СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ФЕНОКСИ-5,7-ДИМЕТИЛ-2,6-ДИОКСО-1,3-ДИАЗА-2-ФОСФААДАМАНТАНА Советский патент 1995 года по МПК C07F9/24 

Изобретение относится к химии фосфоpоpганических соединений, а именно к улучшенному способу получения 2-фенокси-5,7-диметил-2,6-диоксо-1,3-диаза-2-фосфа- адамантана формулы I
который обладает противоопухолевой активностью и может найти применение в качестве лекарственного препарата.

Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода соединения формулы I.

П р и м е р 1. Получение 2-фенокси-5,7-диметил-2,6-диоксо-1,3-диаза-2-фосфаада- мантана при молярном соотношении диазаадамантана, дихлорангидрида фенилфосфорной кислоты и триэтиламина, равном 1:1:2.

К раствору 0,45 г (0,0025 моль) 5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантана в 50 мл бензола прибавляют 0,7 мл (0,005 моль) триэтиламина, затем при перемешивании 0,53 г (0,0025 моль) дихлорангидрида фенилового эфира фосфорной кислоты и продолжают перемешивание в течение 4 ч. Фильтруют, фильтрат промывают водой и упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход 0,57 г (75%), т.пл. 193-194^оС (этанол), R_f 0,60 (силуфол УФ-254, пропанол вода, 1:4, проявление нингидрином).

Найдено, C 58,91; H 6,24; N 9,08.

C₁₅H₁₉N₂O₃P
Вычислено, C 58,62; H 6,21; N 9,15.

П р и м е р 2. Молярное соотношение реагентов равно 1:1,5:4,8. Процесс проводят аналогично примеру 1, только берут 0,45 г (0,0025 моль) 5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантана, 1,7 мл (0,012 моль) триэтиламина и 0,8 г (0,0038 моль) дихлорангидрида фенилового эфира фосфорной кислоты, выход 0,60 г (80%), т.пл. 193-194^оС, R_f 0,60.

Найдено, C 58,65; H 6,30; N 9,25.

C₁₅H₁₉N₂O₃P
Вычислено, C 58,62; H 6,21; N 9,15.

П р и м е р 3. Молярное соотношение реагентов равно 1:0,8:2,4. Процесс проводят аналогично примеру 1, только берут 0,45 г (0,0025 моль) 5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантана, 0,84 мл (0,006 моль) триэтиламина и 0,45 г (0,002 моль) дихлорангидрида фенилового эфира фосфорной кислоты, выход 0,45 г (60%), т.пл. 193-194^оС, R_f 0,60.

Найдено, C 58,75; H 6,30; N 9,00.

C₁₅H₁₉N₂O₃P
Вычислено, C 58,62; H 6,21; N 9,15.

П р и м е р 4. Молярное соотношение реагентов равно 1:1,2:6,0. Процесс проводят аналогично примеру 1, только берут 0,45 г (0,0025 моль) 5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантана, 2,1 мл (0,015 моль) триэтиламина и 0,63 г (0,003 моль) дихлорангидрида фенилового эфира фосфорной кислоты, выход 0,62 г (82%), т.пл. 193-194^оС, R_f 0,60.

Найдено, C 58,45; H 6,11; N 8,85.

C₁₅H₁₉N₂O₃P
Вычислено, C 58,62; H 6,21; N 9,15.

П р и м е р 5. К раствору 0,45 г (0,0025 моль) 5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантана в 50 мл бензола прибавляют 0,94 г (0,009 моль) триэтиламина, затем при перемешивании 0,63 г (0,003 моль) дихлорангидрида фенилового эфира фосфорной кислоты и продолжают перемешивание в течение 4 ч. Фильтруют, фильтрат промывают водой и упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из этанола, выход 0,64 г (83,6%), т.пл. 193-194^оС (этанол), R_f 0,60 (силуфол УФ 254, пропанол-вода, 1:4, проявление нингидрином).

Найдено, C 58,63; H 6,20; N 8,95.

C₁₅H₁₉N₂O₃P
Вычислено, C 58,62; H 6,21; N 9,15.

