4-(Метил-3",4",5"-триметоксибензоиламино)-антипирин,проявляющий противовоспалительную и жаропонижающую активность Советский патент 1979 года по МПК C07D231/26 A61K31/4245 A61P29/00 

(54) 4-(МЕТИЛ-3,4,5-ТРИМЕТОКСИБЕНЗОИЛАМИНО)АНТИПИРИН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ЖАРОПОНИЖАЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ

ратным холодильником и капельной воронкой, помещают 23,07 г (0,1 г/моль) 4-метиламиноантипирина, 50 мл абсолютного бензола и 50 мл абсолютного эфира. При перемешивании и внешнем охлаждении водои прибавляют по каплям раствор 11,53 г (0,05 г/моль) хлорангидрида 3,4,5-триметоксибензойной кислоты в 40 мл абсолютного бензола с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25-30°С. Затем реакционную смесь греют при перемешивании и кипении в течение 4-5 ч, после охлаждения до комнатной температуры фильтруют, осадок хлоргидрата 4-метиламиноантипирина промывают абсолютным бензолом, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют при растирании в присутствии петролейного эфира, осадок отфильтровывают. После перекристаллизации из смеси бензола с петролейным эфиром получают 16,95 г кремоватых кристаллов 4(метил-3,4,5 - триметоксибензоиламино)антипирина (выход от теоретического 82,38%), т. пл. 64-65° С.

Найдено, %; С 64,39; Н 5,70; N 10,34.

C22H25N3O5.

Вычислено, %; С 64,21; Н 6,12; N 10,21.

Молекулярный вес подтверясден массспектрометрически.

УФ-спектр A/lge/:209 (4,516); 272 (4,072). 4- (Метил-3,4,5-трнметоксибензоиламино)-антипирин растворим на холоде в спиртах, ацетоне, хлороформе, растворим при нагревании в бензоле, толуоле, дихлорэтане, этилацетате. При. 36-37°С растворим в 30 ч. воды.

Пример 2. В колбу, снабженную мешалкой и термометром, помещают 10,61 г (0,050 г/моль) 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, 10,87 г (0,05 г/моль) 4-метиламиноантипирина, 9,15 г пятиокиси фосфора и нагревают постепенно до 175-180°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 35-40 мин, охлаждают до комнатной температуры, растворяют в 140- 150 мл воды, затем подщелачивают 10%-ным раствором соды до рН 7-7,5. К раствору добавляют активированный уголь, встряхивают, фильтруют и фильтрат экстрагируют бензолом 2-3 раза. Бензольный слой отделяют, сушат прокаленным сульфатом магния, фильтруют. Фильтрат упаривают при комнатной температуре. Остаток при стоянии постепенно кристаллизуется. Получают 17,16 г 4-(метил-3,4,5-триметоксибензоиламино)-антипирина (выход от теоретического 83,4%), т. пл. 63,5-64,5°С (из смеси бензола с петролейным эфиром).

Пример 3. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, помещают 12,69 г (0,05 г/моль) хлоргидрата 4-метиламиноантипирина, 10,61 г (0,05 г/моль) 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, 4,5 мл треххлористого фосфора, 60 мл сухого ксилола и перемешивают Ь-6 ч при 103-106°С. Реакционную смесь, охлажденную до комнатной температуры, растворяют в 100-110мл воды, подщелачивают 10%-ным раствором соды до рН 7-7,5 и экстрагируют 2-3 раза бензолом. Органический слой отделяют, сушат прокаленным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат упаривают при комнатной температуре. Остаток при стоянии постепенно кристаллизуется. Получают 12,68 г 4-(метил-3,4,5-триметоксибензоиламино)-антипирина (выход от теоретического 61,64%), т. пл. 63,5-64,5°С (из смеси 6eH30Jja с петролейным эфиром).

Проводят биологическое испытание 4(метил - 3,4,5 - триметоксибензоиламино)антипирина. Острая токсичность исследуемого соединения (лабораторный шифр ВШ-16) и использованных для сравнения бутадиона и амидопирина изучают в опытах на белых мышах с внутрибрюшинным введением вещества, взвещенных в постоянном объеме 1%-ной крахмальной слизи. Срок наблюдения 24 ч. Расчет ДЛзо по Г. Н. Перщину.

Устанавливают, что ДЛзо ВШ-16 составляет 912 мг/кг, бутадиона 132 мг/кг, амидопирина 344 мг/кг веса тела.

Противовоспалительнуюактивность

ВШ-16 и амидопирина изучают в опытах на белых крысах при агаровой модели воспаления ВШ-16 и бутадиона, в опытах на белых крысах при формалиновой модели воспаления. Вещества вводят внутрибрющинно в 1%-ной крахмальной слизи за 1 ч до субплантарной инъекции 0,15 мл 1%-ного агара или 2%-ного формалина. В контроле вводят аналогичный объем крахмальной слизи. Об интенсивности воспаления судят по изменению объема воспаленной лапы, который учитывают в динамике онкометрически.

Исследуемое соединение ВШ-16 действует противовоспалительно при обеих использованных моделях воспаления.

В табл. 1 приведены данные влияния ВШ-16 и аминопирина на агаровое воспаление лап крыс.

Таким образом, при агаровом воспалении ВШ-16 в дозе 10% его ДЛ 5о уменьшает отек стопы на 53% по сравнению с контролем. Амидопирин не угнетает воспаления, при применении в дозах 10% (35 мг/кг) и 30% (100 мг/кг) его ДЛбо, а в дозе 35% его ДЛззо (120 мг/кг) уменьшает воспалительный отек всего на 32%.

При формалиновом воспалении ВШ-16 и бутадион вводят в одинаковой дозе - 50 мг/кг веса крыс. Несмотря на то, что эта доза составляет всего 5,5% ДЛбо ВШ-16 и 23,2% бутадиона ВШ-16 подавляет формалиновый отек значительно сильнее бутадиона (см. табл. 2).

Таблица 1

В табл. 2 приведены данные влияния ВШ-16 и бутадиона на формалиновое воспаление лап крыс.

Влияние ВШ-16 на температуру тела изучают в опытах на интактных мышах, получавших подкожно за 16 ч до опыта 0,5 мл взвеси пивных дрожжей. Температуру измеряют в прямой кишке с помош,ью электротермометра.

Устанавливают, что ВШ-16 в использованной дозе 90 мг/кг (0,1 ДЛзо) снижает температуру тела у обеих групп мышей на 3,3-3,7С, причем максимальное снижение имеет место через 1 ч после инъекции ВШ-16.

Таким образом, 4-(метил-3,4,5-триметоксибензоиламино) -антипирин (соединение ВШ-16) является биологически активным веществом с высокой противовоспалительной и жаропонижаюш;ей активностью, которая превосходит таковую известных представителей группы противовоспалительных и жаропонижающих средств пиразолонов амидопирина и бутадиена. Достоинством ВШ-16 является также его меньщая токТаблица 2

сичность, по сравнению с амидопирином и бутадионом.

Формула изобретения

4-(Метил-3,4,5 - триметоксибензоиламино)-антипирин формулы

ОС.Нз СО

проявляющий противовоспалительную и жаропонижающую активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

2.I. Klosa. Получение амидов из карбоновых кислот и аминов в присутствии хлорокиси фосфора, I. Prakt. Chem., 19, 45-55, 1963.