Способ получения производных @ -циано-1, @ -дифенилазаалканов или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1989 года по МПК C07C121/78 C07C120/00 

RI СНAlk

-i« w- -i®«v

Из ii

А, «t

где R, - Н; С1, CF,, С,-С -алкокси RJI и ЕЗ - Hj С.,-С4-алкоксигруппа или два радикала, находящихся в соседнем положении, могут образовывать 1,3- -диоксатет1 аметиленовую группу К4

где R,-RY, тип указаны выше; Z - галоид при Y -Alk-NH; Z-Alk-NH при Y - галоид. Целевой продукт вьщеляют либо в виде основания, либо в виде необходимой соли. Новые вещества могут быть использованы для лечения кардиомиопатии и ангиопатии, тахикардии и аритмии, спазмов сосудов, бронхов, мочеточников, желудочно-кишечного тракта. Активная доза 0,1- 10 мг/кг. 5 табл.

00

см

Изобретение относится к способу получения новых производных со-хи ано- -1,0-дифенилазаалканов общей формулы:-

СНАГО.

:-(СНг)т--М-1сНгЬС R4

.B.J

R

где

R, водород, хлор, CF ,

и R

С,-С4.алкокси;

водород, С,(-С -алкокси причем два радикала, находящиеся в соседнем положении, могут образовать 1,3-диок сатет- раметиленовую группу; R Сд-С ,5- элкил; R5 водород, хлор, СРэ

С,-С4 ялкокси;,

Rg и R - водород, С,-С4-алкокси причем два радикала, находящиеся в соседнем положении, могут образовывать этилендиок- сильную или метилен- диоксильную группу; Alk - С,-С4 алкш1; m и п 2, 4,

или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают фармакологической ак- тивностью и могут найти применение, в частности для лечения заболеваний сердца и заболеваний, связанных с нарушением кровообращения.

Цель изобретения - разработка спо соба получения новых производных со - -циано-1 ,оэ-дифенилазаалканов, которые по сравнению с соединениями, близкими по структуре к предложенным, обладают более высокой активностью. .

Пример 1. 1 ,6-биc-(354-Ли:- мeтoкcифeш- л)-3-этилaзa-6-циaнoктaдe кaн.

45,2 (0,1 моль) об -(4--додецил) -(2-бромэтил)-3,4-диметоксифенилаце тонитрила (получен в реззтьтате конденсации об -додецил-ЗгА-диметоксифе- нилацетонитрила-с 1,2-дибромзтаном в толуольном растворе в присутствии дИИ30пропиламида лития) и 41,8 г Р)-(Н-этил)-3,4-диметоксифенэтиламина нагревают в течение 2 ч на масляной бане при 150° С. Еще горячую pea к- ..

ционную смесь смешивают с 250 мл то луола и фильтрованием отделяют образовавшийся осадок гидробромида/3-{N- -этил)-3,4-димeтoкcифeнэтилaминa .

Фильтрат промывают 2 и. раствором гидроокиси натрия, затем основанием

25

10

15

20

30

ч 40

д

50

5

встряхивают с метанольным раствором амидосульфокислоты, после чего несколько раз производят промывку эфиром. Основание выделяют в свободном состоянии посредством, добавления раствора углекислого калия, растворяют его в диэтиловом эфире и раствор сушат безводным углекислым калием. После отгонки растворителя получают 42 г (72%) вязкотекучего маслообразного вещества, окрашенного в желтый цвет, которое подвергают очистке с помощью хроматографии на колонке (си- ликагель, этиловый эфир уксусной кислоты).

Рассчитано,%: С 74,4; Н 9,7, N 4,8,

Найдено,%: С 74,3; Н 9,6; N 4,8.

Аналогично получают соединения по примерам 2-11.

Пример 2. 1,7-бис-(3,5-Ди- -н-бутокс й фенил)-3-метилаза-7-циан- нонадекан,

Рассчитано,%: С 76,9; Н 10,8i N 3,7,

Найдено, %: С 76,9; Н 10,9; 4,0.

П р и м е р 3. 1,7-биc-(3,5-Ди- из опр оп оксиф енил) - 3-метила за - 7-циа н- нонадекан.

Рассчитано, %: С 76,2i Н 10,5,- N 4,0,

Найдено, %s С 76,3; Н 10,4; N 4,0.

