3-Фенил-3-о-оксифенил- (фенилизопропил) пропиламин или его соли, обладающие сосудорасширяющим действием Советский патент 1979 года по МПК C07C215/54 A61K31/137 A61P9/08 

(54) З-ФЕНИЛ-З-О-ОКСИФЕНИЛ-Ы(ФЕНЙЛИЗОПРОПИЛ)-ПРОПИЛАМИН ИЛИ ЕГО СОЛИ, ОБЛАДАКЖЩЕ СОСУДОРАСШИРЯЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ

разующейся из эфира коричной кислоты и фенола.

CHCHz iOX-f НгКСнСНгСбИб

(1К) (1C|JX OH

(К5)

СнСНгСНгИНЙНйНгЙбНв СНз

(1)

он Пример 1. а). Фенилизопр пиламид-3-фенил-З-о-оксифенилпропио новрй кислоты (N). Смесь 4,5 V . (0,018 моль) (Па) 3,1 г (2 мл, 0,026 моль) хлористог тионила и 150 мл абсолютного бензо ла кипятят 4-5 ч. Отгоняют раствори тель и непрореагировавший хлористы тионил. К оставшемуся хлорангидриду .(lib) прикапывают раствор 2, г (0,018 моль) фенилизопропиламина (III) и 1,42 г (0,018 моль) пиридина в 50 мл абсолютного бензола. Перемешивают при комнатной температуре в течение получаса, кипятят 4 ч и охлаждают. Фильтруют, промывают 5%-нь1м раствором соляной кислоты. Растворитель удаляют, остаток пере крйсталлизбвывают из абсолютного бензола. Выход 5,95-6,1 г (90, 392,5%); т.пл..,142-143°С. : Элементный анализ: Найдено, %: С 80, Н 7,25; N 3,70 C24H25NO2 Вычислено,%: С 80,19; Н 7,01; N 3,88 б) З-Фенил-З-о-оксифенил-Ы(фени изопропил)-пропиламин (1). . К раствору 0,76 г (0,02 моль) алюмогидрйдаЛИТИЯ в 200-250 мл абсолютного эфира прибавляют по ка лям раствор 3,6 г (0,01 моль) амид (W) в абсолютном эфире. Нагревают 6-7 ч, охлаждают, разлагают 20 мл воды, отфильтровывают, осадок промывают 200 мл эфира. Эфирный раств сушат сульфатом натрия, растворитель отгоняют, остаток перегоняют вакууме, собирая продукт, кипящий при 245-247°С/0,7 мм рт.ст. Получают 1,96-2,0 г (57-58%) основания ИК-спектр, снятый прибором UR-2 в вазелиновом масле, обнаруживает рокую полосу поглощения ассоцииров ной NH- и-ОН групп в области 33003450 см .

Получение целевого продукта протекает последующей схеме:

СНСНг 00 1ЯЙНС-Н2ЙбН5 . (IV) « Элементный анализ: Найдено, %: С 83,75; Н 7,49; .N4,20 C24H27NO Вычислено,%: С 83,41; Н 7,87; N 4,05 Гидрохлорид (I). Смешением эфирных растворов основания и хлористого водорода при 0-5°С осаждают гид- . рохлорид. Выход 1,98-2,0 г (97-98%); т.пл, 250-252°С (из абсолютного спирта). Элементный анализ: Найдено , %: N 3,45; С1 9,22. C24H27NO-HC1 Вычислено,%: N 3,66; С1 9,28 Тидробромид получен аналогично предыдущему. Выход 96-97%. Т.пл. 240-242 с (из абсолютного спирта). Элементный анализ: Найдено, %: N 3,25; Вг 18,60 C24H27ON-HBr Вычислено,%: N 3,05; Вг 18,77 Малеат получают обработкой эфирного раствора основания эфирным раствором малеиновой кислоты. Выход 91-94%. Т.пл. 156-158с. Элементный анализ: Найдено,%: N 3,25. С24 , NO СООНСН СНСООН Вычислено, %: N 3,0 СТ. Тартрат получают аналогично. Выход 92-93%. Т.пл. 225-228С. Элементный анализ: Найдено,%: N 3,00 Cg Hj NO-CGOHCH (ОН)СН(ОН) СООН Вычислено,%: N 2,82 Новое вещество по симпатолитической и адренолитической активности превосходит коронтин и известные фармако.погические анализаторы - симпатолитик октатенсин и адренолитик пипероксан. Симпатолитическое и адренолитическое действие определяют (в % к контролю) по сокращению семявыносящего

протока крысы, вызванного трансмуральным раздражением и адреналином,

Вещество вводят в концентрации О,05 .

В табл.1 приведено действие препаратов на симпатические нервы и- на адренорецепторы.

Проводили также сравнительное исследование по опустошающему действию коронтина и соединения (I) на запасы катехоламинов.

Препараты вводят per os в дозе 25 мг/кг. Количество норадреналина, адреналина и дофамина в мозге и сердце крысы в норме и через 3,7,16 и 24 ч послевведения определяют триоксиндольным методом на спектрофлуориметре фирмы Хитачи,

Результаты .приведены в табл.2.

Если коронтин вызывает выраженное и длительное понижение содержания нррадреНалина в сердце, то подобное действие гидрохлорида (I) проявляется с большим опозданием и слабо выражено.

Изучали и острую токсичность в опытах на белых мышах (18-22 ч). Препаратвводят внутрибрюшинно. Подсчеты показывают, что гидрохло0рид в два раза менее токсичен, чем коронтин.Коронорасширяющёё действие проверяли на наркотизированных уретаном кошках.

Таким образом, описываемое соеди5нение обладает симпатолитическим, адренолитическим и кронарорасширяющим свойствами и Б два раза менее токсично, чем коронтин.

Т а б л и ц а 1

Гидрохло- 96(89,7-102,7)96(91,6-200,4; 100. РИД (I) ,001 ,5 ,002

Коронтин 85(81-89)96(90,6-101,4)70(53,5-86,5)90(74,7-105,3)

Октатенсин 57(50,7-63,3)84(75,7-92,3)+185(34,6-335,4)+134(107-160)

- ..

Пипероксан28(20,6-35,4)16(5,7-26,3)81(67-95) 38(16-60)

Каждый препарат испытывают.на 5-6протоках. Р - уровень вероятности нулевой гипотезы при сравнении данных гидрохлорида (Г) и коронтина.

0,6(0,76-0,44) ,001 1,02 (1,32-9,72) ,001 0,6(0,76-0,44) Р-0,01 0,61(0,81-0,41),1

Таблица 2

0,34(0,44-0,24) 0,42(0,52-0,32) 0,28(0,35-0,21) 0,67(0,87-0,47)

7696009

Содержание норалре галина в сердце крысы, мкг/г

Контроль (физиологический раствор)

0,7(1,0-0,4) ,25 0,88(0,95-081) ,01 0,65(0,79-0,51) ,05 0,88(1,38-0,38) РСО,1

Р уровень вероятности нулевой гипотезы при сравнении данных контроля и ислы уемых препаратов.

Формулаизобретения

З-Ф нил-З-о-оксифецил-Н(фенил-, изопропил)-пропилаNftiHформулы ,

СН СН г ЙНг ИНСНСН CHj ,

Продолжение табл,2

Опыт (гидрохлорид (Т))

0,56(0,60-0,52) 0,68 (0,83-0,43) 0,43(0,53-0,33) 0,63 (0,81-0,45)

или его соли, обладэюшие сосудорасширяющим действием.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний.М., изд. Медицина 1974, с.37-40.

м. ,. Изд. Медицина, 1971, с. 54-55,