Способ получения 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)-пиримидина Советский патент 1985 года по МПК C07D239/49 

Изобретение относится к усовершекствовэнному способу получения 254-диш шно- 5(354,5--триметоксибензил)-пиримидина--(тршчетопрщ 1а) с химиотерапевт}гческим действием Известен способ получения 2,4- дишм1шо-5- (3 3 4,, 5-тЬиметоксибензил -пиримидина-(триметоприма) путем взакмодействия 3 4,5 триметокси-бензальдегвда с /э-(2-алкоксиэтокс -гфописмитрклом в присутствии осно вания при температуре 90-95С с вы ходом более 80 3-(354,5-триметокс бензаль)-/3-.(2-алкоксиэтокси)Пропи нитрил i .. ГН- 5 г и - г v iA-jv. / Vjli™ j CH -OCHsCH после вьуделения и изомеризации при нал ревалии в присутствии основания перазодят в соответствую.щий бенз1-ш изомер т т CH-OCH CHgO и последний затем путем конденсации с гуапидином переводят с вькодом «30% в триметопргФ, Выход получен но го по этому способу трИ1 1етопрйма 64-82% (при получении в лабораторSi ом масуггггбе) 1„1 Недостаток способа состоит в том что образующаяся при конденсации 3 J 4,;5-трРметоксибензальдегида с и -(метоксиэтокси)пропионитрилом вод при нагревании в ярисутствии щелоч (по окончании конденсации растворитель отгоняют при , давлении 300 м рт,. СТ:) вызывает частич но гидролиз нитрильной группы в продукте конденсации - j (3,, -тpимeтoкcибeнзaль)-(2 -aлкoкcи это1сси)пропионитриле до карбоксиль ной., что приводит к смолообразовакию побочных продуктов и загрязнению целевого продукта С укрупнени загрузки увеличивается количество образующейся в результате конденса ции цодЕ.т. При этом снижается выход целевого продукта. Так, при увеличении загрузки до 10 моль выход целевого продукта снижается с 6472% до 50-55%, Цель изобретения - увеличение выхода 2 ,4-диамино-5- (З, 4, 5-триметоксибензил)пиримидина. Поставленная цель достигается способом получения 2,4-диaминo-5--(3 4V5-тpимeтoкcибeнзил)пиpимидинa, заключающимся во взаимодействии 3,4,5-тринетоксибензальдегида с акрилонитрилом, конденсации образующегося при этом ot-(3,4,5-тpимeтoкcибeизaль)-/J-мвтoкcипpoпи6ниtpилa с моноалкиловым эфиром (С ) этиленгликоля в присутствии метилата натрия при 82-88 С с получением производного (3, 4,5-тримеТоксибензаль)-у} -алкокси пропионитрила, которое подвергают взаимодействию с гуанидином в виде хлоргидрата в смеси изобутанола и метанола. Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевго продукта до 79%, который не снижается и при увеличении загрузки 3,4,5-триметоксибензальдегида до 10 моль. , Пример 1. Получение исходного вещества, 1,75 г гидроокиси калия растворяют в 115 мл метанола. Раствор в течение 20 мин при температуре ниже 40°С смешивают с 55 г акрилонитрила. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 40С, после чего добавляют 100 г 3,4,5-триметоксибензальдепзда. Реакционную смесь перемешивают 8 ч при , затем охлаждают до 30 С. К смеси добавляют 55 мм метанола и порциями 30.г гидроокиси калия. Полученную суспензию перемешивают 5 ч и охлаждают до 20 С. .В течение 15 мин добавляют 500 мл воды. Смесь кристаллизуют при 5-10 С, высадившийся продукт фильтруют, трижды промывают по 15 мл м-етанола и трижды по 100 мл воды и сушат. Получают 116 г i-(3,4,5-тpимeтoкcибeнзoль)- -мeтoкcипpoпиoнитpилa, Выход 86%, т.пл. . Пример 2, Получение 2,4-диамино-5- (З, 4, 5-триметоксибензил) -пиримидина. 100 г о(3,4,5-триметоксибензаль) |3-метоксипропионитрила, 100 мл безводного этиленгликольмонометилового эфира и 5 г метилата натрия перемешивают при 82-84 С в течение 3 ч.

