Способ получения кристаллической энантиомерной пары изомеров / @ /- @ -циано-3-феноксибензилового эфира / @ ,цис/-/-3-/ @ -3-хлор-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил/-2,2-диметилциклопропановой кислоты и/ @ / @ -циано-3-феноксибензилового эфира / @ ,цис/-3/- @ -2-хлор-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил/-2-2-диметилциклопропановой кислоты Советский патент 1986 года по МПК C07C121/75 C07C120/00 A01N37/34 

f

Изобретение относится к способу получения новой энантиомер.ной пары изомеров цигалотринас -циано-3-фенок- сибензилового эфира цис-3--(2-2-хлор-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил)-252- -диметилциклопропанкарбоновой кислоты, а именно (8)-с/-циано-3-фенокси- бензилового эфира (1 R, цис)-3-(Е- -З-хлор-3,3 5 3-трифторпроп-1-ен 1- -ил) -2., 2-диметилциклопропановой кислоты (1 R, цис-З-изомер) и (R) о -циа- но-3 феноксибензилового эфира (1 S, . цис) 3-(Z-2-хлор-3,3 S 3-трифторпроп- )-2,2-диметилциклопропано-, вой кислоты (1 S, цис-К-изомер), которая может найти применение в качестве инсектицида,

Цигалотрин - это смесь четырех 1-13 оме ров:

Изомер А - сложньй эфир 1 R, цис- -кислоть и Ы (8)-спирта l R, цис-Sj; Изомер Б - сложный эфир 1 S, цис- кислоты и с.(к)-спирта 1 S, Изомер В - сложньй эфир 1 R, цис- кислоты и ut-(R)-спирта П R ц:ис-к1 ;

Изомер Г - сложный эфир 1 S, цис- -кислоты и (8)-спирта, L1 S, цис-s

Он содернсит, как правило, от 40 - 60% по весу изомеров А и Б и 40-60% изомеров В и Г.

Цель изобретения изыскание изомерных производных циклопропанкарбо- ноБой кислоты и феноксибензилового спирта с соединением, близким по структуре и аналогового назначения, которые по сравнению с -известными обладают более высокой активностью. Целевой продукт согласно предлагаемому способу получают в виде двух различных форм: продукт 1 и продукт По Обычно продукт 1 осаждается, очен медленно (от 7 до 15 дней), продукт IT. - быстрее (от 1 до 6 дней),

Если добавленные затравочные кристаллы энантиомерной пары изомеров получают разделением с помощью жидкостной хроматографии (ЖХ) высокого давления, то целевую пару изомеров получают в виде продукта 1,, который представляет собой белый кристаллический осадок с т.пл, 36-42 С; если он освобожден от примесей, то 41-42°С.

Инфракрасный спектральный анализ показывает, что он состоит из конгломерата смешанных кристаллов, в котором каждьй кристалл состоит из молекул единственного изомера с примерно

.

ь

225483

одинаковым количеством кристаллов, которые являются тонкими иглами каждого изомера, т.е. продукт 1 - это рацемическая смесь. Если кристаллы

5 знантиомерной пары изомеров, которые получены разделением циг алотрина с помощью ЖХ высокого давления, пере- кристаллнзовывают несколько раз и используют в качестве затравочных

10 кристаллов, получают продукт II с т.пл. 48-50°С.

Данные ИК-спектроскопии и рентге- ноструктурного анализа показывают, что каждый отдельный кристалл состо15 ит PI3 равных количеств каждого изомера регулярно расположенных в крис- та.11Г ической решетке. Эта форма продукта является рацемическим соединением,,

30 Данные для кристаллической формы ПРОДУКТ II получают посредством исследования характеристик дифракции рентгеновских лучей кристаллом, имеющим размер примерно 0,13 -0,13

25 0,12 мм, с помощью рентгеновского дифрактометра Филипс PW 1100, используя Мо-К.излучение от графито30

35

40

45

50

55

вого монохроматора. Сканирование 6 - 20 производят со скоростью сканирования Oj5 ширине сканирования 0,8° и рефлексами 3 4 0 6 25°

Полученный продукт II является следуюшзим:

кристаллическая форма: МОНОРСЛИН- ная, пространственная группа: С2/с, а 34,764 (5), b 7,023 (2), с 18,624 (3) А; р 101,95 (3)°; и 4448,46 8; плотность 1,343-г/см- -. F(OOO) 1856;(Мо-К) 1,77 Ш9-К) 0,71069 А°.

Кристаллическая решетка состоит из регулярно уложенных чередующихся молекул двух изомеров А и Б, в каждом из которых трифторметильная группа находится в транс-положении по отношению к циклопропановой группе поперек двойной связи (т„е. К-конфи- гурация). Элементарная ячейка содержит четьфе молекулы каждого энантио- мерного изомера.