Пример 4. 1,7-биc-(3,5-Ди- -н-пpoпokcифeнил)-3-мeтилaзa-7-циaн- , нонадекан.

Рассчитано,%: С 76,3; Н 10,5- N 4,0,

Найдено, %: С 76,4, Н 10,4, N 4,0.

Прим ер 5. 1-(3-Хлорфенил)- -3-метш1аза-7-циан-7-(1,3-бензодиок- санил-6)-нонадекан.

Рассчитано,%: С 73,8; Н 8,9; N 5,1, С1 6,4j

Найдено,%: С 73,7; Н 8,8; Н 5,2, G1 6,4.

Пример 6. 1-(3-Трифторме- тилфенил)-3- метилаза-7-циан-7-(3- -метоксифенил)- ;нонадекан.

Рассчитано,%; С 73,0; Н 8,.8; N 5,0,

Найдено,%: С 73,2; Н 8,8; N 5,0.

Пример 7. 1-(3-Хлорфенил)- -3-метилаза-7-циан-7-(3,4-диметокси- фенил)-нонадекан.

Рассчитано,%: С 73,5, Н 9,3, N 5,0; С1 6,4,,

Найдено,%: С 73,7, Н 9,2; N 4,9, С1 6,5.

Пример 8. 1-(3,5-Лиметокси фенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-три- фторметилфенил)-нонадекан.

Рассчитано,%: С 71,4j Н 8,7; N 4,8,.

Найдено,%: С 71,6; Н 9,0; N 4,8.

Пример 9. 1-(3,4-метилен- диоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7- -(3,4-димет оксифенил)-нонадекан.

Рассчитано,%: С 74,4; Н 9,3, N 5,0, Найдено,%: С 74,6; Н 9,2; N 5,1.

Пример 10. 1-(3,4-этилен- диоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7- . -(3-мет оксифенил)-нонадека и.

Рассчитано,%: С 76,6j Н 9,6; N 5,1,

Найдено,%: С 76,7, Н 9,6; N 5,1.

П р и м е р 11. 1,7-биc-(3,5- -диэтoкcифeнил)-3-мeтилaзa-7-циaннo- нaдeкaн.

Рассчитано,%: С 75,1; П 10,1; N 4,4,

Найдено,%: С 75,5; Н 10,0; N 4,4.

Пример 12. 1-(2-Хлорфенил)- -3-метилаза-7-1ц ан-7-(3-метоксифе- нил)-нонадекан.

20,0 г (0,054 моль) Ы-метил-4- -циано-4-(3-метоксифенил)-гексаде- циламина (гидрохлорид: т.пл. 112- 114°С), 4,7,2-хлорфенэтилхлорида и 0,25 г иодида натрия нагревают 60 ч при 50-55°С в смеси растворителей, состоящей из 50 мл ацетонитрила и 10 МП диметилсульфоксида. После до- бавлеш1я 100 мл воды реакционный раствор подщелачивают прибавлением аммиака, после чего экстрагируют основание смесью, состоящей из 350 мл н-гексана и 50 мл дизтилового эфира. После отгонки растворителей основание, полученное в виде маслообразного остатка, хроматографируют на си- ликагеле при применении в качестве элюирующего средства этилового эфира уксусной кислоты. Выход 52%.

Рассчитано,Z: 75,5; Н 9,4; N 5,3; С1 6,8,

Найдено, %: С 75,5; Н 9,3; N 5,5; С1 6,9.

Аналогично получают соединения по примерам 13-82.

П р и. м е р 13. 1-(2-Хлорфенил)- -3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифе- нил)-монодекаи.

Рассчитано,%: С 75,5; И 9,4; N 5,3i С1 6,8,

Найдено,%: С 75,5{ Н 9,3 N 5,5; 5 С1 6,9.

. Пример 14. Гидрохлорид 1,7- -бис-(2-метоксифенил)-3-метилаза-7- -нонадекана, т.пп. 60-69,.

Пример 15. Гидроксилат 1,7- 10 -бис-(3-метоксифенил)-3-метилаза-7- -цианнонадекана, т.пл. 97-98°С. Моногидрат гидрохлорида плавится при 60-60,5 С.

Пример 16. Гидрохлорид 1,7- 15 -бис-(4-метоксифенил)-3-метилаза-7- -цианнонадекана, т.пл. 114-116°С.

Пример 17.. Гидрохлорид 1,7- -дифенил-З-метилаза-7-цианнонедекана, т.пл. 112-115°С.