3

После охлаждения до добавляют 160 мл изобутанола, 40 мл метанола, 85 г гуанидингидрохлорида и 50 г порошкообразного метилата натрия.Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 35-40 С и 7 ч при 90-92С. Образующуюся суспензию охлаждают до . Продукт фильтруют и на фильтре промывают метанолом (3 20 мл). Полученное влажное вещество промывают с 500 мл воды (30-35С) и сушат. Получают 102,5 г 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)-пиримидина. Выход 93,6%, т.пл. 198-201С.

Т.пл, смеси полученного продукта и промышленного триметоприма 198201 С.

Степень чистоты при титровании как основания 99,2%, при спектрометрическом определении в УФ-области 99%.

Взаимодействие метоксипропионитрила с гликолевым зфиром, сопровождающееся образованием бензального изомера, и последующая изомеризация последнего в бензиловый изомер исследованы с помощью хроматографии в TOHKCW слое. Для этой цели приме|няли хроматографические пластины с силикагелем , толщина слоя 0,1 мм. Для элюирования используют смесь растворителей: ксилол и метклгликоль, в соотношении 9:1 (v/v) фронтальное расстояние 12 см. Проявление производят при облучении ульрафиолетовыми лучами с длиной волны 254 и 366 нм.

От реакционной смеси непосредственно после смешения монометилового эфира этнленглкколя, метоксипропионитрила и метилата натрия, а затем через 1,2 и 3 ч отбирают пробы. В каждом случае 1 мл пробы разбавляют метиловьм спиртом до 10 мл и по 5 мл полученного раствора нано459294

сят в виде капли на пластину. В результате наблюдают, что непосредст- , венно после смешения реакционных компонентов обнаруживалось 2 пятна, 5 которые соответствовали метоксипропионитрилу (Rf 0,58) и бензальному изомеру (Rf 0,55). После проведения реакции в течение 1 ч на хроматограмме имелось три пятна,

О причем третье пятно давал бензило- . вый изомер формулы (II) (Rf 0,53). После протекания реакции в течение . 2 ч пятно метоксипропионитршта исчезало, пятно бензилового изомера

5 увеличивалось. Спустя 3 ч на пластине оставалось только одно пятно, соответствующее бензиловому изомеру.

Пример 3. Смесь 250 кг d(3, 4,5-триметоксибензаль) - -меток20 сипропионитрила, 250 л безводного монометилового зфира этиленгликоля и 12,5 кг метилата натрия перемешивают 3 ч при 85-88 С, после чего охлаждают до . Затем к ней добавляют 400 л изобутанола, 100 л

метанола, 212,5 кг гуанид|«гидрохлорида и 125 кг порошкообразного метилата натрия. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 35-40 0, а затем

0 при 90°С 7 ч. Кашеобразную кристаллическую массу охлаждают, центрифугируют и промывают метанолом. Продукт промывают водой.при ЗОС, центрифугируют и высушивают. Получают

5 254 кг (92%) 2,4-диамино-5-(3,4ЗС -Триметоксибен3ил)-пиримвдина, т.пл. 198-20ГС. Общий выход в расчете на 3,4,5-триметоксибен8апьдегид 79%.

0 Предлагаемый способ позволяет получать 2,4-диамино-5-(3, 4,5-грнметоксибензил)-пиримидин с высоким выходом (92-93,6%), который не сня жается при увеличении загрузки триметоксибензальдегида до 10 моль.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИАМИНО-5- 3 , 4 , 5 -ТРШЕТОКСИБЕН ЗИЛ) -ПИРИМИДИНА, включающий взаимодействие 3,4,5-триметоксибензальдегида с нитрильньм производным в растворителе в присутствии основания при и взаимодействие с гуанидином в виде хлоргидрата в растворителе при 90-92 0, отличающийс я тем, что, с целью увеличения выхода продукта в качестве нитрильного производного используют акрилонитрил, получаемый при этом oC-