ИК-спектр, ν, см^-1: 1280 (Р-О-С), 1330 (Р=О), 1495, 1600 (С=С аром), 1710 (С=О кетон).

ПМР (CDCl₃), δ, м.д. 0,9 с (6Н, 2СН₃); 2,9-4,4 м (8Н, 4СН₂), 7,4 с (5Н, аром).

Мол.м. 306 (масс-спектрометрически).

П р и м е р ы 6-19, показывающие зависимость выхода соединения формулы I от условий проведения процесса (различное соотношение реагирующих веществ, различные растворители и различные условия реакции с учетом объема растворителя, температуры реакции и длительности процесса), приведены в таблице.

Таким образом, при стехиометрическом соотношении 5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантана, дихлорангидрида фенилового эфира фосфорной кислоты и триэтиламина, равном 1:1:2, выход целевого продукта составляет 75% (пример 1), увеличение количества триэтиламина практически не влияет на выход при соотношении 1:1:3,6 выход составляет 77,7% (пример 6). Одновременное увеличение количеств дихлорангидрида и триэтиламина (1:1,2:3,6-6) приводит к целевому продукту с выходами соответственно 82,0 и 83,6% (примеры 4 и 5). Еще большее увеличение количеств дихлорангидрида и триэтиламина 1:1,5-2:5-6, а также уменьшение количества дихлорангидрида 1:0,8:2,4, приводит к целевому продукту с выходами 74-80 и 60% (соответственно примеры 2, 19 и 3, 18). При удлинении времени перемешивания до 8 ч, замене бензола тетрагидрофураном, диоксаном или этилацетатом, а триэтиламина пиридином выход колеблется в пределах 77,7-84% (примеры 7-11). Уменьшение времени перемешивания до 1 ч, а также замена триэтиламина бикарбонатом натрия в смеси бензол вода, взятых в объемном соотношении 50:10 (мл), приводят к понижению выхода до 40% (примеры 12 и 13). Проведение реакции при температуре 10 или 50^оС приводит к понижению выхода до 30 и 70% соответственно (примеры 14 и 15). Одновременное уменьшение количеств дихлорангидрида и триэтиламина приводит к резкому падению выхода до 36% (пример 18). Уменьшение объема бензола до 25 мл приводит к понижению выхода (60%), а увеличение объема до 100 мл практически не влияет на выход (82,5%) (примеры 16 и 17).

Таким образом, оптимальным является проведение реакции при избытке дихлорангидрида по отношению к диазаадамантану в присутствии триэтиламина или пиридина, взятого в трехкратном избытке по отношению к дихлорангидриду, в органическом растворителе при комнатной температуре в течение 4 ч (выход 80-83,6% ), что позволяет упростить процесс получения и повысить до 80-83,6% выход целевого продукта.

Изобретение относится к фосфорорганическим веществам, в частности к способам получения 2-фенокси-5,7 -диметил-2,6-диоксо -1,3-диаза-2 -фосфаадамантана, который обладает противоопухолевой активностью и может найти применение в фармацевтике. Цель упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Его синтез ведут реакцией 5,7- диметил -6-оксо-1,3 -диазаадамантана с дихлорангидридом фенилфосфорной кислоты в присутствии триэтиламина при их молярном соотношении 1,0 0,8-1,5 2,0-6,0 при комнатной температуре в среде органического растворителя в течение 4 ч при перемешивании. Выход 80 83,2% т.пл. 193-194 °С, брутто-формула C₁₅H₁₉N₂O₃P. Способ позволяет повысить выход целевого продукта на 23-41% и упростить процесс за счет уменьшения числа стадий. 1 табл.

Способ получения 2-фенокси-5,7-диметил-2,6-диоксо-1,3 -диаза-2-фосфаадамантана формулы

взаимодействием замещенного циклического диазакетона с дихлорангидридом фенилфосфорной кислоты и триэтиламином в среде огранического растворителя, отличающийся тем, что с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, в качестве замещенного циклического диазакетона используют 5,7-диметил-6-оксо-1,3-диазаадамантан и процесс ведут при молярном соотношении реагентов 1 0,8 1,5 2 6.