t
ИэоОр1 тение относится к синтезу биологически активных химических соединений, конкретно к №-феиилено- вым производным н -(2-оксиэтил)сук- цинднамнда, которые обладают противовоспалительным действием.
Целью Изобретения является повышение противовоспалительного дейс-в- вип на агаровой модели воспаления, снижение токсичностиj а также пскто чение побочных-явл-ений действия препарата.
Пример 1 о Синтез N(3- HHT р офетош) -N - ( сиэ тил) --сукциндиам да (1)„
1,26 г (0,005 моль) метилового эфира Ы-(З-нитрофенил)-сукцииамида растворяют в 10 мл н-пропилового спирта. В полученный раствор прибавляют 0,3 мл (0,005 моль) моноэтанол- амина и нагревают 1 ч при температуре глицериновой бани 110-115 С, Растворитель отгоняют-в вакууме, к остатку добавляют небольшое количество эфира, вьщелившийся осадок фильтруют, промывают небольшим ко- i личеством петролейного эфира и сушат в вакуум-эксикаторе. Выход 66,4% (0,93 г), т.пл. IZa-lZg C (из этанола и воды).
Найдено, %; С 51,50; Н 5,38; Я 15,00.
c,,H,,N,p.,
Вычислено, %; С 51,24; Н 5,38; N 14,94.
При хроматографировании на силу- фоле УВ, используя в качестве растворителя смесь метанола и хлороформа в соотношении 2:8, получают одно пятио с .подвижностью R 0,48. Ис- поль зуя в качестве растворителя этиловый эфир уксусной кислоты, получают пятио с Rj в старте.
Спектр ПМР:,,,„, 2,89м.д.
босннс и, 122 м.д.Л ем«сн5 8,74 м,д. (в D-пиридине),
П р и м е р 2. Синтез Н-(4 метил фенил)(2-оксиэт -ш)-сукциндяами да (ГТ).
I, г (0,005 моль) метилового эфира N-(4-мeт шфeншI) -сукцинамида растворяют в 10 мл н-пропилового спирта, В полученный раствор прибавляют 0,3 мл (0,005 моль) мсноэта ноламина и нагревают 4,5 ч тем пературе глицериновой бани I10- . Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку добавляют небольшо
56 .2
количество , вылел 1вшийся огл- док- фильтруют, промывают небольшим количеством петролейного зфира и сушат в вакуум-эксикаторе. Выход 72Х (0,9 г), т.пл. 187-189°С (из пропа- нола).
Найдено, %5 С 62,43; Н 7,31; Ы 10,93.
C,,H,gNj03
Вычислено, %: С 62,39; Н 7,24; N 11,19.
При хроматаграфировании на силу- фоле УВ, используя в качестве растворителя смесь метанола и хлоро- форма в соотношенииз2:8, получают одно пятно с подвижностью R j: 0,57. Используя в качестве растворителя этиловый эфир уксусной кислоты, получают пятно с Rj в старте.
Спектр ПМРг SOCCH CH.CO .д.. |осмцсц О бО м.д.,5 -„ 8,65 м.д. (в В-пиридине;.
П р и м е р 3. Синтез Ы-(4 -меток- сифенил)-N -(2 оксиэтил)-сукциндиамида (111)..
г (0,01 моль) метилового эфира Ы-(4-метоксифенил)-сукцинамида растворяют в 20 мл н-пропилового спирта. В полученный раствор прибавляют 0,6 W1 (0,01 моль) моноэтанол- амина и нагревают 1,5 ч при температуре глицериновой бани 110-115 С. Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку добавляют небольшое количество эфира, выделившийся осадок фильтруют, промывают небольшим ко- т ичеством петролейного эфира и сушат в вакуум-эксикаторе. Выход 69,9% (.1,85 г), т.пл, 172-174°С (из пропанола) ,
Найдено, %: С 58,24; Н 6,66 и 10,63.
С,,П,дЫ,04 .
Вычислено, %: С 58,63; Н 6,815 .N 10,52.