0Пример 18. Гидрооксалат 1,7-Г)ис- (3-метоксифенил ) -З-метилаза- 7- -циандокрзана, т.пл. 100-102°С.

П р и м ер 19. Гидрооксалат 1-фе- нил-3-метилаза-7-циан-/-(,-метокси- 5 фенш1)-нонадекана,т.шт. .

Пример 20. Гидрооксалат 1- -(3-метоксифенил)-3-метила за-7-циан- -7-фенилнонадекана, т.пл. 100-102 С. Пример 21. Гидрохлорид 1,7- 0 -бис-(3-этоксифенил)-3-метилаза-7- -циандокозана, т.пл. 110-113 с.

Пример 22. ГИДРОХ.ПОРИД 1,7- -дифенил-З-метила за-7-циангексадека- на, т.пл. 109-111°С.

5 Пример 23. 1-(3-Метоксифе- нил)-З-метилаза-7-1щан-7-фенилгекса- декан.

Рассчитано,%: С 71,3; Н 8,6 N 5,2,

0 Найдено,%: С 71,1, Н 8,6, N 5,2. Пример 24. 1-Фенил-З-метилаза-7-.циан-7-(3-мет оксифенил )-гекса- цекан.

Рассчитано,%: С 71,3; Н 8,6( 5 N 5,2,

Найдено,%: С 71,0} Н 8,6; N 5,3.

Пример 25. 1,7-бис-(3-Меток- сифенил)-3-метилаза-7-циангексадекан.

Рассчитано,%: С 69,7; Н 8,5; N 4,9,

Найдено, С 69,7 Н 8,5; N 5,0.

Пример 26. Моногидрат гидрохлорида 1-(3-хлорфенил)-3-мети- лаза -7-циан-7-(3-метоксифенил)-нона- декана, т.пл. 68-71°С.

Пример 27. 1-(3-Метоксифе- нил)-З-метилаза-7-циан-7-(4-хлорфе- нил)-нонад екан.

1470178

Рассчитано,%: С 75,5-, Н 9,4,Рассчитано,%: С 78,2; Н 9,9;

N 5,3 С1 6,8,N 5,5.

Найдено,%: С 75,5; Н 9,4; N 5,3; Найдено,%: С 78,1; Н 9,8; N 5,5.

5Пример 38.1,7-бис-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-8-(н- -бутил)-додекан.

Рассчитано,%: С 77,8; Н 9,7;N 5,9, Найдено,%: С 77,8J Н 9,7-, N 5,9. 10 Пример 39. 1,7-бис-(3-Ме- токсифенил)-3-метилаза-7-циан-8-(н- -пентил)-тридекан.

С1 6,6.

Пример 28. .1-(3-Метоксифе- нил)-3-метилаза-7-циан-7-(1,3-бензо- диоксанил-5)-нонадекан.

Рассчитано,%: С 76,6, Н 9,6; N 5,1,

Найдено,%: С 76,6; Н 9,6; N 5,2„

Пример 29. 1-Фенил-З-метила|за-7-циан- 7- (1,3-бензодиоксанил-6 ) :-нонедекан.

; Рассчитано,%: С 78,7, Н 9,7;

:N 5,4,

Найдено,%: С 78,4; Н 9,7; N 5,5„

Пример 30. 1(3-Метоксифе-- :нил)-3-метилаза-7-циан-(3-трифторме- тилфенил )-нонадекан.

Рассчитано,%: С 73,0 Н 8,8, N 5,0,

Найдено,%: С 73,1; Н 8,8; N 5,0.

Пример 31. Гидро.шорид 1Рассчитано,%: С 78,2; Н 9,9; N 5,5, . 15 Найдено,%: С 78,2, Н 10,0; N 5,4.

Пример 40. 1,7-бис-(3-Ме- токсифенил)-3-метилаза-7-циан-8-(н- -гексил)-тетрадёкан.

Рассчитано,%: С 78,6; Н 10,2; 20 N 5,2,

Найдено,%: С 78,7; Н 9,8, N 5,2. Пример 41. 1-(3-Метоксифе- нил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-н-буток- сифенил)-Ионадекан. |-(3-метоксифенил)-3-метилаза-7-циан- 25 Рассчитано,%: С 78,9; Н 10,4 I-7-(3,4-диметоксифенил)-конадекана,.N 5,0,

|т.пп. 96-98°С.Найдено,%: С 78,8; Н 10,5; N 5,2.

