Способ получения производных @ -циано-1, @ -дифенилазаалканов (его варианты) Советский патент 1986 года по МПК C07C253/30 A61K31/277 A61P9/12 C07C255/25 C07C255/42 

-алкил; Rj - Н, С,-С; -алкил; Rg - Н, С,-С -алкоксил, галоид,

CF,;

-этилендиокси, 1,3 диокса- тетраметилен;

-этилендиокси, метил ;ндиок- си,

а также их гидрохлоридов, оксалатов и амидосульфонатов, отличаюR,-HR2

Rg+R,

щ и и с я формулы

тем, что альдегиды общей

C-(CH2)tn-i-CHO

подвергают взаимодействию киламином общей формулы

t

(CHi Jn-NH

где R,-Rg, m,n имеют указанные зна- ,чения, в восстановительных условиях, например, в присутствии муравьиной кислоты в среде толуола при кипячении.

1. Способ получения производных СО-циано-1, со -дифенилазаалканов . общей формулы г ( ,-(GH) я где R - Н, С -С -алкил, CF, -алкоксил-, галоид-, , - -алкилмеркапторадшсал; R,Rg - Н, С4-С4-алкоксирадикал; R. - нормального строения насыщенный или ненасьщенный -алкил; Rj - Н, С.-С -алкил; Rg - Н, С,-С4.-алкоксил, галоид. CF m п 3; 2; R +R2 - этилендиокск, 1,3-диоксатет- раметилен , Rg+R7 - этидендиокси, метилендиокси, а также их дихлоридов, оксалатов, амидосульфонатов, отличающийся тем, что со -аминоалкилфе- нилацетонитрилы общей формулы VCN, C-lCHiha-NH Hii подвергают взаимодействию с альдегидами общей формулы 6 y QizVi-CHO Hg - где , п, m имеют указанные значения, в восстановительных условиях, например, в присутствии катализатора Pd/C в толуоле при 25-30 С. 2. Способ получения производных Ш-циано-1, -дифенилазаалканов об- .щей формулы 1 CNВц Р /Ц-ч Iг -C-(CH2)nrN4CHi)n- 34ti тде R - Н, С -С4 -алкил, CF,, С -С4-алкокси-, галоид, С4 -алкилмеркапторадшсал ,(Л Rj RT.RS Н, С -С4-алкоксирадикал; R - нормального строения насыщенный или ненасыщенный

I

Изобретение относится к способу получения (и его вариантам) новых производных СО -циано-1,и -дифенил- азалканов общей формулы

1 CN ЯБ 5 Т}

gKI4CH,)nrN-- ((Э

R - Н, С -С -алкил,

CF

Э

С ц С4-алкокси.

галоид, С,

R.

.

килмеркапторадикал, Rj,,R,, R,Rg - Н,С,-С -алкоксирадик ш;

- нормального строения насы- щенньй или ненасыщенный -алкил} . - Н, С -С -алкил, Rf - Н, С -С -алкоксил, галоиД;

СР,

m 3; п 2,

- этилендиокси, 1,3-диоксате рраметнлен; этилендиокси, мет1-шендиоксигруппа,

а также их дихлоридов, оксгалатов, амидосульфонатов, которые могут быть использованы в качестве физиологически активных веществ.

Пример 1. 1,8-Дифенил-З-ме- тш1аза-8-циан-эйкозан (вариант 1 а) (И -Додецил(Х.,й-метиламинобутил)- -фенилацетонитрил получают в результате взаимодействия оО -додецилфенил

Ri+R2

ацетонитрила и 4-метилформамидо-1- -хлорбутана в присутствии гидрида натрия и последующего отщепления фор- мильной группы соляной кислоты, 0,5 моль указанного соединения смешивают моль фенилацетальде-гида, 2 г 5%-ного палладия на угле и 500 :мл толуола и в течение 20 ч подвергают каталитическому восстановлению при атмосферном давлении и температуре 25-30°С. После удаления катализатора основание экстрагируют водным раствором амидосульфокислоты, кислотньш раствор промьшают эфиром и непосредственно после этого вновь вьщеляют углекислый калий. Образовавшееся основание экстрагируют диэти- ловьш эфиром, экстракт сушат над углекислым калием, после чего производят отгонку эфира. Полученное основание очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этиловый эфир уксусной кислоты).

