Способ получения производных ксантина Советский патент 1986 года по МПК C07D473/06 A61K31/522 A61P11/08 

Изобретение относится к способу получения производных ксантина - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине. . 5

Цель изобретения - способ получе- НИИ новых производных ксантина, обладающих более высокой бронхорасширяю- j щей активностью и низкой токсичностью.

П р и м е р 1. 1-метил-3-изобутил-10 (4-дифенилметилдиперазинил) этил|- .ксантин. ,. .

О

N CHjCHfcHj

ai2-CH2- j()N--C

Суспензию 12,2 г 1-метил-З-изо- бутил-8-бромэ.тилксантина и 23 г 1- -бензгидрилпиперазина в 200 мл этанола нагревают при кипячении с обратным холодильником. При этом наблюдается постоянное растворение реагентов, нагревание продолжают- в течение 20-24 ч. Затем.из реакционной смеси отгоняют растворитель досуха и извлекают остаток 10%-ным раствором бикарбоната натрия. Остаток экстрагируют несколькими порциями хлористого метилена, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Маслообразный остаток очищают методом хроматографии на пластиках (1 кг двуокиси кремния, 0,04-tr,068 мм используя в качестве элюента сначала этилацетат, а затем смесь этилацета- та с метанолом (95:5). После фракционирования и отгонки элюента получают 14 .г 476%) продукта, имеющего температуру плавления 200-202°С.

1-метил-3-изобутил-8-бромэтилксан

т ин, используемьй в качестве исход

кого вещества, имеет температуру . плавления и получается в результате бромирования посредством 48%-ного НВг соответствующего 87Йет- оксиэтильного производного, имеющегЪ температуру плавления 163°С, которое, в свою очередь, получают в результате циклизации под воздействием гидрата окиси натрия 1-изобутил;-3-метил-2,4- -диоксо-1,2-3,4-тетрагидро-5-(метЬкси7)1,7-дйметил-3-нзобутил -дифенилметилпиперазинил)про

пропионамидо)-6-аминопиримидина, име- 55 тин. Т.пл, 135°С, выход 30%.

ющего температуру плавления , который получают в результате конденсации 3-метоксипропионовой кис8) 1,7-диметил-8-изобутил -(4-дифенилметилпиперазинил) тин. Т.пл. , выход 70%.

j

0361

лоты

с 5,6-диамино-1-изобутил-3-метил- -2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропири- мидином, который получают в результате восстановления, в присутствии никеля Ренея в качестве катализатора, прибавлении водорода, равном 6 атм, соответствующего 5-нитрозо-произ- водного, имеющего температуру плав- ления 228 С, которое получают в ре-.

зультате нитрозирования посредством NaNOj ОН 1-изобутил-З-метил- -2,4-диоксо-6-амино-1,2,3,4-тетра- гидропиримидина,

Пример 1. 1-метил-З-изобу- тил-8- 2-(4-дифенилметилпиперазинил)- -этил ксантин.

Суспензию 6,1 г 1-метил-З-изобу- тил-8-бромэтил-ксантина и 11,5 г . 1-бенгидрилпиперазина в 200 мл н- . .пентилового спирта нагревают при 9СГС в течение 20 ч. Испаряют досуха и обрабатывают остаток 10%-ным раствором бикарбоната натрия.

Извлекают несколько раз с помощью

CH2Cf2 ,

сушат над Na SO и концентрируют досуха. .

. Маслянистьй остаток очищают импульсной хроматографией на 500 г окиси кремния диаметром О,04-0,63 мм, элюируя этилацетатом, а затем смесью этилацетат - метанол (95:5). После фракционирования и испарения элюатов получают 5,4 г (48%) очищенного продукта, плавящегося при 200-202°С. Примеры 2-30. Согласно методу, описанному в примере 1, получают следующие соединения:

2) 1,3-димeтил-8-(4-дифeнилмeтил- пипepaзинилмeтИл)кcaнтин. . Т.пл.. 241°С (метанол), выход 46%. . 3) 1,3-димeтил-в- 2-(4-дифeнил- мeтилпипepaзинил) пропил ксантин . Т.пл. (в капилляре) 103-106°С (хлористый метилен), выход 22%.

