Способ получения 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)-пиримидина Советский патент 1985 года по МПК C07D239/49 

11 Изобретение относится к способу получения 2,4-диамино-5-(3, 4, 5триметоксибензил)-пиримидина, биолог чески активного соединения, применяемого в медицине при лечении бактери альных инфекций. Известен способ получения 2,4-диамино-5-(3, 4, 5-триметоксибензил пиримидина путем конденсации 3, 4, 5-триметоксибензапьдегида с 9-алкоксипропионитрилом, согласно которому продукт конденсации (выход 80%), состоящий изоС-(3, 4, 5-триметоксибензаль)- -алкоксипропионитрила (80%) иоС-(3, 4, 5-триметоксибензил)- алкоксипропионитрила (20%), вводят во взаимодействие с гуанидином, в этой реакции принимает участие только бензил-изомер, выход на этой стадии (циклизапня) не превьшает 28%. Общий выход целевого продукта, в рас-чете на 3, 4, 5-триметоксибензальде.гид составляет 20-24% 1 . Недостаток этого метода - низкий выход 2,4-диамино-5-(3, 4, 5-триметоксибензил)-пиримидина. Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 2,4-диамино-МЗ, 4, 5 -триметоксибензил)пиримидина, заключающийся в конденсации 3, 4, 5-триметоксибензальдегида (2-алкоксиэтокси)-пропионитрила в растворителе в- присутствии основания при 50-120е при соотношении реагентов 1:1 (м/м), получаемый при этомй -(3, 4, 5-триметоксибензаль)(2-метоксизтокси)-акри лонйтрил (выход 80%) после отделения и очистки изомеризуется при 90-95 С в присутствии основания в соответствующий бензил-изомер, который при взаимодействии с гуанидииом (в ввде хлоргидрата) при 65-145 С в растворителе при соотношении компонентов 1-2-3 (м/м) дает целевой продукт ; с выходом 64-72% (при осзодествлении процесса в лаборатории). Однако увеличение загрузки (уже жо моль) приводит к резкому снижение выхода (до 50-55%). Выход, сникается за счет смолообразования промежуточного оС-(3, 4, 5-триметоксибензаль)(2-алкоксизтокси)пропионитрила, в котором нитрогруппа гвдролизуется в присутствии воды при высокой температуре (120 с). Цель изобретения - увеличение выхода 2,4-диамино-5-(3,, 4, 5 триметоксиёензил)-пиримидина. 22 Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 2,4тдиамино-5-(3., 4, 5-триметоксибензил)-пиримидина проводят взаимодействие 2, 4, 5-триметоксибензальдегида с акрилонитрилом в растворителе в присутствии основания при 60 С, конденсируют полученньш при этом зС(3, 4, 5-триметоксибензаль)-jSметоксипропнонитрил с диэтиленгликольмонометиловым эфиром в присутствии метилата натрия при 74-80 с с получением производного (3, 4 , 5 -триметоксибензаль)- -(алкокси) пропионитрила, которое подвергают взаимодействию,с гуанидином в виде хлоргидрата в смеси изобутанола и метанола. Осуществление предлагаемого способа позволяет повысить выход 2,4 диамино-5-(3, 4, 5-триметоксибензил)пиримидина до 90%. Получение исходного соединения. К раствору 1,75 г гидроокиси калия в 115 мл метанола в течение 20 мин добавляют 55 г акрилонитрила, причем температуру путем охлаждения поддерживают ниже . Затем реакционную смесь перемешивают при ё течение часа. К смеси добавляк1Т 100 г 3, 4, 5-триметоксибензальдегида, и превращение осуществляют при 60с в течение 8 ч. К охлажденной до 30 с смеси добавляют 55, мл метанола и небольшими частями 30 г гидроксида калия. Образованную суспензию кристаллов перемешивают