Способ получения производных пиримидоизохинолина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1989 года по МПК C07D487/04 A61K31/4745 A61P11/06 

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидо- иэ охинолина, и спользуемых для лечения симптомов, связанных с аллергическими проявлениями,например астматическими состояниями.

Цель изобретения - способ получения новых соединений в ряду производных пиримидоизохинолина, обладающих более высокой биологической

активностью по сравнению со-струк- .турным аналогом, обладающим тем же видом активности.

Пример 1. 1.В перемешивае- мьй раствор нитрата калия (10 г) в 50 мл концентрированной серной кислоты медленно добавляют раствор 3,4-дигидро-4-метилизохинолина (12 г) в концентрированной серной кислоте (50 мл) в течение 1 ч при

04

315

температуре от -20 до -10°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и нагревают при 60 С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выпивают на лед и подщелачивают (до щелочного значения рН) с помощью 28%-ного раствора гидроксида аммония при охлаждении. Образовавшееся коричневое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме, получая 14,63 г 3,4-дигидро-4-метил-7- -нитроизохинолина.

ИК-спектр (в масле нуджол): 1628, 1504, 1342, 772, 744 смГ1

ЯМР-спектр (в CDCl,), S : 1,33 (ЗН, д, J 8,0 Гц), 3,02 (1Н, м)-, 3,80 (2Н, м); 7,46 (1Н, д, J 8,8 Гц)-, 8,17 (1Н, д, J 2,8 Гц) 8,29 (1Н, дд, J 8,8 и 2,9 Гц); 8,46 (1Н, с).

Масс-спектр: 190 (М ), 143,115 м/н.

2,Смесь 14,63 г 3,4-дигидро-4-м тил-7-нитрозохинолина и.4 г паллади вой в декагидронафталине (170 кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч при перемешивании. Реакционную смесь выдерживают в течение

6 ч при перемешивании. Реакционную смесь вьздерживают в течение ночи пр комнатной температуре, затем фильтруют, а остаток на фильтре промываю хлороформом. Фильтрат экстрагируют 2 н. хлористоводородной кислотой (3 раза по 70 мл). К объединенному водному слою медленно добавляют вод ньй гидроксид натрия при охлаждении смесью сухого льда и ацетона. Собирают светло-коричневое твердое вещество, промывают его водой и высушивают. Неочищенньй продукт хромато- графируют на колонне с силикагелем, используя хлороформ в качестве элю- ента, с тем чтобы получить 6,06 г 4-метил-7-нитроиз охинолина.

ИК-спектр: 1620, 1460, 1340, 796 см- .

ЯМР-спектр.(CDCl,, Г): 2,70 (ЗН, с), 3,13 (1Н, д, J 9,6 Гц); 8,49 (1Н, дд, J 9,6 и 2,4 Гц), 8,59 (1Н, с),- 8,91 (1Н, д, J 2.,4 Гц); 9,32 (1Н, с).

Масс-спектр: Г88 (М), 142, 115.

3.Раствор 400 мг 4-метш1-7-нит- роизохинолина и 30%-ной перекиси водорода (0,65 мл) в 2 мл уксусной

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

кислсУты кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После удаления растворителя остаток перемешивают в 50 МП эфира, чтобы получить желтый порошок. Этот порошок собирают и промывают эфиром, высушивают, получая 360 мг 4-метил-7-нитроизо- хинолин-N-оксида.

ИК-спектр: 3060, 1602, 1524, 1461, 1344, 1179 .

ЯМР-спектр: (dg-диметилсульфоксид), 5: 2,60 (ЗН, с), 8,0-8,5 (ЗН, м); 8,88 (1Н, с); 9,10 (1Н, с).

Масс-спектр: 204 (М).

4. В суспензию 0,85 г 4-метш1-7- -нитроизохинолин-Н-оксида в 20 мл пиридина добавляют трижды 0,32 г хлористого тозила при охлаждении льдом. После перемешивания в течение ночи при охлаждении льдом. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. К образ.овав- шемуся осадку добавляют 18 мл этанол- амина при комнатной температуре,смесь перемешивают в течение 45 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, ч тобы вьшал в осадок неочищенный 1- -амино-4-метил-7-нитроизохинолин (0,51 г).

ИК-спектр: 3460, 3310, 3360, 3100, 1612, 1329 смЧ

ЯМР (dg-fllCO), : 2,34 (ЗН, с); 7,20,(2Н, с); 7,90 (1Н, с); 7,96 (1Н, д, J 10 Гц); 8,39 (1Н, дд, J 10 и 2,0 Гц), 9,27 (1Н, д, J 2,0 Гц).

Масс-спектр: 203 (М ).

Пример 2. Следующее соединение получено по методике, аналогичной описанной в препаративном синтезе 1,4.

1-Амино-7-нитроизохинолин.

ИК-спектр: 3460, 3320, 3090, 1500, 1325, 839 .

ЯМР (),S : 7,01 (1Н, д, J 6,0 Гц); 7,37 (2Н, широкий .с.), 7,85 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,01 (1Н, д, J 6,0 Гц); 8,31 (1Н, дд, J 9,0 и 2,2 Гц); 9,27 (1Н, д, J 2,2 Гц).

Масс-спектр: 189 (М), 143, 116.

Пример 3. Следующее соединение получено по методике, аналогичной описанной в препаративном синтезе 1,4.

515

1-Амино-5-нитроизохиноли Н.

ИК-спектр: 3480, З ЗОО, 3105, 1640, 1510, 1332, 790 .