4)1,3-диметил-8- 3-(4-дифенилме- тилпиперазинил)пропил ксантин.Т.пл, 18б с, выход 42%. .

5)1-метил-З-и зобутил-8- 3(4-ди- фе.нилметилпиперазинил) пропил ксантин. Т.пл.- 162°С, выход 34%.

6)1,3,7-триметил-8- 3-(4-дифенил- метилпиперазинил)пропил ксантин. Т.пл. 148.°С, выход 52%..

7)1,7-дйметил-3-нзобутил-8- З-(4- -дифенилметилпиперазинил)пропил ксантин. Т.пл, 135°С, выход 30%.

тин. Т.пл, 135°С, выход 30%.

8) 1,7-диметил-8-изобутил-8- 2- -(4-дифенилметилпиперазинил) этил ксантин. Т.пл. , выход 70%.

9,) t ,7-диметил-3-фенил-8-Г(4-ди фенилметиЛпипераЭИНйЛ)пропил ксантин Т.пл. 150°С (йзовдояайол), выход 59%

10) ИмеТИл-3 иза6утил-8-Г2-(4 т

-дй пара фтарфенилпйперазинил) этил - ксантин. Т.пл. 184 С (этилацетат), выход 45%.

t 1) 1,7-диметил-3-изобутул-8- 2- - -(4-ди-пара-фторф.енилметилпйперази- нил)этил ксантин. Т.пл. 141°С, выход 59%.

12) 1,7-димeтил-3-изoбyтил-8-Cз- -(4-ди-пapa-фтopфeнилмeтилпипepa- зинил)пpoп.илlкcaнтин. Т..ПЛ. 134°С, выход 55%..

13)1-метил-З-изобутил-8- 2-N-(2- -N -дифенилметил-Ы -этиламиноэтил)- -N-этиламиноэтил ксантин. Т. пл. 72 с, выход 15%.

14)1,7-димeтил-3-изoбyтил-8- 2- (N -дифенилметил-N -этиламино) этилЗ-Н-этиламиноэтил ксантин.. Т.пл. , выход 48%.

15)1,7-диметш1-3-изобу Гил-8{3- 2-N- (N -дифенилметилэтиламийо) - зтил -Ы -э.тиламинопропил ксантин. Т.пл. 47°С, выход 49%.

16) 1,7-дим6тил-3-н- пponШi- 8-Cз- -(4 дифенилметШ1пИперазйнил) пропил ксантин. Т. .пл. , йЫХОд 65%.

1 7) 1-метил-3-изо6утнл 8 - Й-дИ- фёнилметилйксипипё1)ИДИно)9т Ил ксан- тин. Т.пЯ. 117°С, йыход 37%. .

18). 1 j7-димefил-3: йзoбyтил-8- 2- -(4-дИфeнилмeтИлoкcипипepИдинo) ксантин. Т.цл. (н-пропанол), выход 60%.

19).1,7-Диметил-3-изобутил-8-СЗ- -(4-дифенилметилоксипиперидино)пропи ксантин. Т.пл. 89 С (этанол), 77%. ,

20) -метил-3--изо6утил-8- (4-ди- фенилметилпиперазинилметил)ксантин. Т.пл. , выход 37%. - .

. 21) 1-метил 3-изобутил-8- 2-(4- -ди-пара-фторфенилметилпйпера3инил) этИл ксантин. Т.пл. 200°С, выход 72%

22)1-метил-З-изобутил-8- З-(4- -циннамилпипераз.ин) этилЗ ксантин. Т.пл. 140°С (хлористьй метилен), вы- ход 76%.

23)1-этил-3-изобутил-8- 3-(4-ди- фенилметилпиперазинил)пропил ксантин Т.пл. (н-пропанол), выход i9f.