Рассчитано, %: С 83.,5, Н 10,6,

N 5,9.

Найдено, %: С 83,4; Н 10,3-, N 5,7.

Пример 2. Аналогично получают 1,8-дифенил-4-метилаза-8-диано- эйкозан,

Рассчитано, %: С 83,5J Н 10,6;

N 5,9.

Найдено, %: С 83,7 Н 10,4; N 5,7.

3

Примеры 3-9 (вариант 16).

Восстановительное аминирование й-алкил-а1- (у-окспопропил) -фенилаце- тонитрилов N-метил- -фенилэтилами- ном.

об-Алкил-Ы- (у-оксилпропид) -фенилац тонитрил получают из ос -алкилфенил- ацетонитрила и -хлорпропиональде- гиддиэтилацеталя в присутствии ди- изопропиламида лития и последующего выделения в свободном состоянии альдегида водным раствором щавелево кислоты. 0,5 моль указанного соединения и 0,5 моль К-алкил-/3-фенил- этиламина растворяют в 500 мл толуола. К приготовленному раствору прибавляют на холоде 0,55 моль муравьиной кислоты (98-100%-ной). Реакционную смесь нагревают при температуре ее кипения с обратным холодильником до почти полного выделения газа.

Охлажденный реакционный раствор смешивают с водным раствором углекислого калия, образовавшийся в свободном состоянии амин экстрагируют смесью диэтилового эфира и гек сана и непосредственно после зтого из экстракта извлекают амин водным раствором амидосульфокислоты. Для

удаления нейтральных составных час- тей амидосульфонатный раствор несколько раз экстрагируют эфиром. Основание вьщеляют в свободном состоянии посредством обработки раствором углекислого калия, после чего производят экстрагирование диэтиловым эфиром. Эфирный раствор после сушки углекислым калием упаривают в вакууме, после чего маслообразньш остаток подвергают очистке посредством переведения в соль, кристаллизации с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этиловый эфир уксусной кислоты). Выход продукта составляет около 85%.

Этим способом получают следующие соединения:

0

о

5

5

0

кана, т.пл. 91-93 С.

Рассчитано, Г: С 71,3 Н 8,6,

N 5,2. Найдено, %: С 71,1, Н 8,6; N5,2.

Рассчитано, %: С 71,3i Н 8,6}

N 5,2. Найдено, %: С 71,0; Н 8,6iN5,3.

Рассчитано, %: С 69,7; Н 8,5;

N 4,9. Найдено, %: С 69,7j Н 8,5; N 5,0.

5 ,

Рассчитано, %: С 75,5; Н 9,4, N 5,3; С1 .

Найдено, %: С 75,5 И 9,4; N 5,3/ С1 6,6.

Рассчитано, %: С 76,6, Н 9,6}

N 5,1. Найдено, %: С 76,6; Н 9,6 N 5,2.

Рассчитано, %: С 78,7; Н 9.,7;

N 5,4. Найдено, %. С 78,4 Н 9,7, N 5,5.,

Рассчитано, %: С 73,Oj Н 8,8; . . N 5,0.

Найдено,. %: С 73,1; Н 8,8, N 5,0,

1213984-6

Рассчитано, %: С 78,9, Н 10,4; 5N 5,0.

Найдено, %: С 78,8 Н 10,5} N 5,2 35.1-(3-Н-Бутоксифенш1)-3-метилаз -7-циан-7-(3-метоксифе11Ш1)-нонадекан

Рассчита но, %: С 78,9; Н 10,4; toN 5,0.

Найдено, %: С 78,8; Н 10,3; N 5,1 36. Гидрохлорид 1,7-биc-(3-H-бy- тoкcифeнил)-3-мeтилaзa-7-циaннoнaдe- кaнa, т.пл, 127-129 с. 15 37. 1,7-бис-(3 -Метоксифенш1)-3- -метилаза-7-диан-17-октадекан. Рассчитано, %: С 78,5; Н 9,6,

N 5,5.

Найдено, %: С 78,7; Н 9,6; Ы 5,4. 20 38. 1-(3-Метоксифенил)-3-метила- за-7-циан-7-(3-фторфенил)-нонадекан. Рассчитано, %: С 77,9; Н 9,7,

N 5,5.