ЯМР (dg-ДМСО),: 7,27 (2Н, с), 7,34 (1Н, д, J 6 Гц) 7,65 (1Н, д, J 8,1 Гц), В,.05 (1Н, д, J 6,0 Гц); 7,65 (1Н, д, J 8,1 Гц); 8,05 (1Н, д, J 6,0 Гц); 8,44 (1Н, д, J 8,1 Гц), 8,67 (1Н, д, J 8,1 Гц).

Масс-спектр: 189 (М).

Пример 4. Следующее соединение получено по методике, аналогичной описанной в препаративном синтезе 1.4.

1-Амино-5-бром-8-нитроизохинолин.

ИК-спектр: 3475, 3310, 1643, 1597, 1095, 865, 840, 740 ,

ЯМР (а -ДМСО),§ : 6,35 (2Н, с), 7,33 (1Н, д, J 6,0 Гц), 7,87 (1Н, д,.Л 8,0 Гц); 8,19 (1Н, д, J 8 Гц); 8,21 (1Н, д, J 6 Гц).

. Масс-спектр: 269 (), 268, 267 (М), 250, 221, 142.

Пример 5. Смесь 3,87 г 1-амино-4-метил-7-нитроизохинолина, 4,53 г диэтилового эфира этоксиме- тиленмалоновой кислоты в 20 мл N,H- -диметилформамиде нагревают при 120 С, 4 ч с перемешиванием. В смесь добавляют дополнительное количество (1 г) диэтилового эфира этоксимети-i.-/ ленмалоновой кислоты, затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч и охлаждают, чтобы выпал осадок. Полученные, кристаллы отфильтровывают и промывают холодньм этиловым спиртом, получая этиловый эфир 7-метил-10-нитро- -4-ОКСО-4Н-ПИРИМИДО (2,1-а)изохино- лин-3-карбоновой кислоты (4,21 г).

ИК-спектр: 1730, 1480, 1336, 1134 см.

Масс-спектр: 327 (М), 282, 255, 227.

Пример 6. Суспензию 260 мг этилового эфира 7-метил-10-нитро-4- -оксо-4Н-пиримидо(2,. 1-а)изохинолин- -3-карбоновой кислоты в смеси 6 мл уксусной кислоты и 3 мл 36%-ной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 50 мин. Смесь охлаждают до 0°С, чтобы получить желтый осадок. Это желтое твердое вещество собирают и высушивают, получая 180 мг 7-метил-10-нитро-4-оксо-4Н- -пиримидоС 2,1 -а),изохинолин-3-карбрно- вой кислоты. Т.кип. (т. Ш1.) 301 зоз с.

2 6

ИК-спектр: 1748, 1498, 1343 . Масс-спектр: 299 (), 255, 227. Пример 7. В перемешиваемую смесь этилового эфира 7-метил-10-нит- ро-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)из охино- лин-3-карбоновой кислоты (140 мг) и 90 мг порошка железа в смеси 0,5 мл воды и 13 МП этанола при кипячении с

обратным холодильником добавляют раствор 90 мг хлористого аммония в 0,5 ми воды. После кипячения в течение 1 ч и 50 мин добавляют 28 мг хлористого аммония в 0,5 мл воды и 50 мг

железа, затем смесь дополнительно

перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют и остаток на фильтре промывают горячим этанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме,

затем обрабатывают разбавленным

раствором гидрокарбоната натрия,чтобы получить неочищенный продукт.После хроматографирования на силикагеле смесью хлороформа и метанола (элюент) получают 100 мг чистого этилового эфира 10-амино-7-метил-4-ок- со-4Н-пиримидо(2,1-а)из охинолин-3- -карбоновой кислоты.

Т. пл. 245-248°С (из хлороформаметанола).

ИК-спектр: 3440, 3350, 3230, 1698, 1480, 1290, 1136 см.

ЯМР (db-ДМСО), : 1,34 (ЗН, т, J 6,4 Гц); 2,49 (ЗН, с); 4,32

(2Н, KB, J 6,4 Гц); 6,04 (2Н, с); 7,28 (1Н, дд, J 8,2 и 2,2 Гц), 7,72 (1Н, д, J 8,2 Гц), 8,04 (1Н, д, J 2,2 Гц); 8,33 (1Н, с), 8,78 (1Н, с).

Масс-спектр:. 297 (М ), 252, 225, 197, 157.

Пример 8. Суспензию этилового эфира 10-амино-7-метил-4-оксо- -4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты (400 мг) в смеси 6 мл уксусной кислоты и 3 мл 36%- ной хлористоводородной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 55 мин. Смесь охлаждают и

разбавляют водой. Полученный твердый осадок собирают и растворяют в 6 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Полученный раствор фильтруют ля удаления нерастворившихся веществ.. Полученньй фильтрат охлаждают и подкисляют до рН 6,1 н. раствором соляной кислоты и нейтрализуют уксусной кислотой, получая 270 мг 10- -амино-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо

1

(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. выше . ИК-спектр: 3455, 3340, 3200, 1726, 1613, 1456 см- .

Я№ (П О-НаОН),5 : 1,62 (ЗН, с); 6,3-6,6 (ЗН, н); 7,10 (1Н, с), 8,07 (1Н, с).

Масс-спектр: 269 (МО, 225, 197, 157.

