Соли-2-( @ -карбоксифениламино)-6 @ -пиримидо @ 2,1- @ хиназолона-6,проявляющие противовоспалительную активность Советский патент 1985 года по МПК C07D487/04 A61K31/517 A61P29/00 

ч

1

Jan

О

ее Изобретение относится к новым би ологически активным соединениям солям 2-(Р-карбоксифениламино)-бН-п римидо Г2,1-в7 хиназолона-6, проявляющим, противовоспалительную активность, которые могут найти применен в медицине. Известны производные хиназолона вещества с широким спектром фармакологического действия tlJ; Наиболее близким к изобретению является 2-(о-карбоксифениламино)бН-пйримидо 2,1-в хиназолон-6 солянокислый, проявлякнций противовоспалительную активность 2 J, Однако его противовоспалительная активность, оценненная по ингибированию серотонинового отека, находится на уровне такой же активности салицилата натрия -.препарата, широко применяемого в клинической пра тике. Цель изобретения - расширение ар сенала средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается со лями 2- О-карбоксифениламино )-бН11иримидО| 2,1-в j хиназолона-6 общей формулы СООН N N VNH где X - Вг, J-, F, NOj , HSO HjPO;, проявляющими противовоспалительную активность. Способ получения предлагаемых соединений состоит во взаимодействи 2- (о-карбоксифениламино )-бН-пиримид 2,1-в хиназолона-6 с соответствую щей кислотой в 50%-ной уксусной кислоте при нагревании. Соединения формулы СМ - кристаллические вещес ва, плавящиеся при Ви1соких температурах с разложением, не растворяютс в воде, ацетоне, хлороформе, мало растворимы в спиртах, В водных раст ворах гидролизуются с вьщелением свободного основания. Пример. 3,32 г (0,1 моль) 2-(й-карбоксифениламино)-бН-пиримидо 2,1-1 хиназолона-6 смешивают с 100 мл 5 %-ной уксусной кислоты, пр бавляют 0,98 г (0,1 моль) серной кислоты, нагревают при до полного растворения осадка (около 1 ч. Горячий раствор фильтруют,после охлаждения выпадает осадок сернокислой соли 2-(о/-карбоксифениламино)-6Нпиримидо 2,1-вJ хиназолона-6. Аналогично получены другие соли 2-(0-карбоксифениламино)-бН-пиримидо С2,1-в } хиназолона-6, представленные в табл.1. При изучении фармакологических свойств солей 2-(о-карбоксифениламино) -бН-пиримидо 2,1-в} хиназолона-6, исследованы острая токсичность и противовоспалительный эффект.. Исследования проведены также с нестероидными противовоспалительными препаратами-бутадионом, мефенаминовой кислотой, салицилатом натрия, а также с 2-(о-карбоксифенш1.амино)-6Н-пиримидо 2,1-в} хиназолоном-6 солянокислым. Острую токсичность исследуют на мышах (у и о) массой 18-22 г, а противовоспалительный эффект - на половозрастных крысах линии Wistar массой 180-220 г. Вещества предварительно эмульгируют в твине-80, а затем вводят внутрибрюшинно в объеме ,0,2-0,3 мл. Дпя оценки степени токсичности соединений определяют ЛДдд. Учет гибели животных производят в течение 5 сут. Показатели среднесмертельных доз предлагаемых веществ составляют 10001500 мг/кг, что в несколько раз ниже токсичности бутадиона, мефенаминовой кислоты, салицилата натрия и находится на уровне токсичности солянокислой соли 2-(о-карбоксифениламино)бН-пиримидо 2,1-в хиназолона-6. Та:ким образом, согласно укрупненной единой классификации для оценки веществ по степени токсичности предлагаемые вещества относятся к У классу химических соединений и оцениваваются как практически нетоксичные. Исключением среди изученных веществ является фосфорнокислая соль 2-(вкарбоксифениламино)-6Н-пиримидо 2,1-в хиназолона-6, относящаяся по степени токсичности так же, как бутадион, мефенаминовая кислота и салицилат натрия к ГУ классу (малотоксичные химические вещества ). О противовоспалительной автивносп ти предлагаемых соединений судят по 3 их способности тормозить нарастание отека, вызванного субплантарным введением 0,5%-ного раствора серотонина Предлагаемые вещества в условнотерапевтических дозах вводят внутрибрюшинно за 15 мин до введения флогогена. Отек лапки измеряют плетизмометрически. Результаты испытаний приведены в табл.2 Установлено, что все предлагаемы вещества обладают выраженными проти воотечными свойствами. При этом мефенаминовая кислота, бутадион, салицилат натрия cnoco6j:TByroT снижению отека на 37-44%, а 2- о-карбокси фениламино)-6Н-пиримидо C2,i-Bj хи334назолон-6 солянокислый - на 48%, Предлагаемые соли более эффективны. Так, сернокислая соль угнетает нарастание серотонинового отека на 57,2%, азотнокислая - на 62,3%. Наиболее эффективна иодистоводородная соль. Ее противоотечная активность 70,2%, что в 1,6-1,9 раза вьппе активности известных противовоспапительных препаратов. Таким образом, предлагаемые соли 2- (о-карбоксифениламино )-6Н-пиримидо f2,1-вJхиназолона-6 обладают низкой токсичностью и. весьма высокой специфической активностью, что делает перспективными их для создания новых противовоспалительных препаратов.

л я

S

ч ю я)

н

Таблица2

Соли 2-(о-карбоксифенш1амино)бН-пиримидо 2,1-3 хинаэолона-6 общей формулы соон N N yVVNH ч t.r J их i где Х-Вг-, J, F, N0, HSO, ,. СЛ С проявлякяцие противовоспалительную активность.