Найдено, %: С 78,0, Н 9,7 N 5,5. 2539. 1-(3-Фторфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нон 1декан. Рассчитано, %: С 77,9; Н 9,7, N 5,В.

Найдено, %: С 78,0; Н 9,6 N 5,4. 29/ 1,7-бис-(3-Хлорфенил)-3-мети- зо лаза-7-цианнонадекан.

Рассчитано, %: С 72,6; Н 8,,8, : N 5,3, С1 13,41

Найдено, %; С 72,8; Н 8,6; N 5,5; С1 13,4,

Рассчитано, %s С 75,5| Н 9.,4, N 5,3; С1 6.,8.

Найдено, % С 75,6; Н 9,4; N 5,3 4Q С1 6,8.

-7-циан-7-(3,4-этш1ендноксифенш1)нонадекан .

Рассчитано, %: С 76,7; Н 9,6; N 5,1.

Найдено, %: С 76,4 Н 9,3, N 5,1.

Рассчитано, %: С 80,9; Н 10,4;

N 5,5, Найдено, %: С 80,6, Н 80,6; N 5,5,

Рассчитано, %: С 78,2; Н 9,9;

N 5,5. Найдено, %: С 78,1; Н 9,8 N 5,5.

45

50

55

Рассчитано, %: С 77,4; Н 9,3, N 5,6.

Найдено, %: С 77,2; Н 9,3; N 5,6.

Рассчитано, %: С 79,0, Н 10,4; N 5,0.

Найдено, %: С 78,8; Н 10,3; N 4,9

Рассчитано, %; С 79,0; Н 10,4;

N 5,0. Найдено, %: С 78,9, Н 10,5, N 5,0

Рассчитано, %: С 79,4; Н 10,7;

N 4,6. Найдено, %: С 79,5; Н 10,6; N 4,7

Рассчитано, %: С 81,3; Н 10,7;

N 5,1. Найдено, %: С 81,1; Н 10,6; N 5,2

13984-6

Рассчитано, %: С 78,9, Н 10,4; 5N 5,0.

Найдено, %: С 78,8 Н 10,5} N 5,2. 35.1-(3-Н-Бутоксифенш1)-3-метилаза- -7-циан-7-(3-метоксифе11Ш1)-нонадекан.

Рассчита но, %: С 78,9; Н 10,4; toN 5,0.

Найдено, %: С 78,8; Н 10,3; N 5,1. 36. Гидрохлорид 1,7-биc-(3-H-бy- тoкcифeнил)-3-мeтилaзa-7-циaннoнaдe- кaнa, т.пл, 127-129 с. 15 37. 1,7-бис-(3 -Метоксифенш1)-3- -метилаза-7-диан-17-октадекан. Рассчитано, %: С 78,5; Н 9,6,

N 5,5.

Найдено, %: С 78,7; Н 9,6; Ы 5,4. 20 38. 1-(3-Метоксифенил)-3-метила- за-7-циан-7-(3-фторфенил)-нонадекан. Рассчитано, %: С 77,9; Н 9,7,

N 5,5.

Найдено, %: С 78,0, Н 9,7 N 5,5. 2539. 1-(3-Фторфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нон 1декан. Рассчитано, %: С 77,9; Н 9,7, N 5,В.

Найдено, %: С 78,0; Н 9,6 N 5,4. о

Q

5

5

0

5

Рассчитано, %: С 77,4; Н 9,3, N 5,6.

Найдено, %: С 77,2; Н 9,3; N 5,6.

Рассчитано, %: С 79,0, Н 10,4; N 5,0.

Найдено, %: С 78,8; Н 10,3; N 4,942.1-(3-трет-Бутоксифенил)-3-ме- тилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано, %; С 79,0; Н 10,4;

N 5,0. Найдено, %: С 78,9, Н 10,5, N 5,0.

Рассчитано, %: С 79,4; Н 10,7;

N 4,6. Найдено, %: С 79,5; Н 10,6; N 4,7.

Рассчитано, %: С 81,3; Н 10,7;

N 5,1. Найдено, %: С 81,1; Н 10,6; N 5,2.

Рассчитано, %: С 77,9{ Н 9,7-,

N 3,7; F 5,5.

Найдено, %: С 78,1; Н 9,6; N -; F 5,4.

Рассчитано, %: С 68,5 Н 8,7

Вг 13,0; N 4,6. Найдено, %: С 68,4 Н 8,5 Вг 13,2; N 4,7.