.Пример 9.К раствору этилового эфира 10-амино-7-метш1-4-оксо- -4П-пиримидо(2,1-a)изoxинoлин-3-кap- бoнoвoй кислоты (1,5 г) в 110 мл пиридина добавляют при охлаждении льдом 1,4 г хлористого 2,3-диметнл- пентаноила. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь кондентрируйт в вакууме. Остаток, растворенньй. в

хлороформе (100 мл) промывают водой, холодной 1 н. соляной кислотой и снова водой и сушат над сульфатом маг

Пример 12. Смесь 400 мг эти

ния. После удаления растворителя оста-

ток хроматографируют на колонке с си-; 25 лового эфира 10-пивалоиламино-7-ме- , ликагелем, используя хлороформ в ка- тш1-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохичестве йлюента, и получают 1,94 г ; нолин-3-карбоновой кислоты и 3,1 мл .этилового эфира 10-(2,3-диметилпента1н. раствора гидроксида натрия в 19 мл водного метанола перемешивают при комнатной температуре в течение

ноиламино)-7-метил-4-оксо-4Н-пирими- до(3,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 216-218°С (хлороформ - этанол).

ИК-спектр: 3250, 3100, 1755, 1742, 1653, 1490, 1122 см

ЯМР (CDClj),S : 0,7-2,5

(16, м),

2,57 (ЗН, с); 4,43 (2Н, кв, J 7,2 Гц), 7,79 (1Н, д, J 8,2 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,50 (1Н, дд,- J 8,2 и 2,2 Гц); 8,66 (1Н, с); 8,90 (1Н, д, J 2,2 Гц); 8,97 (1Н, с). П р .и м е р 10. Смесь этилового эфира 10-(2,3-диметилпентаноиламин.о)- . -7-метил-4-оке О-4 Н-лиримндо(2,1-а)из о- хинолин-3-карбоновой кислоты (500 мг) и 3,6 МП ) н. раствора гидроксида натрия в 20 МП метанола перемешивают в течение 40 ч при комнатной температуре.. 35

40

45

0

5

0

ЯМР (а -ДМСО),5 : 0,7-2,4 (13Н, м) , 2,62 (ЗН, с); 8,02 (1Н, д, J 8,4Гц); 8,26 (1Н, дд, J 8,4 Гц и 2,4 Гц); 8,59 (1Н, с),.8,97 (1Н, с); 9,38 (1Н, д, J 2,4 Гц), 10,37 (1Н, с), 12,3- 13,0 (1Н, м). 2

Масс-спектр: 381 (М ), 337, 309, 269, 251, 197, 85.

Пример 11. Следующее соединение получено аналогично примеру 5. Этиловьй эфир 10-пивалош1амино-7- -метил-4-оксо-4Н-пиримидо (2,1-а) из о- хинолин-3-карбоновой кислоты.

ИК-спектр: 34.10, 3370, 1740, 1288, 1322, 800 .

ЯМР (CDCl,),(f : 1,42 (9Н, с); 1,45 (ЗН, т, J 7 Гц); 2,56 (ЗН, с)-, 4,44 (2Н, KB, J-. 7 Гц), 7,79 (1Н, д, J 9 Гц), 8,00 (1Н, шир. сигнал);

8.48(1Н, дд, J 9 и 2,2 Гц); 8,65 (1Н, с), 8,85 (1Н, д, J 2,2 Гц),

8.49(1Н, с).

Пример 12. Смесь 400 мг эти

нолин-3-карбоновой кислоты и 3,1 мл

5

0

5

1н. раствора гидроксида натрия в 19 мл водного метанола перемешивают при комнатной температуре в течение

2сут. В реакционную смесь добавляют водньй метанол, затем смесь нагревают на водяной бане, до тех пор,пока не растворится почти весь осадок. Раствор отфильтровывают, фильтрат подкисляют 1 н. соляной кислотой. Полученньш осадок собирают, последовательно промывают водой и метано- .лом и высушивают. После перекристаллизации из смеси Ы-,Ы-диметш1фор- мамида и воды получают чистую 10-пи- валоиламино-7-метил-4-оксо-4Н-:пири- мидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновую кислоту (0,31 г).

ИК-спектр: 3350, 1730, 1687, 1493, 1430, 1292, 853, 805 .

Масс-спектр: 353 (), 309, 281, , 251, 224, 197, 157, 57.

Пример 13. Следующее соеди

Способ получения производных пиримидоизохинолина общей формулы @ где K₁ - водород, галоген или низший алкил

R₂ - амино-, нитро- или ациламиногруппа, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы @ где R₁ и R₂ имеют указанное значение

H₃ - низший алкоксикарбонил, подвергают обработке кислотой или щелочью с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Реакционную смесь разбавляют 30 мл Q нение получено аналогично примеру 9. ,ы и отфильтровывают. Фильтрат под-i Этиловьй эфир 10-циклогексил-карбонш1.амино-7-метил-4-оксо-4Н-пиримиводы

кисляют 1 н. соляной кислотой и образовавшийся осадок собирают и высушивают, получая 320 мг 10-(2,3-диме- тил-пентаноиламино)-7-метил-4-оксо- -4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3- -карбоновой кислоты.

ИК-спектр: 3320, 1743, 1690, 1515, 1500, 1433 .

до(2,.1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты.

ИК-спектр: 3340, 1707, 1690, 1679, 1480, 797 .

ЯМР (d -flMCO) , 5 : 1,1-2,8 (11Н, м); 1,35 (ЗН, т, J 7,4 Гц); 2,53 (ЗН, с); 4,33 (2Н, кв, J 7,4 Гц)

до(2,.1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты.