I Пример 32. Гидрохпорид 1-Пример 42. 1-(3-н-)Зутокси-(3-метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-фенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-меток-7-(3,4,5-триметоксйфенил)-нонадека- 30 сифенил)-нонадекан. на, Т.ПЛ-. 93-95 С.Рассчитано,%s С 78,9; Н 10,4,N5,Q,

Пример 33. 1,7-бис-(З-Хпор-Найцено,%: С 78,8; Н 10,3; N 5,1.

фенил)-З-метилаза-7-циан-нонадекан.

Пример 43. Ридрохлорид 1,7- 35 -бис-(3-н-бутоксифенил)-3-метилаза- -7-цианнонедекана, т.пп. 127-12 °С. Пример 44. 1,7-бис-(3-Ме- токсифенил)-3-метилаза-7-циан-17-ок- тадекан.

40 Рассчитано,%: С 78,5; Н 9,6; N 5,5,

Найдено, %: 78,7; Н 9,6; N 5,4. Пример 45, 1-(3-Метоксифе- нил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-фторфе- 4В НИЛ)-нонадекан.

Рассчитано,%: С 77,9 Н 9,7; N 5,5,

Найдено,%: С 78,0; Н 9,7; N 5,5. Пример 46. 1-(3-Фторфенил)Найдено,%: С 76,4; Н 9,3, N 5,1. 50 -3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифе- Пример 36. 1-(3 Метоксифе-нил)-нонадекан.

Рассчитано,%: С 72,6; Н 8,8; N 5,3J С1 13,4,

Найдено,%: С 72,8; Н 8,6, N 5,5; С1 13,4.

Пример 34. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7(3-хпорфе- нил)-нонадекан.

Рассчитано,%: С 75,5; Н 9,4; N 5,3; С1 6,8,

Найдено,%: С 75,6; Н 9,4; N 5,3; С1 6.,8,

Пример 35. 1-(3-Метоксифе- нил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4-эти- лендиоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано,%: С 76,6; Н 9,6; N 5,1.

нил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-толил)- -нонедекан.

Рассчитано,%: С 80,9; Н 10,4; N 5,5,

Найдено,%: С 80,6; Н 10,1- N 5,5.

Пример 37. 15 7--биc-(3-Me тoкcифeнил)-3-мe.тилaзa-7-чиaнoктaдe- кaн.

Рассчитано,%: С 77,9; Н 9,7; N 5,5, gg Найдено,%: С 78,0; Н 9,6; N 5,4.

Пример 47. 1,7-бис-(3-Фторг фенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан.

Рассчитано,%: С 77,4; Н 9,3; N 5,6,

Рассчитано,%: С 77,9; Н 9,7; N 5,5, gg Найдено,%: С 78,0; Н 9,6; N 5,4.

Пример 47. 1,7-бис-(3-Фторг фенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан.

Рассчитано,%: С 77,4; Н 9,3; N 5,6,

Найдено,%: С 77,2; Н 9,3, N 5,6.

Пример 48. 1-(3-Метоксифе- нил)-3-метилаз а-7-н;иан-7-(3-трет-бу- токсифенил)-нонадекан.,

Рассчитано,%: С 79,0; Н 10,4, N 5,0,

Найдено,%: С 78,8; Н 10,3; N 4,9.

Пример 49. 1-(3-Трет-буто1 - сифенил)-3-метилаза-7-ниан-7-(3-ме- ю токсифенил)-нонадекан.

Рассчитано,%: С 79,0; Н 10,4; N 5,0,

Найдено,%: С 78,9; Н 10,5-, N 5,0. . Пример 50. 1,7-бис-( 15 -бутоксиф ешш )-3-метилаза-7-цианно- надекан. Выход 48%.

Рассчитано,%: С 79,4; Н 10,7; N4,6,..

Найдено,%: С 79,5; Н 10,6; N 4,7. 20

Пример 51. 1-(4-Трет-бутил- фенил)-3-метш1аза-7-циан-7-(3-меток- сифенил)-нонадекан. Выход 45%.

Рассчитано,%: С 81,3; Н 10,7; N 5,1,25

Найдено,%: С 81,1; Н 10,6; N 5,2.

Пример 52. 1-(4-Фторфенил)- -3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)- -нонадекан. Выход 50%.