Рассчитано, %: С 76,3; Н 9,9;

N 5,t; S 5,8. Найдено, %: С 76,4; Н 10,0;

N 5,0, S 5,6.

Рассчитано, %: С 73,9; Н 9,5; N 5,1; S 11,6.

Найдено, %: С 73,7i Н 9,4; N 5,2; S 11,8v

Рассчитано, %: С 70,8 Н 8,7;

С1 12,7; N 5,0. Найдено, %: С 70,6j Н 8,6; . С1 12,8; N 5,1.

Рассчитано, %: С 74,9; Н 9,0;

С1 3,7; F 3,7;

N 5,5.

Найдено, %: С 74,8;. Н 9,1; С1 7,0 F 3,7; tJ 5,6.

Рассчитано, %: С 73,5; Н 9,3;

N 5,0; С1 6,4.

Найдено, %: С 73,6; Н 9,3; N 5,0; С1 6,4.

Рассчитано, %: С 74,7; Н 9,4;

N 4,8. Найдено, %: С 74,6; Н 9,2; N 4,9.

Т.Ш1. 99-102 С.

Рассчитано, %: С 76,9, Н 10,8;

N 3,7. Найдено, %: С 76,9; Н 10,9; N 4,0

Рассчитано, %: С 76,2 Н 70,5;

N 4,0. Найдено, %: С 76,3; Н 10,4, N 4,0

Рассчитано, %: С 76,3; Н 10,5;

N 4,0. Найдено, %: С 76,4; Н 10,4,

N 4,0.

Рассчитано, %: С 73,8i Н 8,9; „ N 5,1; С1 6,4.

Найдено, %: С 73,7; Н 8,8; N 5,2; С1 6,4.

Рассчитано, %: С 73,0; Н 8,8,«

N 5,5. Найдено , %: С 73,2; Н 8,8yN 5,0.

Рассчитано, %: С 73,5; Н-9,3; N 5,0; С1 6,4,

Найдено, %: С 73,7; Н 9,2;-N 4,9; С1 6,5.

Рассчитано, %: С 71,4j Н 8,7;

N 4,8. Найдено, %: С 71,6, Н 9,0- N 4,8.

to

15

20

Рассчитано, %: С 74,4J Н 9,3;

N 5,0.5

Найдено, %: С 74,6 Н 9,2; N 5,1.

Рассчитано, %: С 76,6; в: 8,6;

N 5,1. Найдено, %: С 76,7, Н 9,6. 5,,

Рассчитано, %: С 75.2; Н 9,6,

N 4,6. Найдено, %: С 75,1; Н 9,5; Ы 4,8,

Рассчитано, %t С 75,1; Н 10,1;

Ы 4,4. Найдено, %: С 75,5 ; Н 10,0;

N 4,4,25

Рассчитано, %: С 75,5; Н 9,4; N 5,3; С1 6,8.

Найдено, %: С 75,5; Н 9,3; N 5,5; С1 6,9,

т.пл. 93-96 0.

Рассчитано, %: С 74,4; Н 9,7,

N 4,8. Най,цено, %: С 74,3; Н 9,,6, N 4,8.

Рассчитано, %: С 78,4; Н 10,1;

N 5,4.

Найдено, %: С 78,5; Н 10,1; N5,2.

т.пл. 125-127 0. oi}jg,nm - + 98° (этанол, С 10 мг/мл).

т.пль 61°С. nm 15,5 (этиовый спирт, С 10 мг/мл),.

30

35

45

50

„ 55

за -э

за .ко

:Ти

ан

дл за и ан ги де ны пр На пр во ни иё ля бы ни ни та то ры же

ся че ем

кр шт то ле ры на та

ни ко

10

to

15

20

5

25

30

35

45

50

55

Рассчитано, %: С 74,7; Н 9,8

N 4,7. Найдено, %: С 74,7 Н 9,4; N 4,8.

Рассчитано, %: С 76,6; Н 10,0;

N 5,0. Найдено, %: С 76,4; Н 9,3, N5,0.

Рассчитано:, %: С 78,6; Н 10,2, N 5,2.

Найдено, %: С 78,6; Н 10,1; Ы 5,1. Выход целевых продуктов по вариантам 1а и 16 представлены в табл.1.