Пример 1. Разделение но-З-феноксибензилового эфира (.цис)- -3-(2-2-хлор 3,3,3-трифторпроп-1-ен- -1ил)--2,, 2-диметилциклопропановой кислоты на его составные энантиомер- ные изомеры.

Разделяемый материал характеризуют с помощью тонкослойной хроматографии образца на силикагелевых

пластинках толщиной 0,25 мм (аналитической чистоты), используя различные элюенты. Выделяют две компоненты, соответствующие двум парам изменяющихся энантиометров. Средние значения Rf для двух компонент приведены в табл. 1.

Таблица 1

Разделение материала производят с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, используя устройство, снабженное силикагелевой колонкой. В колонку загружают 0,5 г дигалот- рина, состоящего из (55:45) смеси 1 S, цис-S / 1 R, цис-а:1К,цис-8/18, цис-R энантиомерных пар. Элюент представляет собой смесь диэтиловый эфир/ /петролейный эфир (диапазон кипения 40-60 С) (1:9), а скорость подачи 0,2 л в минуту. Фракции собирают после четырех рециклов. Первую фракцию идентифицируют протонным магнитным резонансом, как 1 R, цис-R/.l S,цис-S энантиомерную пару, а вторую фракцию, как 1 R, .цис-S/l S, пис-R энантиомерную пару. Каждая фракция имеет чистоту 98%, а вместе они соответствуют 60% количества введенного вещества. Данные ЯМР приведены в табл. 2 (Означения в СД С1 ) .

Таблица2

(d)

(m)

(S)

1.34 (S)

1.98 2,07 2,19 2,29 2,38

6,32

(m)

(S)

1225483

11 ОД 5: 1 Ш-§- табл. 2

(d)

6,77

6.87

(d)

10

6.97-7.50 (m) 6.97-7.50 (m)

П TJ и M e p 2. Кристаллизация 1 R, цис-S/l S, цис-R. энантиомерной пары из раствора цигалотрина. Кристаллы, используемые для затравки, получают аналогично примеру 1.

455,6 г смеси цисизомером d -циа- но-3-феноксибензилового эфира 3-(Z- -2-хлор-З,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил)- -2,2-диметилциклопропановой кислоты, содержащей 43,2% по весу 1 R,цис-S и 1 S,цис-R изомеров и 56,8% по весу 1 S, цис-S и 1R, цис-R изомеров, растворяют в 460 мл изопропа- нола (соотношение цигалотрин: растворитель 1:1), который предварительно высушивают перегонкой из гидрида кальция. Растворение проводят при нагревании смеси примерно до 50°С. Раствор охлаждают до 3°С при одновременном перемешивании магнитной мешалкой, покрытой политетрафторэтиленом, затем вносят в качестве затравки несколько кристаллов (500 мг) смеси 1R,цис-S и IS, цис-R изомеров о(-циано-3-феноксибензилового эфира 3-(Z-2-xлop-3,3,3-тpифтopпpoп- -1-ен-1-ил)-2,2-диметш1циклопропа- новой кислоты. Перемешивание продолжают при этой температуре в течение 9 дней, затем суспензию охлаждают до -10°С и интенсивно перемешивают политетрафторэтиленовой мешалкой

в течение 7 дней.

Выпавшее твердое вещество отфштьт- ровьгоают при 3°С, высушивают при отсосе, промьшают один раз 100 мл

петролейного эфира (40-60) при 3°С и высушивают до постоянного веса в вакуумном десикаторе над пятиокисью фосфора, получив 97,6 г белых кристаллов. Как показьшает газожидкост- .

ная капиллярная хроматография, этот продукт содержит 86,9% по весу 1:1 смесь 1R,цис-S и 15,цис-R изомеров исходного материала. Твердое вещество растворяют в 300 мл безводного петролейыого эфира (40-50 ), раствор о;слалсдают до при перемешивании ; и добавляют в качестве затравки не- сколько кристаллов смеси 1R, цис-S и 13,цис-К изомеров Ы -циано-3-фен- оксибензилового эфира 3-(Z-2-xлop- -3,35 3-трифторпроп-1-ен-1-ил)-2,2- -диметилциклопропановой кислоты. Через 2 ч полученную белую суспензию отфильтровывают при 3°С и твердое вещество высушивают с отсосом, Затем высушиванием в вакуумном десикаторе над пятиокисью фосфора полу- чают 73.6 г (70%) белого твердого вещества, содержащего 92% по весу смеси 1К,цис -3 и 1.3,цис-К изомеров d циано-3-феноксибензилового эфира 3-(Z-2-хлор-З 5 3,3-трифторпроп-1-ен- -1-ил )-2,,2 диметилциклопропа новой кислоты, имеющего т.пл. в пределах . 36-42°С,

Инфракрасньш спектр показывает, что он представляет собой конгло- мерат или рацемическую смесь (продукт 1) .