При хроматографировании на силуфоле УВ, используя в качестве растворителя воду, получают одно пятно с подвижностью 8|.0, 37 Используя в качества растворителя этиловый эфир уксусной кислоты, получают пятно с Ri в старте, „ Спектр ПМР; §„ ..j, 2,88 м,д.,
OKHCO ,о- 5р., 3,58 м.д, (в D-пиридине).,
Предлагаемые диамиды (1-1П) пред- ставлягот собой белые кристаллические вещества, растворимые в пиридине,
диметилсульфоксиде, нерастпоримые в 19 оде.
Острую токсичность предлагаемых соединений определяют по Г.Н. Першниу при внутрибргошинном введении мьппам в 1%-ной крахмальной слизи, результаты приведены в табл. I.
Таблица 1
В токсических дозах соединения 11 и П1 вызывают повышение двигательной активности с переходом в клонико-тонические судороги, гибель мышей наступает через 3-5 мин -после их введения. Соединение 1, примененное внутрибрюшинно в максимально испытанных дозах, лишь снижает двигательную активность.без нарушения походки.
Противовоспалительную активность изучают на агаровой модели воспаления, создаваемой введением в задние лапы крыс 0,15 мл 0,15%-ного агара ДИФКО. Учитывают онкометрически прирост объема воспаленных лап в динамике. Вещества вводят внутрибрюшинно в постоянном объеме 1%-ной крахмальной слизи за 1 ч до введени флогогена. Процент торможения прироста объема воспаленной лапки отражает противовоспалительную активность и определяется по форь{уле
-V.
VK
.100
t
где VK - объем воспаленной лапы в
контроле;
V(j - объем воспаленной лапы в опыт«з - при введении предлагаемого соединения. Активность предлагаемых соединений сравнивали с активностью бру фена, являющегося эталоном противо- .воспалительных средств.
В табл. 2 приведены полученные результаты. ;
Т С л и ц л
3
Эффект достоверен при ,05, эффект достоверен при Р60,01. Как видно из табл. 2, предложен
ным соединениям присуще противо- воспалительное действие, что сопровождается ограничением экссудации при агаровой модели воспаления. Соединения I и I1 ослабляют агарЬ- вое воспаление в дозах 25 и 50 мг/кг, соединение 111 - в дозе 100 мг/кг. В табл. 3 приведены острая токсичность, терапевтическая активность Д УР и терапевтический индекс (ЛД ,0/ЕД 50) предложенных соединений и бруфена.
Таблица 3
50
55
Как видно из табл, 3, предлагаемые соединения проявляют выраженную терапевтическую активность t они в 2-4 раза активнее бруфена. Значительно выше их терапевтический индекс, отражающий относительную широту фармакологического д бйствия, т.е. безопасность применения.
Терапевтический индекс соединений 1,11 и 111 соответственно в 9,1, 7,4 и 3,0 раза больше, чем бруфеиа. .
Таким образом, положительным эффектом предложенных соединений по сравнению с бруфеном является значительно большая противовоспалительная активность и меньшая токсичность о чем свидетельствуют способность осляблять агаровое воспаление (табл. 2), величины ЛДуд и терапевтического индекса (табп. 3).
Кроме того, предложенные соединениям и 111 в применяемых дозах действуют обезболивающе на очаг воспаления, т.е. Проявляют еще н анальгетическое действие.
Обезболивающую активность изуча на пике агарового воспаления. Вещества вводят внутрибрюшиНно в постоянном обьеме 1%-ной крахмальной слизи за I ч до флогогена. Результаты даны в табл. 4.
Т а б л и на 4
#.; «
Эффект достоверен при ,05, эффект достоверен при Р еО,01.
Как видно из табл. 4, соединениям 11 и 1П присуще статистически достоверное обезболивающее действие на пике агарового воспаления, равное таковому бруфена.
Предлагаемые соединения могут найти применение в качестве противовоспалительных средств.
Ы-Фениленовые производные ы -(2-оксиэтил)-сукциндиамида ов- щей формулы И WCOCH2CH2COK снгСНаОН, где R-3-NOt, 4-СН, или 4-ОСН обладающие противовоспалительным действием. СО