ИК-спектр: 3340, 1707, 1690, 1679, 1480, 797 .

ЯМР (d -flMCO) , 5 : 1,1-2,8 (11Н, м); 1,35 (ЗН, т, J 7,4 Гц); 2,53 (ЗН, с); 4,33 (2Н, кв, J 7,4 Гц)

7,87 (1Н, д, J 8,8 Гц); 8,18 (1Н,

ДД, J

и 2 Гц); 8,51 (1Н, с) ,

8,8 (1Н, с), 9,21 (1Н, д, ,0 Гц); 10,3 (1Н, с).

Пример 14. Следующее соединение получено, аналогично примеру 9,

Этиловьй эфир 10-изобутирилами- но-7-метил-4-оксо-4П-пиримидо(2,1-а) изохинолин-3-карбоновой кислоты.

ЯМР (d -ДМСО), 8 : 1,17 (6Н, д, J 6,6 Гц); 1,32 (ЗН, т, ,2 Гц); 2,3-2,9 (1Н, м); 2,52 (ЗН, с); 4,30 (2Н, KB, J 7,2 Гц); 7,87 (1Н, д, J 8,2-Гц); 8,21 (1Н, дд, ,2 Гц и 2,2 Гц); 8,49 (1Н, с), 8,79 (1Н, с); 9,18 (1Н, д, J 2,2 Гц); 10,31 (1Н, с).

Пример 15. Следующее соединение получено по методике приме- ра 12.

1О-Изобутириламино-7-метил-Л-ок- со-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-З- -карбоновая кислота, т. пл. выше 300°С.

ИК-спектр: 3310, 1743, 1550, 1466 1440 .

Масс-спектр: 339 (М), 295, 269, 251, 225, 197, 157, 142, 115, 71, 43, 27.

Пример 16. Следующее соединение получено по методике примера 12.

10-Ц1-2клогенсилакарбониламино-7-ме тил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохи- нолин-3-карбоновая кислота,, т.пл. вьше 300°С.

.ИК-спектр: .3310, -17.43, 1690,.1496 1433, 1073 .

Масс-спектр: 379 (М), 339, 307, 269, 251, 225, 197, 83, 55.

Пример 17. Раствор 300 мг 7-метил-10-нитро-4-оксо- 4Н-пирими- до(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты в 40 мл N,N-диметилформамида .добавляют к водному раствору бикарбоната натрия (60 мп). После переме- . шивания в течение 1 .ч смесь выдерживают в холодильнике, и образовавшийся осадок собирают фильтрацией. К твердому веществу добавляют водньй метанол, перемешивают смесь при комнатной температуре и отсасьшают растворитель, по.пучая 0,29 г натриевой соли 7-метил-10-нитро-4-оксо-4Н-пи- римидо(2, 1-а) изохинолин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. вьше 300°С.

ИК-спектр: 3370 (шир. полоса). 1707, 14.97, 1342, 811 .

5

5

0

5

0

О

5

0

Пример 18. Смесь 520 г эт11ло - вого эфира 10-(2,3-диметилпентаноил- амино)-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо- (2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты и 3,6 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия в 25 мл водного метанола перемешивают в течение 2 сут при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют метанол до тех пор, пока не растворится почти весь осадок. Этот раствор концентрируют до половины объема при пониженном давлении и затем фильтруют. Фильтрат раз- бавйяют водой и вьщерживают в холодильнике. Образовавшийся осадок собирают, промывают водой и сушат, получая 210 мг натриевой соли 10-(2,3-ди- метилпентаноиламино)-7-метил-4-оксо- -4Н-пиримидо(2,1-а)из охинолин-3-кар- боновой кислоты. -Т. пл. вьше 300 С.

ИК-спектр: 3420, 3270, 1700, 1690, 1662, 1490, 1380, 817 .

Пример 19. К раствору 800 мп этилового эфира 10-амино-7-метил-4- -оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин- -3-карбоновой кислоты в 60 мп пиримидина добавляют 0,28 мл хлористого метила при температуре ледяной бани. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Остаток собирают, последовательно про- мьшают 0,1 н. соляной кислотой и водой и перекристаллизовывают из N,N- -диметилформамида, получая этиловьй эфир 10-мезиламино-7-метил-4-оксо- -4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-кар- боновой кислоты (0,76 г).

ИК-спектр: 3240, 1710, 1660, ,1483, 1142, 962, 802 .

, Масс-спектр: 375 (М), 360, 330, 296, 268, 251, 22.4, 196, 157, 128, 115, 79, 53, 29.

Пример 20. Следующее соединение получено по методике примера 12.

10-Мезиламино-7-метил-4-оксо-4Н- -пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбо- новая кислота. Т. пл. выше 300 С. . ИК-спектр: 3260, 3180, 1728, 1512, 1162, 1142, 802 см

Масс-спектр: 347 () 303, 275, 235, 224, 1.96, 169, 128, 115, 82, 53, 15.

Пример 21. Следующее соединение получают по методике примера 5.

Этиловый эфир 10-НИТРО-4-ОКСО-4Н- -пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоно вой кислоты.

ИК-спектр: 3060, 1733, 1488, 1350 1140, 803 сгГ .