в течение 5 ч, затем охлаждают до 20°С и к кристаллической массе в течение 15 минут д &бавляют 500 мл водь. Продукт кристаллизуют при температуре от 5 до 10°С, осадившиеся кристаллы отфильтровьгоают, трижды по 15 мл метанолом и трижды по 100 мл водой промывают, сушат. I 116 г оС-(3.,, 4 , 5-триметоксибензаль)- /Э-метоксипропионитрила получают с т. пл. 81-83t. Выход составляет 86% от теоретического. Пример 1. Смесь 120 мл безводного диэтиленгликольмснометилового эфира, too г , 4, 5-триметоксибенэаль)- -метоксипропионитрила и 5 г порошкообразного метоксида натрия нагревают до 74-76 С и при этой температуре выдерживают в течение 3 ч. К охлажденной до смеси добавляют 160 мл изобутанола. 40 мл метанола, 85 г гидрохлорида гуанидина и 50 г порошкообразного метоксида натрия, и смесь перемешивают в течение часа при 35-40 С и затем в течение 7 ч при 90-92 С. Полученную суспензию охлаждают до , отфильтровьгоают, на нутч-филь ре промьшают трижды по 20 мл метанолом, затем в 500 мл воды при 30-35 С и сушат. Получают 102 г 2,4-диамино-5-(3 4, 5-Триметоксибензил)-пиримидина который плавится при С. Выход составляет 93% от теоретического, Пример2. A.,-(3, 4, 5-триметоксибензил) J3- Г2-(2 -метоксизтокси)-зток&й1акрилонитрил. Смесь 120 мл (- 156 г) безводног дизтиленГликольмонометилового зфнра 100 ,-(3, 4, 5-триметоксибензаль) -метоксипропйонитрила и 5 г метоксида натрия нагревают до 74-7б С и при этой температуре перемешивают в течение 3ч, затем охлаждают до выпивают в смесь 300 мл бензола и 500 МП воды. Органическую фазу отделяют, дваждал промьшают водой и растворитель отгоняют. Оставшиеся 110 г сырого продукта чистят перегонкой дистилляцией. Чистый (сСгСЗ 4, 5-триметоксибензил)(2 -Метоксизтокси)-зтокси}-акрил нитрил кипит при 208-214 с при дав7 лении 0,02 мм Hg. B.2,4-диа№1но-5-(3, 4, 5-три метоксибензид)-пиримидин. К смеси 200 мл йзобутанола, 30 мл метанола, 170 г гидрохлорида гуанидина и 100 г метил та натрия добавляют 200 (3, 4, 5-триметоксибензил) - j3 - р-(2 -метоксизтил)-зтоксиЗ-акрилнитрила в 120 мл йзобутанола. Реакционную смесь нагревают и кипятят в течение 7 ч, затем охлаждают до 20°С. Полученную кристаллическую массу отфильтровывают, на нутч-фильтре трижды промывают по 20 мл метанолом, затем в 500 мл теплой воды суспендируют, опять отфильтровьшают, промывают водой.и затем сзппат. Получают 174,5 г 2,4-диамино-5(3, 4, 5-триметоксибензил)-пиримидина, который плавится при 198201 С. Выход - 95% от теоретического.. Пример 3. Смесь 350 кг безводного дизтиленгликольмонометилового зфира, 300 KrdL-(3, 4, 5-триметоксибензаль)- -метоксипропионитрила и 20 кг порошкообразного метилата натрия перемешивают в течение 4 ч при 78-80 с и затем охлаждают до 30 с. К реакционной смеси добавляют 540 л йзобутанола, 120 л метанола, 275 кг гидрохлорида гуанидина и 160 кг порошкообразного метилата натрия, и смесь перемешивают в течение часа при 35-40 С и затем в течение 7 ч при 90-92°С, Полученную суспензию охлаждают до , центрифугируют, промывают 200 л метанола. Сырой продукт суспендируют в 1500 л воды при 30-35t, центрифугируют, промывают 500 л воды, сушат. Получают 2,4-диамино-5(3, 4, 5 -триметоксибензил)-пиримидина (т.пл. 198-201°С, выход 300 кг (91%, от теоретического количества) .

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИАМИНО-5-