Рассчитано,%: С 77,9; Н 9,7«, .30

N 5,5, .

На здено,%: С 77,t; Н 9,6; N 5,4.

Пример 53. 1-(3,4-Диметок- сифенил)-3-метш1аза-7-циан-7-(4-бром- фенил)-эйкозан, выход 48%.,

Рассчитано,%: С 68,4; Н 8,5, Вг 13,2J N 4,7,. .

Найдено,%: С 68,5; Н 8,7; Вг 13,0; N 4,6.

Пример 54. 1-(4-Этилмеркап- Q тофенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-ме- токсифенил)-нонадекан, выход 52%.

Рассчитано,%: С 76,3; Н 9,9; S 5,1; N 5,8,

Найдено,%: С 76,4; Н 10,0; S 5,0,- . N 5,6.

Пример 55. 1,7-бис-(3-Ме- тш1меркаптофенил)-3-метилаза-7-циан- нонадекан, выход 44%.

Рассчитано,%: С 73,9; Н 9,5; S 5,1; N 11,6,™

Найдено,%: С 73,7; Н 9,4; S 5,2; Т 11,8.

Пример 56. 1-(3,4-Дихпор- фенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-меток- jj сифенил)-нонадекан, выход 48%.

Пример 57. 1-(3-Фторфенкл)- -3-метилаза-7-циан-7-(3-хлорфенил) -й-нонйдекан, выход 49%.

Пример 58. 1-(3,4-Диметок- сифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-хлор фенил)-нонадекан, выход 45%.

Рассчитано,%: С 73,5; Н 9,3; N 5,0; С1 6,4,

Найдено,%: С 73,6; Н 9,3; N 5,0; С1 6,4.

Пример 59. 1-(3,4-Диметокси фенил )-3-метилаза-7-ц: ан-7- (1; -бен- зодиоксанил-6)-нонадекан, выход 52%.

Рассчитано,%: С 74,7; Н 9,4 N 4,8,

Найдено,% С 74,6; Н 9,2; N 4,9.

Пример 60. Амидосульфонат 1-(3,4-диметоксифеннл)-3-метилаза-7- -циан-(3,4,5-триметоксифенил)-нонаде кана, т.пл. 99-102 С, выход 50%.

Пример 61. Гидрохлорид 1-(3 4-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан- -7-(3-зт6ксифенил)-докозана,т.пл. 109 112°С.

Пример 62. Гидрохлорид 1- -(3,4-диметоксифенил)-3-метилаза-7- -циан-7-этоксифенил)-нонадекана, т.пл. 111-113°С, выход 48%.

Пример 63. Гидрохлорид 1- -(3,4-диметоксифенял)-3-метилаза-7- -циан-7-(3,4,5-триметоксифенил)-пен- такозана, т.пл. 98-101 С.

Пример 64. Амидосульфонат 1-(3,4-диметоксифенил)-3-метш1аза-7- -цкан-7-(3,4,5-триметоксифенил)-геп- тадекана, т.пл. 97-IOO C.

Пример 65. Гидрохлорид 1-(4 -хлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3- -метоксифенил)-нонадекана,т.пл. 89- 90°С.

Пример 66. Гидрохпорид 1- -(3,5-диметоксифенил)-3-метилаза-7- -1щан-7-(З-этоксифенил)-докозана, т.пл. 80-83°С.

Пример 67. Гидрохлорид 1- -(3,5-диметоксифенил)-3-метилаза-7- -циан-7-(3-зтоксифенил)-докована, т.пл. 83-86 С.

П р и м е р 68. Гидрохлорид 1- -(3,5-диметоксифенил)-3-метилаза-7- -циан-7-(3-этоксифенил)-нонадекана, т.пл. 82-85°С.

Пример 69. Гидрохлорид 1- -(3,4,5-триметоксифенил)-3-метш1аза- -7-1щан-7-(3-этоксифенил)-докозана, т.mi. ,119-120 С.

Пример 70. Гидрохлорид 1- -(3,4,5-триметоксифенил)-3-метилаза- -7-циан-7-(3-этоксифенил)-нонадекана т.пл. 116-118°С.

Пример 71. Гидрохлорид 1- -(3,5-диметоксифенил)-3-метилаэа-7- -циан-7-(3-этоксифенил)-нонадекача, т.пл. 77-79 С..;

Пример 72. Гидроксалат 1,7- -бис(3-метоксифенил)-З-аза-7-циан- нонадекана, т.пл. 121-123°С.