ЯМР (CDC1,),S : 143 (ЗН, т, J 7,5 Гц); 4,47 (2Н, кв, J 7,5 Гц) 7,54 (1Н, д, J 7,95 Гц); 8,02 (1Н, д, J 9 Гц); 8,72 (1Н, дд,

J . 9 и 3 Гц); 9,13 (1Н, д, J 7,95 Гц), 9,14 (1Н, с), 10,0 (1Н, д, J - 3 Гц),

.Масс-спектр: 313 (М ) , 268, 241, 173, 127, 29.Пример 22. Следующее соединение получено по методике примера 7,

Этиловьш эфир 10-амино-4-оксо-4Н- -пиримидо(2,1-а)из охинолин-3-карбоно вой кислоты.

ИК-спектр: 3450, 3310, 3200, 3100, J728, 1665, 1113, 830, 803, 780 см .

ЯМР (flMCO-d), & : 1,32 (ЗН, т,

J 6,8 Гц); 4,30 (2Н, кв, ,8 Гц) 6,09 (2Н, шир. синглет); 7,30 (1Н, дд, J 8,4 и. 2,0 Гц); 7,55 (1Н, д, J 7,2 Гц); 7,75 (1Н, д, ,4 Гц); 8,03 (1Н, д, J 2 Гц); 8,53-(1Н, д, J 7,2 Гц); 8,86 (1Н, с).

Пример 23. Следующее соединение получено по методике примера 9.

Этиловьм эфир 10-(2,3-диметилпен- таноиламино)-4-оксо-4Н-пиримидо (2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты.

ИК-спектр: 3350, 1720, 1680, 1483, 1305, 1118, 834 .

ЯМР-спектр (CDCl,), : 0,6-2,7 (1Н, м)-, 4,44 (2Н, кв, J 7,4 Гц), 7,33 (1Н, д, J 7,8 Гц); 7,72 (1Н, д, J 9 Гц); 8,33 (1Н, с); 8,47 (1Н дд, J 9 и 2 Гц); 8,81,(1Н, д,, J 7,8 Гц); 8,95 (1Н, д, J 2,0 Гц); 9,00 (1Н, с).

Пример 24. Следующее соединение получено по методике приме ра 12.

10-(2,3-Диметилпентаноиламино)-4- -оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин- -3-карбоновая кислота. Т, пл. вьше 300° С.

ИК-спектр: 3320, 1740, 1492, 1122 840 см .

Масс-спектр: 367 (М), 255, 211, 183, 85,- 43.

Q

5

о

5

0

.

5

Пример 25. Следующее соединение получено по методике примера. 5.

Этиловый эфир 8-нитро-4-оксо-4Н- -пиримидо(2,1-а)иэохинолин-3-карбо- новой кислоты. Т. пл. 202 С.

ИК-спектр: 1710, 1690, 1490, 1140, 790 .

ЯМР (С1)С1з),У : 1,44 (ЗН, т, J 6,6 Гц); 4,47 (2Н, кв, J 6,6 Гц), 7,87 (1Н, т, J 8 Гц); 8,22 (1Н, д, J 8,2 Гц); 8,62 (1Н, д, Гц); 9,06 (1Н, д, J 8,2 Гц); 9,07 (1Н, с),- 9,50 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 26. Суспензию 400 мг этилового эфира 7-нитро-4-оксо-4Н-пи- римидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты в смеси- 20 мп уксусной кислоты и 4 мл 36%-ной соляной кислоты нагревают в течение 5 ч при 80°С. Смесь охлаждают и разбавляют водой. Полученный твердьй осадок собирают и сушат, получая 8-нитро-4-оксо-4Н- -пиримидо(2,1-а)из охинолин-3-карбоно- вую кислоту (320 мг), т. пл. выше 300 С (перекристаллизация из Н,Н-ди- меуилформамида).

ИК-спектр: 1720, 1640, 1250, 880, 770 .

Масс-спектр: 285 (М), 241, 127, 53, 18.

Пример 27. Следующее соединение получено по методике примера 7.

Этиловьм эфир 8-амино-4-оксо-4Н-пи- римидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты, Т.Ш1. 225°С.

ИК-спектр: 3450, 3360, 1735, 1490, ИЗО см Ч

ЯМР (CDC1,),( : 1,44 (1Н, т, J 7,3 Гц); 4,47 (1Н, кв, J 7,3 Гц); 7,20 (1Н, д, J 7,8 Гц); 7,48 (1Н, д, J 7,8 Гц); 7,61 (1Н, т, J 7,8 Гц); 8,58 (1Н, д, ,8 Гц); 8,96 (1Н, д, J 7,8 Гц); 9,11 (1Н,с).

Пример 28. Следующее соединение получено по методике примера 8.

8-Амино-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)- изохинолин-3-карбоновая кислота, т. пл. выще 300 С.

ИК-спектр: 3450, 3350, 1735, 1630, 1140, 787 см- .

Масс-спектр: 255 (М), 183, 143, 18.

Пример 29. Следующее соединение получено по методике примера 9,

Этиловьм эфир 8-(2,3-диметилпен- таноиламино)-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1а.) ияохинолин-З-карбоновой кислоты, т.пл.2()9-21()°(;.

ИК-спйктр: 3250, 3100, 1738, 1650 1290, 1118, 798 .

ЯМР (CDC,),,: 0,7-2,9 (16Н, м) 4,47 (2Н, KB, J 8 Гц); 8,01 (1Н, д J 8 Гц); 8,26 (1Н, тир. синглет) , 8,70 (1Н, д, J 8 Гц); 8,76 (1Н, д, J 7,8 Гц); 8,99 (1Н, с).