Пример 3. Смесь изомеров цигалотрина; состоящую из 6,4 г 1R, цис-S изомера; 6,4 г IS, цис-R изо- мера; 3,2 г IS,цис-S изомераиЗ,2 г IPvjцис-R изомера, растворяют в н-гек- сане (20 мл) (соотношение цигалотрина: растворитель 1:1) и перемешивают в ать5осфере азота, одновременно под- дерзшвая температуру при 5°С, После растворения и охлаждения добавляют 5 мг рацемической смеси (полученной по примеру 2) с последующей очисткой посредством перекристаллизации до тех пор, пока точка плавления станет равной 41,5-42,0°С. Перемешивание проводят в течение 16 ч при -: С. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием на воронке со ст,еклян- ньм фильтром, охлажденной до 0°С, и дважды промывают гексаном, ох:пажден- ным до -5°С. Получают 9,30 г (70%) продукта с т.пл, 48-49,5°С, имеющего чистоту не менее 99% в отношении ци- галотриновых изомеров и состоящего не менее, чем из 96,3% 1R, цис-S и IS,цис-R изомеров в равных пропорциях .

Инфракрасный анализ показывает, что этот продукт отличен от продукта примера 2. Кристаллическая форма также отлична (ромбовидная, а не иглы),

и это в сочетании с более высокой точкой плавления показывает, что это рацемическое соединение, в котором отдельные кристаллы содержат равные количества 1Д, и IS, цис-R изомеров, молекулы каждого из которых расположены регулярным образом по кристаллической решетке,

ИК-спектр (йсидкая парафиновая смесь): 1050, 1030, 1010, 990, 970 (плечо), 963, 950, 935, 920, 908, 904, 895, 888, 873, 838., 830 (плечо) 820, 805, 795, 785, 760, 748, 725, 702, 695, 650 см ,

Пример 4, Смесь цигалотрино вых изомеров, состоящую из 20,61 г изомера А 20,61 г изомера Б; 4,04 г изомера В и 4,04 г изомера Г, растворяют в теплом гексане (100 NUI) (соотношение цигалотрин : гексан 1:2) охлаждают до 5°С и добавляют 25 мг продукта примера 3. Затем смесь, медленно охлаждают до -5 С при интенсивном перемешивании.

Осадок собирают фильтрованием, промывают на фильтре холодным гексаном и высушивают на воздухе, получив рацемическое соединение 1R,цис-S и IS, цис-R изомеров (28,6 г, 69,1%), т,пл. 49-50°С.

Пример 5. Влияние различньЕх растворителей, соотнопюний раствори теля и цигалотрина, периодов времени и температур на выход и количество продукта в виде рацемической смеси (продукт 1). Используемый цигалотрин содержит 42% (+1%) 1R,nHc-S/1S, цис-R энантйомерной пары изомеров . В каждом опыте несколько миллиграммов кристаллов рацемической смеси добавляют после охлаждения до нужной температуры, чтобы инициировать нуклеацию. Результаты приведены в табл, 3,

Пример 6, Осаждение рацемической фор1чы соединения продукта (продукт II), Смесь технического цигалотрина (200 г) чистоты 95,8% по весу и изопропанола (200 мл) (соотношение цигалотрин:растворитель 1:1) загружают в круглодонную стеклянную колбу, содержащую ряд стеклянных бусин, охлаждают до -5°С и добавляют кристаллы рацемического соединения (4,0 г). Охлажденную смесь перемешивают в течение 23 ч при -5°С. Осадок собирают, вылив взболтанную

смесь на предварительно ох.пажденныи спеченный фильтр при -5°С, и остаток на фильтре промывают посредством суспендирования с предварительно охлажденным н-гексаном (один рбъем

Количество затравочных кристаллов равно 20,0 г (во всех остальных примерах количество добавления затравочных кристаллов составляет от 25 до 100 мг.

После перекристаллизаирни из петролейного эфира (40-60 С) колиt чество затравочных кристаллов равно tO г.

И Исключен вес затравочных кристаллов +4,0 г добавленных затравочных кристаллов.

слоя), получив (после просушки) ра- це шческ.ое соединение, состоящее из 1R, цис-S и IS, цис-R изомеров цига- лотрина (39,5 г, 46,7%), т.пл. 49,.

Таблица 3

Сравнительные данные по инсекти-

цидной активности для энантиомерной пары изомеров IRj цис-S и IS, цис-R цигалотринэ.;, mm перметрина озиде- тельствуют о более высоком уровне активности энантиомерной пары изомеров при гфоведении определения

значения ЛК (концентрация, ч,/мпн которая при обработке листьев обес- печивает поражение 50% популяции листогрызущих вредителей) на личинках вредителя Heliothis Virenens (табачньм червь, вредитель хлопчатника) и Chillo pavtellus (вредитель кукурузы и сорго)

Данные представлены в табл. А.

Таблица 4

Инсектицидная активность при определении ЛК , ч. млн,, в соотношении

Heliothis

.1.

Chillo