Пример 73. 1-8-Лифенил-4- -метилаза-А-цианэйкозан.

Ряссчитано,%: С 83,5, И 10,6, N 5,9,

Навдено,%. С 83,7, Н 10,4; N 5,7.

Пример 74. 1-(3-Метоксифе- нил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-оксифе- нил)-нонадекан.

Рассчитано,%: С 78,2-, Н 9,9-,N5,5

Найдено,%: С 78,3; Н 9,8; N 5,4.

Пример 75. 1-(3-Оксифенил)- -3-метилаза-7- 1|иан-7- (3-метоксифе- НИЛ)-нонадекан.

Рассчитано,%: С .78,2; Н 9,9; N 5., 5,

Найдено,%: С 78,1; Н 9,7; N 5,5,

Пример 76. 1,7-бис-(3-Эток- сифекил)-3-метилаза-7-цианнонадекан, т.пл. 132-134°С.

П р и м е р 77. 1,7-бис-(3,4-Ди- метоксифенил)-3-метилаза-7-цианнона- |декан.

I Рассчитано,%: С 78,4- Н 10,1;

IN 5,4,

Найдено,%: С 78,5; И 10,0; N 5,2. : Пример 78. 1,8-Дифенил-З- |-метилаза-8-цианэйкозан. ; Рассчитано,%: С 83,5; Н 10,6;

|N 5,9. Найдено,%: С 83,4; Н 10,3; N 5,,7Пример 79. 1,7-бис-(3-Ок- сифенил)-3-меткпаза-7-1лданнонадекан.

Рассчитано,%: С 78,0; Н 9,8 N 5,7,

Найдено,%: С 77,8; Н 9,7 N 5,6.

Пример 80. 1-(3-Метоксифе- нил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4,5-три- метоксифенил)-эйкозан.

Рассчитано,%: С 74,7; Н 9,8; N 4,7.

Найдено, %: С 74,7, Н 9,4; N 4,8.

Пример 81. 1-(3-Метоксифе- нил)-3-метилаза-7-1 нан-7-(3,4-диме- токсифенил)-эйкозан.

Рассчитано,%:С 76,6; Н 10,0; 5,0.

Найдено,%: С 74,4; Н 9,3; N 5,0. П .р и м е р 82. 1,7-биc-(3-Meтoк;- cифeнил)-3-мeтилaзa-7-циaнэйкoзaн.

Рассчитано,%. С 78.6; И 10,2; N 5,2,

Найдено,%: С 78,6-, Н 10,1; N 5,1

Новые соединения пригодны для лечения серьезных функциональных заболеваний системы кровообращения в среде, а также кардиомиопатии и ангиопа тии. Они защищают сердце при гипокси ческих или ишемических сердечных заболеваниях и при некоронарных миокар ных нарушениях, а.также при тахикардии и расстройстве ритма. Вследствие наличия у них П13отивогипертонических противоагрегирующих свойств новые соединения также могут находить применение для лечения высокого давления крови и нарушений снабжения кровью. Они расслабляют гладкие мышцы и, следовательно, могут быть применены, например, для лечения спазмов сосудов, бронхов, мочеточника и желудочно-кишечного тракта, а-также при токопизе. Кроме того, они тормозят секреторные процессы, которые играют роль, например, при лечении язвы (выделение кислоты в желуд- .ке), а также аллергические реакции. Новые соединения отличаются хорошей активностью при введении через рот и продолжительным действием.

Для доказательства фармакологической активности применяют следующие методы.

1.Противогипертоническая активность.

Вещество вводят через рот в самцов произвольно страдающих гипертонией крыс (вес 300-400 г). Систолическое давление кровк через 2, и, в некоторых случаях, 30 ч после введения бескровно определяют на хвостах крыс с помощью пьезокрис- таллического датчика В качестве ED 20% с учетом значений, полученных на необработанных контрольных животных, определяют дозу, которая понижает сис7 олическое давление на 20%. В качестве вещества, применяемого кпя сравнения, служит Верапамил.