Масс-спектр: 395 (М), 350, 283, 237,- 142, 85, 43.

Пример 30. Следующее соединение получено по методике примера 10,

8-(2,3-Диметилпентаноиламино)-4- -оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин- -3-карбоновая кислота, т, пл. 290 - 291°С.

ИК-спектр: 3280, 1720, 1654, 1250, 800 .

ЯМР (ДМСО-а),5 : 0,8-3,0 (14Н, м); 7,83 (1Н, д, J 8,4 Гц); 7,86 (1Н, т, J 8,4 Гц)-, 8,15 (1Н, д, J 8,4 Гц); 8,92 (1Н, д, J 8,4 Гц), 9,01 (1Н, д, ,4 Гц), 9,06 (1Н, с), 10,16 (1Н, с).

Масс-спектр: 367 (мО, 237, 85, 43.

Пример 31. Следующее соединение получено по методике примера 9.

Этиловый эфир 10-(2-ацетоксипро- пиониламино)-7-метил-4-оксо-4Н-пири- мидо(2, 1-а)и:зохинолин-3-карбоновой кислоты.

ИК-спектр: 3315, 1738, 1700, 1680 14,80, 1292, 1238, 1130, 803

ЯМР (CUCl,), : 1,45 (ЗН, т, J 6,8 Гц); 1,64 (ЗН, д, ,8 Гц); 2,28 (37, с); 4,46 (2Н, кв, J 6,8 Гц); 5,46 (IHf KB, ,8 Гц), 7,86 (1Н, д, J 9,2 Гц); 8,53 (1Н, дд, J 9,2 и 2,2 Гц); 8,54 (1Н, с); 8,72 (1Н, с); 8,94 (1Н, д); 8,99 (1Н, с).

Пример 32. Следующее соединение получено по методике примера 10.

10-(2-Оксипропиониламино)-7-ме- ТИЛ-4-ОКСО-4Н-пиримидо(2,1-а)изохи- нолин-3-карбоновая кислота из этилового эфира 10-(2-ацетоксипропионил- амино)-7-метил-4-оксо-4Н-пирими- до(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты, т. пл. выше 300 С.

ИК-спектр: 3300, 1710, 1692, 1493, 1340, 806 см.

10

15

0

5

0

5

0

5

0

5

ЯМР (flMCO-dJ,J : 1,39 (ЗН, д, J 7,4 Гц); 3,50 (1Н, м); 4,27 (1Н, м), 7,8-8,7 (4Н, м); 8,97 (1Н, с); 9,56 (1Н, шир. с), 10,25(1Н,

шир.с).

Масс-спектр: 341 (М) . Пример 33. Следующее соединение получено по методике примера 9.

Этиловьй эфир 10-(3,3-диметилбути- риламино)-7-метил-4-оксо-4Н-пирими- до( 2, 1-а)изохинапин-3-карбоновой кис- лоть), т. пл. 259-260,5°С.

ИК-спектр: 3340,:17,05, 1692, 1676, 1481, 1142, 797 .

ЯМР (flMCO-dfi), : 1,08 (9Н, с), 1,36 (ЗН, т, J 6,8 Гц), 2,31 (2Н, c)j 3,30 (ЗН, с)-, 4,33 (2Н, кв, J 6,8 Гц); 7,97 (1Н, д, J 8,2 Гц); 8,26 (1Н, дд, J 8,2 и 2 Гц); 8,60 (1Н, c)i 8,89 (1Н, с); 9,31 (1Н, д, J 2 Гц); 10,36 (1Н, с).

Пример 34. Следующее соединение получено по методике примера 10,

10-(3,3-Диметилбутириламино)-7-ме- тил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)-изохи- нолин-3-карбоновая кислота, т.пл. выше 300°С.

ИК-спектр: 3300, 1730, 1686, 1500, 1425, 1143, 860, 807 см Ч

Масс-спектр: 367 (ММ, 323, 295, 269, 251, 197, 57. .

Пример 35. Следующее соединение получено по методике примера 6.

Э тил о вьм эфир 8-бр ом-11-ни тр р-4- -оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3- -карбоновой кислоты, т. пл. 256 - 256,54.

ИК-спектр: 1743, 1638, 1295, 1138, 1080 .

ЯМР (ДМСО-а), : 1,33 (ЗН, т, J - 7,5 Гц); 4,33 (2Н, кв, J 7,5 Гц);. 7,95 (1Н, д, J 8,1 Гц); 8,10 (|Н, д, J 9 Гц), 8,52 (1Н, д, J 9 Гц); 8,79 (1Н, с); 9,04 (1Н, д, J 8,1 Гц).

Масс-спектр: 393 (М 2); 392, 391 (М), 348, 319с

Пример 36. Следующее соединение получено по методике примера 26.

8-Бром-11-нитро-4-оксо-4Н-пирими-. до(2,1-а)изохинолин-3-карбоновая кисло- а, т.пл. 287-289°С,

ИК-спектр: 1727, 1642, 1085, 813, 785 .

ЯМР (ДМСО-dg) , S : 7,86 (Ш, д, J 8,0 Гц) 8,0 (1Н, д, J 8,0 Гц); 8,43 (1Н, д, J 7 Гц), 8,68 (1Н, с) ; 8,93 (1Н, д, J 8 Гц);. 10,50 (1Н, шир. м.).

