-ем--4-карбоновая кислота, мг500
Стерильная вода, мл 5 .
Пример 25. Приготавливают препарат для инъекции.
Соль натрия 3-ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метокси-иминоацетамидо цеф-3-ем-4-карбоновая ::ислота,мг 500
Стерильная вода, мл До 5
Пример 26. Приготавливают препарат для инъекции.
З-Ацетоксиметил-7- 2 {2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метилэтоксиимино) ацетамидо цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, мг 500 Стерильная вода, мг 5 Пример 27. Приготавливают желатинные.капсулы.
3-Ацетоксиметил-.7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацет амидо)цеф-З-ем-4-карбоновая кислота,мг 250 Желатин для получения одной капсулы,мг400
Пример 28. Приготавливают
5 желатинные капсулы.
Соль натрия 3-ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-30 -ем-4-карбоновой кислоты, мг250 Желатин для получения одной капсулы, мг 400 Пример 29. Приготавливают
5 желатинные капсулы.
З-Ацетоксиметил-7- 2-(2 амино-4-тиазолил)-2-(1-метилэт6ксиимино)ацетамидо цеф-3 -ем-4-карбоновая киy./-irronf A .
слота, мг
Желатин для получения
400
одной капсулы, мг
35
Формула изобретения
Способ получения производных (2-аминотиазолил-4)-2-оксииминоацетамидоj-3-ацетоксиметил-З-дефем40 -4-карбоновой кислоты общей формулы
КНг
Tlfh.
,i-Ку Чснг-|о-)е-|с1нь
ЙООА
в виде син-изомеров, в которой R - атом водорода, . алкил или С2-е 4 алкенил ; А - атом водорода или щелочного метгшла или эквивалент органического амина, отличающийся тем, что 7-аминоцефалоспорановую кислоту формулы
НгН :.,.
-к СНг-о - - UH 3
60 йоон о
подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы кн-Вг I- С-боон в виде син-изомера, в которой R - алкиЛ, ал кёнил или защитная группа, такая к тритил или тетрагидропиранил;Rg хлорацетил или защитная группа, та кая как тритил, или с ее функциона ным производным, в среде растворит ля в присутствии основания при тем пературе от до температуры окружающей среды и полученную кисл ту формулы «г NHfгЧ d (JONHl OBi с -N. dHo-o-ciв виде син-изомера, в кЬторой R и R имеют указанные выше значения, в случае необходимости обрабатывают тирмочевиной и/или подвергают кислотному гидролизу и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или в виде соли щелочного металла или органического амина. Приоритет по признакам23.01.76 при R -метил и А - атом водорода или натрия. 11.06.76 при R - этил или аллил и А - атом водорода или натрия. 18.08.76при R - изопропил и А атом водорода. 18.01.77при R - . алкил или С2.-С4 алкенил или аллил и А - атом щелочного металла или эквивалент органического амина. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3891635, кл.260-243 С, опублик.1975.