Предлагаемые соединения пригодны для лечения серьезных функгщональных заболеваний системы кровообращения и сердца, а также кардиомиопатии в ангиопатии. Они защищают сердце при гипоксических или ишемических сердечных заболеваниях и при некоронарных киокардных нарушениях, а также при тахнокардии и расстройстве ритма. Наличие противогипертонических и противоагрегирующих свойств создает возможность их применения для снижения высокого давления крови и нару- иёнта снабжения кровью. Они расслабляют гладкие мьплцы и поэтому могут быть, применены, например, для лечения спазмов сосудов,бронхов, мочеточника и желудочно-кишечного тракта, а также при токолизе. Кроме того, они тормозят секреторные процессы, которые играют роль при лечении язвы (вьщеление кислоты в желудке), а также аллергические реакции.

Предлагаемые соединения отличаются хорошей активностью при введении через рот и продолжительным действием.

Противогипертоническая активность.

Вещество вводят через рот самцов крыс, страдающих гипертонией (ПГК), штамма Ohamoto (вес 300-400 г). Сис- толитическое давление крови до и после введения через 2,6,24,а в некоторых случаях через 30 ч, определяют на хвостах крыс с помощью пьезокрис- тагшического датчика.

В качестве ED 20% с учетом значений j полученнных на не обработанных контрольных животных, определяют доЗУ, которая понижает систолическое давление на 20%.. В качестве вещества, примененного для сравнения, служит верапамил.

Противоаритмическое действие. j

Вещество вводят крысам через рот (штамм Sprague-Daweey, вес 200-250 г) . Через 5 ч животным делают наркоз тио- бутабарбиталом натрия 1100 мг/гк i.p.). В качестве вещества, приводя- 10 щего к аритмии, применяют аконитин, который вводят внутривенно через 6 ч после введения исследуемого ве- щества (скорость дозирования 0,005 мг/кг мин). У не обработанных 5 животных через 2,7Д10,07 мин на электрокардиограмме наблюдается аритмия, наступление которой затягивается, в зависимости от дозы, под действием противоаритмического 20 вещества. Определяют относительное удлинение времени от момента введения аконитина под действием исследуемых веществ в дозе 46,4 мг/кг. В качестве вещес тва, применяемого для 25 сравнения, служит верлпамил.

Кардиозащитное действие против гипоксических нарушений обмена веществ в сердце.

У подвергнутых наркозу крыс (вес зо 250-350 г, наркоз: тиобутабарбитал 100 мг/кг) с помощью стандартного вдыхания смеси с недостатком кислорода (2% кислорода) создают характерное обеднение миокарда фосфата- , ми. Определение креатинфосфата производят при применении техники замораживания (жидкий азот) в мьшечных пробах верхушки сердца по методу Лампрехта. 4Q

Введение исследуемого вещества производят бодрствующим животным за 6 ч до их помещения в атмосферу с недостатком кислорода. Определя- . ют процентное различие в концентра- 5 циях креатинфосфата в миокарде у животных, предварительно обработанньпс исследуемым веществом, в сравнении с не обработанными контрольными животными, страдающими гипоксией. В р качестве вещества, примененного для ofpaBнения, служит верапамил.

Способность тормозить агрегацию тромбоцитов.

Вещество вводят через рот самцов крыс штамма Sprague-Dauley (вес 200-250 г). Через 1 ч после введения у животных, подвергнутых наркоj

10 5 20 5

о Q

5 р

5

ЗУ эфиром, отбирают кровь, после чего посредством центрифугирования : (300 г, длительность 10 мин при 40°С) получают богатую тромбрцитами плазму. Фотометрическое определение агрегации тромбоцитов производят при добавлении хлористого магния (конечная концентрация 10 моль/л) и коллагена Stago (конечная концентрация 0,02 мг/мл) на Вогп-агрегомет- ра МК-3. В качестве меры агрегации применяют максимальное изменение экстинкции в секунду.

В качестве ED 33% определяют дозу, которая на 33%- тормозит агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном. В качестве вещества, применен- ного для сравнения, используют верапамил.

Противоаллергическая активность.

Для исследования применяют модель пассивной кожной анафилаксии (ПКА).