2.Противоаритмическое действие. Вещество вводят через рот в крыс

(штамм Sprague-Dawley, вес 200-250 г) Через 5 ч животным делают наркоз тиобутабарбйталсм натрия (100 мг/кг i.p.). В качестве вещества, приводящего к аритмии, применяют Аконитин, который вводят внутривенно через 6 ч после введения вещества (скорость дозирования 0,005 мг/кг мин). В случае необработанных животных через

2,74±0,07 мин на ЭКГ наблюдается аритмия, наступление которой затя-ги- вается в зависимости от дозы под действием противоаритмического вещества Определяют относительное удлинение времени от момента Аконитина ( Л %) под действием исследуемых веществ в дозе 46,4 мг/кг. В качестве вещества применяемого для сравнения, служит Верапамил.

3.Кардиозащитное действие против гипоксических нарушений обмена веществ в сердце.

У подвергнутых наркозу крыс (штам Wistar, вес. 250-350 г, наркоз, тис- бута бар битал 100 мг/кг i.p.) с помощью стандартного дыхания смесью с недостатком кислорода (2% кислорода) создают характерное обеднение миокар да богатыми энергией фосфатами. Определение креатинфосфата проводят при применении техники замораживания (жидкий азот) в мышечных пробах верхушки сердца по методу Лампрехта. Введение исследуемого вещества прово дят в еще бодрствующих животных за 6 ч до их помещения в атмосферу с недостатком кислорода. Определяют процентное различие в концентрациях. креатинфосфата в миокарде в случаях животных, предварительно обработанных исследуемым веществом, в сравне- 5ШИ с необработанными контрольными животными, страдающими гипоксией. В качестве вещества, примененного для сравнения служит Верапамил.

4.Способность тормозить агрегацию тромбоцитов.

Вещество вводят через рот в самцов крыс штамма Sprague-Dawley (вес 200-250 г). Через 1 ч после введения от животных, подвергнутых наркозу эфиром, отбирают кровь, после че- го центрифугированием (300 г, длительность 10 мин при 40°С) получают богатую тромбоцитами плазму. Фотометрическое определение агрегации тромбоцитов проводят при добавлении хлористого магния (конечная концентрация 10 ммолъ/л) и коллагена Stage конечная концентрация 0,02 мг/мл) на Вогп-агрегометре . В качестве меры агрегации применяют максималь- ное изменение экстинкции в секунду. В качестве ED 33% определяют дозу, которая на 33% тормозила агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном. В

качестве вещества, применпого для сравнения, используют Верапамил.

5. Противоаллергичная активность Для исследования применяют модель пассивной кожной анафилаксии (ПКА).

Подвергнутых наркозу крыс (100- 140 г) сенсибилизируют посредством внутрикожной инъекции (в подстриженную кожу спины) О,1 мл овальбумино- вой противосыворотки. После истечения периода сенсибилизирования (48 ч проводят обработку (введение через рот) иссЛедуемым веществом. После различных латентных периодов (2,6,12 и 24 ч) в подопытных животных вводили внутривенно раствор антигена и Evans blau. Через 30 мии животных умерщвляют, отделяют кожу спины и на внутренней поверхности определяют размеры синих пятен круглой формы.

Противоаллергическую активность рассматривают как относительное .уменьшение ( А %) диаметра окрашенных пятен. В качестве вещества для сравнения применяют Верапамил.Соответствующие изобретению соединения обладают следующими свойствами.

1.Противогипертоническая активность.

В случае ПГК-крыс у найденных соединений Противогипертоническая активность в большинстве случаев более сильнее выражена (табл.1), чем у Ве- рапамила. Кроме того, наблюдается значительное увеличение продолжительности действия. В противоположность Верапамилу, который в сублетальной дозе 100 мг/кг спустя 24 ч перестает быть активным, остальное вещество (например, вещества, описанные в примерах 3 и 20) даже к этому моменту проявляют противогипертоническую активность. I 2.Противоаритмическое действие.

В табл.2 приведены соответствующие изобретению соединения, которые удлиняют время от момента введения Аконитина на 50% (пример 35)-- 188% (пример 29).

Таким образом, новые соединения значительно отличаются от Верапамила который в.дозе 46,4 мг/кг в случае крыс оказывает небольшое влияние на аритмию, вызванную Аконитоном.

3.Кардиозащитное действие (табл.3).

Приведенные в табл.3 примеры показывают, что полученные по изобретению соединения в дозах 2-40 мг/кг P.O. обладают значительным кардио- защитным действием. Особенно сильно действуют соединения, соответствующие примерам 19, 21 и 76. Верапамил дозах до 40 мг/кг р.о. в условиях, выбранных для проведения опытов, не проявляют существенного защитного действия.