Пример 37. Следующее соединение получено по методике примера 7«

Этиловый эфир 11-aминo-8-бpoм-4- -oкco-4H-пиpимидo (2,1-а)изохинолин-3-io -карбойовой кислоты, Т. пл. 278-280 С,,

.ИК-спектр: 3380, {720, 1586, 1310, 1280, 830 см- ,

Масс-спектр: 363 (М +2), 361 (МЧ1).

Пример 38. Суспензию 500 мг этилового эфира 11-амино-8-бром-4- -оксо-4Н-пиримидо (2,1 -а) изо;хинолин- -3-карбоновой кислоты в смеси 25 мл уксусной кислоты и 5 мл 36%-ной соляной кислоты нагревают в течение 3 ч при . Смесь охлаждают и разбавляют водой. Образовавшийся твердый осадок собирают и раство- ряют его в. Н,Ы-диметилформамиде (30 мл). Этот раствор добавляют к 15 МП водного раствора бикарбоната натрия. Образовавшийся осадок собирают и затем растворяют в 130 мл N,N-диметилформамида. Раствор- фильтруют для удаления нерастворимых веществ. Полученньш фильтрат подкисляют уксусной кислотой и получают (180 мг). 11-амино-8-бром-4-оксо.-4Н- -пиримидо ( 2,1 -а) изохинолин-3-карбо- новую кислоту, т. пл. 283-284 С,

ИК-спектр: 3400, 1730, 1638, 1200, 800, 780 см- .

ЯМР (flMCO-dg), : 3,30 (2Н, шир.с) 6,92 (1Н, д, J 9,4 Гц); 7,57 (1Н, д, J 8 Гц); 7,78 (1Н, д, J 9,4 Гц); 8,55 (1Н, шир. с); 8,67 (1Н, д, J 8 Гц),- 8,92 (1Н,с).

Масс-спектр: 335 () , 333 (М) .

Пример 39. Следующее соединение получено по методике примера 9.

Этиловьй эфир 8-бром-11-(2,3-ди- метш1пентаноиламино)-4-о|ссо-4Н-пири- мидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты.

ЯМР (flMCO-dg), 5 : 0,5-2,0 (16Н,м); 4,34 (2Н; в, J 7 Гц); 7,74 (1Н, д, J 8.. Гц), 8,15 (1Н, д, ,4 Гц); 8,83 (1Н, д, J 9,4 Гц); 8,89 (1Н, с); 8,92 (1Н, д, J 8 Гц).

Масс-спектр: 475 (), 474, 473, (М), 390, 388.

o

5

0

5

0

5

40

45

50

5

Пример 40, Следующее соединение получено по методике примера 10.

8-БроМ-11-(2,3-диметилпентаноил- амино-4-оксо-„4Н-пиримидо (2,1 -а) изо- хинолин-3-карбоновая кислота. Т.пл. 238-239 С.

ИК-спектр: 1740, 1660, 1480, 1197, 805, 780 .

Масс-спектр: 447 (), 445 (М) .

Пример 41. К смеси N-нико- тиноил-й-аланина (2 г) и 1,6 мл три- этиламина в 200 мп N,N-диметилформамида добавляют 1,1 мл этилхлорформи- ана при температуре ледяной бани.

После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют 3 г этилового эфира 10-амино-7-метил- 4-оксо-4Н-пиримидо( 2, 1 -а) изохинолин- -3-карбоновой кислоты и затем смесь нагревают в течение 3 ч при . Реакционную смесь вьщерживают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме, Остаток собирают, последовательно промывают водой и метанолом и пере- крйсталлизовывают из N,N-диметилформамида, получая ЭТИЛОВЬЙ эфир (никотиношгамино) -пропионил- амино |-7-метш1-4-оксо-4Н-оксо-4Н- -пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбо- новой кислоты (3,50 г). Т. йл. 274-278°С. .

ИК-спектр: 3340, 3290, 1700, 1672, 1295, 1144, 860, 800 смЛ

Масс-спектр: 473 (М) .

Пример 42, Следующее соединение получают по методике примера Ю.

(Никотиноиламино) пропионил- амино -7-метш1-4-оксо-4Н-пиримидо (2,1-а)изохинолин-3-карбоновая кислота. Т. пл, выше .

ИК-спектр: 3320, 3160, 3050, 1718, 1680, 1490, 1142,800 .

Ингибирующее воздействие на реакцию ПКА (пассивная кожная анафилаксия) соединений, представленных в табл.1.

Приготовление антисьшоротки

Раствор яичного белка (2 мг) в смешанной вакцине (1 мл) Petirussis- diphtheria-tetanus смешивают с неполным стимулятором Фрейнда (1 мл), для того чтобы получить эмульсию. , Эту эмульсию вводят подкожно в виде одной дозы 1 мл, которую поровну (по 0,25 мл) разделяют на четьфе лапы

самцов крыс породы СД (Спрагуе-Доу- ли) в возрасте 8 недель, причем каж ; дьш весит приблизительно 300 г.

Спустя восемь суток после иммунизации из бедренной артерии крыс отбирают образцы крови и выдерживают их в течение 5 ч при охлаждении льдом. Жидкость, вьщелившуюся над осадком, центрифугируют при 4 С (1 ч при скорости вращения 10 тыс об/мин). Полученную таким образом антисыворотку до использования сохраняют при -80 С.