Подвергнутых наркозу крыс (вес 100-140 г) сенсибилизируют посредством внутрикожной инъекции (в подстриженную кожу спины) 0,1 мл овалобуми- новой противосьшоротки. После истечения периода сенсибилизирования, составляющего приблизительно 48 ч, производят обработку (введение через рот) исследуемым веществом. После различных латентных периодов (2,6,12 и 24 ч) подопытным животным вводят внутривенно раствор антигена и Evans- blau. Через 30 мин животных умерщвляют, отделяют кожу спины и на внутренней поверхности определяют размеры синих пятен круглой формы.

Противоаллергическую активность рассматривают как относительное уменьшение диаметра окрашенных пятен. В качестве вещества для сравнения применяют верапамил.

Противогипертоническая активность веществ на примере произвольно - страдающих гипертонией крыс (ПГК) приведена в табл.2. . . .

В табл.3 проиллюстрирована проти- воарнтмическая активность предлагаемых соединений (крысы, доза ;46,4 мг/кг).

: В табл.4 дано кардиозащитное действие предлагаемых соединешй через 6 ч после введения крысак через рот.

В табл.5 отражено тормозящее агрегацию тромбоцитов действие предлагаемых соединений через 1 ч после

13

введения исследуемых веществ через рот крысам.

В табл.6 дана противоаллергическ активность предлагаемых соединений после введения 21,5 мг/кг исследуемого вещества крысам (ПА.) .

Противогипертоническая активност Как следует из табл.2, при ПЦА крыс Противогипертоническая активность предлагаемых соединений в болшинстве случаев более сильно выражена, чем у верапамила. Кроме того, наблюдается значительное увеличение продолжительности действия. В противоположность верапамилу, который в сублетальной дозе 100 мг/кг спустя 24 ч перестает быть активам, предлгаемые вещества (в особенности ве- щестра примеров 3 и 20) даже к этом моменту проявляют противогипертони- ческую активность.

Противоаритмическое действие.

Приведенные в табл.3 предлагаемые соединения удлиняют время от момента введения аконитина на 50-188% (пример 29). Таким образом, они значительно отличаются от верапамила, который в дозе 46,4 мг/кг у крыс оказьгоает небольшое влияние на аритмию, вызванную аконитином.

Кардиозащитное действие.

Приведенные в табл.4 примеры пока зывают, что предлагаемью соединения в дозах 2-40 мг/кг р.о. обладают значительным кардиозащитным действием. Особенно сильно действуют соединения примеров 19, 1 и 70. Вера- памип в дозах от 40 мг/кг р.о. в условиях опытов не проявляет .существенного защитного действия.

Способность тормозить агрегацию тромбоцитов.

Соединения примеров 19, 68 и 70 при их введении крысам через рот проявляют наибольшее тормозящее действие на агрегацию тромбоцитов (табл.5). Верапамил в условиях проведения эксперимента до максималь- нйх приемлемых доз (46,4 мг/кг) не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов .

Противоаллергическая активность.

Как видно из , соединение примера 19 после введения через рот крысам проявляет противоаллергическую активность на модели пассивной кожной анафилаксии. Изучение продолжительности действия показало.

4

14

что соединение после летальных периодов 12 и 24 ч проявляет значительно более сильную активность, чем верапамил, т.е. отличается более продолжительным действием.

Т а б л и ц а 1

10

Пример

Выход целевого продукта, %, по варианту

1а I II

10 11 12

13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

. 88 92 92 90 92 88 91 85 80 84 93 95

90 91

94 92 88 94 92 90 95 91 85

85 90 91 87 81 79 88 78 85 82 88 92

86 87

85 89 88 93 90 91 89 86 83

Доза, которая понижает систолическое давление крови на 20%. 0,А.- Относительная активность вераЬамил 1,00.

Таблица 3,

Удлинение времени от момента введения аконитина, Л %

2 122

107

88

88

128

188

98

88

61

50 86

68

Продолжение табл.З

Небольшое

Составитель М.Меркулова Редактор Н.Егорова Техред А.Ач Корректор

Заказ 789/63 Тираж 379Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, г.Ужгород, ул.Проектная, 4

Доза, которая тормозит на 33% агрегацию тромбоцитов; вызванную коллагеном.

46,А мг/кг не обладает способностью тормозить агрегацию.

Таблицаб

Вещество примера

Торможение действия, %, через

2 ч 6 ч

12 ч

Г24 ч

11

15 40

83

68

53

50

33

. 31