4.Способность тормозить агрега- ;цию тромбоцитов (табл,4). Среди новых соединений, соединения описанных в примерах 19, 72 и 76, при их введении в крыс через рот проявляют наибольшее тормозящее действие на агрегацию тромоцитов. Верапамял в таких

же условиях проведения эксперимен- тально до максимальных приемлемых доз 46,4 мг/кг не о-казывает влияния на агрегацию тромбоцита,.

5.Противоаллергическая актив- |ность.

Приученное соединение (пример 19) после, введения через рот в крыс проявляет противоаллергическую актив- IHocTb на модели пассивной кожной ана филаксии (табл.5). Изучение продол-- жительности действия показало, что соединение после латентных периодов 12 и 24 ч проявляет значительно более сильную активность, чем примененный для сравнения Ъерапамил, и, та- КИМ образомS отличается более продолжительным периодом проя1шения активности.

Таким образом, новые соединения обычно назначают чере з рот или пе- рентерзльно. Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от способа введения. Как правило, суточная доза биологически ак- тивного вещества составляет приблизительно 0,1-10 мг/кг веса тела при -введении через рот и от 0,1-1,0 мг/к веса тепа при парентеральном введении. В большинстве случаев суточные дозы составляют 1-5 мг/кг при введении через рот и 0, мг/кг при парентеральном введении.

Формула изобретения

Способ получения производных to - -циано-1 аИ -дифенила аалканов общей формулы

1 СИAIK

(cHiW-- -(cH,V

4

RS

и.

,

де

R. RI и

К. -

4 R с -

Rg и R

Alk

тип

водород, хлор, CFj, С,-С4-алкокси; водород, С(-С4 алкок- си, причем два радикала, находящиеся в соседнем положении, могут образовать 1,3-ди- оксатетраметиленовую группу, С,-С алкил} водород, хлор, CF,, С,-С -алкокси; водород, С,-С -алкокси, причем два радикала находящиеся в соседнем положении-, могут образовать этилендиоксиль- ную или метилендиок- сильную группу; С -С -алкил « 2,4,

или их кислотно-аддитивных солей,о т- личающийся тем, что соединение общей формулы

где Z - Hal, NHv

Alk

Alk имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Y-(CH2)n4J

где Y - ( при условии, если Z - На1

Alk и Y - Hal при условии, если

z-r

Alk

с вьщелением целевого продукта в виде основания или в случае необходимости в виде кислотно-аддитивных солей.

Таблица

Противогипертоническая активность произвольно страдающих гипертонией крыс (ПГК) (введение: per os)

Изобретение касается замещенных азосоединений, в частности получения производных СО циано-1 ,и-дифенил- азаалканов общей формулы С,-С,5-алкил; R - Н, €1, CF,; С4-С4.-алкоксигруппа; R и R-j - Н, С -С -алкоксигруппа или два радикала, находящихся в соседнем положении, могут образовывать этилен-| или метилен- диоксильную группу. Alk - С,-С -алкил m и п - 2 или 4, или их кислотно-.аддитивных солей, которые обладают фармакологической активностью и могут быть использованы для лечения заболеваний сердца и нарушений кровообращения. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений ф-л (CNMCH2)n,-Z

Доза, которая понижает си.стояическое давление крови на 20%, О.А. - Относительная активность Верапамнл 1,00.

Таблица 2

Противоаритмическая активность крысы, доза 46,4 мг/кг (введение -per os)

Доза, которая понижает систолическое давление крови на 20%,небольшая. Верапамил 1,0.

Таблица 3 Кардиозащитное действие через 6 ч после введения в крыс через рот

Доза, которая понижает систолическое давление крови на 20%, небольшая ,

.Таблица 4

Тормозящее агрегацию тромбоцитов действие через 1 ч после введения через рот в крыс

Вещество по примеру

15 18 68

74 Верапамил

Доза, которая тормозит на 33% агрегацию тромботдитов, вызванную

коллагеном.

Доза 46,4 мг/кг не обладает способностью тормозить агрегацию.

Торможение агрегации (ЕД 33%),, мг/кл

9,6 49,0 119 90,2

1470178

Таблица 5

Противоаллергическая активность после введения 21,5 мг/кг исследуемого вещества в крыс (ПКА)

20