Ингибирующее воздействие на ПКА. Самцы крыс породы СД в возрасте 8 недель и весом 250-300 г применялись для реакции ИКА с приготовленной выш гомологической -реактивной антисыворокой. Каждую дозу (0,1 мл) разбавлен- ной в 32 раза антисыворотки вводили внутрь кожи в отдельные места на спине крыс с остриженными волосами, а через 48 ч внутривенно 1 мл водного раствора, содержащего ло 5 мг яичног белка и синего инициатора Эванса,чтобы вызвать реакцию ПКА. Испытуемое соединение вводили животным внутривенно за 5 мин до заражения антигеном. Контрольная группа животных получала носитель. Каждая исследуемая группа состояла из 4 животных. Через 1 ч после заражения антигеном животных умерщвляли и затем снимали с них шкуру. Вызванные антисывороткой цветные пятна оценивались по размеру соответственно на обратной стороне шкуры. Полученные результаты выражали величинами процентного ингиби- рования, рассчитанными из средних значений наибольшего и наименьшего диаметров для каждого пятна, .в сравнении с аналогичными величинами для контрольной группы.

Результаты испытания представлены в табл.2 (дозировка испытуемого соединения .1 мг/кг).

Испытуемое соединение

соон

1ШСОСНСНС2Н& / СНз СНз

После проведения ингибирующего воздействия на реакцию ПКА самцам крыс (весом 29 г, одна группа 10 животных) орально ввели 0,5% метилцел- люлозную суспензию испытуемого соединения (доза 3200 мг/кг), за крысами наблюдали в течение недели. Результаты представлены ниже;

Выжив ание/испытуемая крыса

9/10

LD

го

3200 мг/кг

15

0 5

205

0

5

0

0

5

Производные пиримидоизохинолина по изобретению могут применяться в качестве активного противоаллергического агента либо в свободном виде, либо в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как соль с неорганической или органической кислотой, соль с неорганическим или органическим основанием и соль с аминокислотой.

Обычно целевое соединение или его фармацевтически приемлемая соль могут назначаться млекопитающим, включая людей, в виде традиционных фармацевтических композиций, таких как капсула, микрокапсула, таблетка, гранула, порошок, драже, сироп, аэрозоль, ингаляция, раствор, инъекция, суспензия, эмульсия, свеча, протирание или т.п.

Фармацевтическая композиция может содержать различные органические или неорганические материалы, которые традиционно применяются для фармацевтических целей : носитель (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция, карбонат кальция и др) , связующий агент (целл1олоза, метилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза, полипропилпирролидон, желатин, арабская камедь, полиэтиленгликоль, сахароза, крахмал и др.), измельчитель (например, крахмал, карбоксиме- тилцеллюлоза, кальциевая соль карбок- симетилцеллюлозы, оксипропилкрахмал, гликоль-крахмал натрия, бикарбонат натрия, фосфат кальция, цитрат каль ция и др.), смазьшающее вещество (например, стеарат магния, тальк, лаурил- сульфат натрия и др.), вкусовая добавка (например, лимонная кислота, ментол, глицин, апельсиновый порошок, и др.О, предохранитель (бензоат нат- ияJ бисульфит натрия, метилпарабеноБая кислота, пропилпарабеновая кислота и др.), стабилизатор (лимонная кислота, цитрат натрия, уксусная кислота и др.), суспендирующее средство (например, метилцеллюлоза, поливиннл- пирролидон, стеарат алюминия и др.), диспергирующий агент, водный pa36aie ляющий агент (например, вода), основной воск (например, масло какао, по- лиэтиленгликоль, 6ejjbM петролатум и. др.).

Дозировку данного активного ингредиента следует варьировать в зависимости от различных факторов, таких как вес и/или возраст пациента, и/или, стадии аллергического заболевания и, кроме того, вид назначения лекарства. Вообще, эффективная доза может составлять приблизи- тельно 20-2000 мг/сут для перораль- ного введения, приблизительно 2,5- 250 мг/сут для внутримышечной инъекции или внутривенной инъекции, приблизительно 10-1000 мг/сут для под- кожной инъекции и приблизительно 120- 2000, мг/сут для ректального введения. Указанная общая су.точная доза может задаваться пациенту по частям

1 2

СНз

-iJiHcd снснз

-Шг

-ННСОСЫСНСгНб

I I

СНз 3

с интервалом 6-12 ч. Предпочтительно единичная доза активного ингредиента может составлять, например, приблизительно 10-500 мг в одной таблетке или капсуле ,, приблизительно 1,25-: 250 мг в одной пробирке или ампуле, или приблизительно 60-500 мг в свече и т.д., причем, кроме того, фармацевтическая форма для наружного : применения может представлять собой например, 1-10%-ное растирание, раствор или эмульсию и др.

В качестве структурного аналога выбрана 7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо (2,1-а)изохинолин-3-карбоновая кислота. Указанное соединение испытьюа- лось по указанной методике, и получены следующие результаты: ЕД 10 мл/кг для сравнительного соединения, в то время как для предложенных соединений она составила ЕД Q 1 мл/кг, т.е. из результатов сравнительных испытаний можно сделать вывод, что предлагаемые соединения обладают намного более сильным (более чем в 10 раз) ингибирую- щим эффектом для реакции ПКА по сравнению с известньй. 1

Таблица 1 i

-NO,

-соон -соон

-соон

-COONa -COONa

21

ОН --NHCOCJH- СНз

-NHCO-Q

-№1СОС(СНз)

э- э

-NHCOCHCHCzHs I I СНз СНз

12

R2 -КНСОСН-СН-С2Н5

СНз СНз

1512482

22 Продолжение табл. 1

-соон

-соон

-соон -соон

-соон

Таблица 2