24)1-этш1-3-изоёутИл-7-метил-8- - 3-(4-дифенилмеТйл1:шперазинш1)про- nmi jKcaHTHH. Т.пл . 125°С, выход 61%.

. .

20

25

-

;

-

25)3-изобутил-8- 2-(4-дифенилме- тйлпипераз-инил)этил ксантин. Т.пл. 240°С (этилацетат), ВЫХОД .30%.

26)3-бензил-8- 2-(4-дифеннлметил- . 5 ПИперазинил)этил ксантин. Т.пл. (в

Капилляре) 232-235°С (этилацетат), выход 50%.

27)1-метИл-3-изобутил-7-( -дигщ ;роксипропил)(4-дифенИл10 метилпиперазинил)этил ксантин. Т.пл. 130°С, .выход 33%. .

28)1-метил-3-изобутил-7-(2-гид- роксиэтил)(4-дифейилметилпипе. разин)этил ксантин. Т.пл. 86 С, вы- 15 ход .71%.

29)1-, .1-метнл-3-изобутил-1-гид- рокси-8- 2-(4-дифенилметилпиперазИ НИЛ)этил ксантин. Т.пл. 212°С (этиловый эфир) , выход 17%.

30)3-изобутил 1-гидpoкcи-2-(4-дифeнилмeтилпипepaзинил) этил кcaн- тин. Т.пл. (с разложением) (этилацетат), выход 21%.

Целевые продукты согласно примерам 2-30 получают исходи из соединений общей формулы

О

r 4 V--N-H

п - О -N Ъ

Но

Z-Br

характеристики которых приведены в табл. 1.,

Проведены биологические испытания предлагаемых производных ксантина.

Активность соединений в отношении расширения бронхов Изучалась на морских свинках согласно способу Г.Кон- цетт и Р. Росс.лер. При бЫлО установлено, что предлагаемые соединения при введении внутривенно в различных дозах 1-5 мг/кг (в зависимости от сое(инения) полностью ингибируют спазмы бронхов, вызьшаемые внутривенным введением либо, гистамина, либо серотонина, а также частично - . воздействием ацетилхолина.и медленно реагирующих агентов.

При испытании соединений согласно тесту по А.К. Эрмитедж выяснено, что предлагаемые соединения при перораль- ном введении в дозах 0,5-10 мг/кг (в зависимости от конкретного соединения) на 50% ингибируют роздействие вызываемое у морских свинок в результате опыления.аэрозолем гистамина (4%). Для некоторых из предлагаемых соединений сотласно изобретению эффект все еще остается .весьма значи- тельным спустя 48 ч после перораль- ного введения.

Кроме того, некоторые соединения обладают специфическим агонистичес- ким эффектом по отношению к некото- рым центральным и периферическим пуринергическим рецепторам типа А1 и/или А2, что может проявиться в вид специфического терапевтического воздействия. . . .

Пероральное введение в количестве 5 мг/кг соединения согласно примеру 1 ингибирует в течение свьше 48 ч спазмы бронхов, вызываемые азро золем гистамина (4%). Кроме того, наблюдается ослабление кожной анафилактической реакции у крыс после внутрикостного введения единичной дозы и 20 мг/кг указанного соединения. -

Указанное соединение согласно примеру 1 является более сильным агони- стом по отношению к рецепторам типа: А2 (ингибирующая концентрация - 60 15 мкМ), чем по отношению к рецеп- торам типа А1 (ингибирующая концентрация - 50 более 100 мкМ).

Описанные фармакологические свой-. ства, а также низкая точность соединений общей формулы (X) позволяют

использовать их для терапевтических целей, а именно для лечения всех заболеваний, при которых необходимо ингибировать реакцию антиген-антитело, например для лечения аутоиммун- ных, аллергических и воспалительных заболеваний, в особенности тех, при которых эффект расширения бронхов является желательным, например при астматической одьшисе, хронической закрытой бронхиальной пневмопатии, особенно в спастической форме. Большая продолжительность воздействия позволяет проводить лечение кризов, а также общее глубокое лечение астматических заболеваний, как в простой, так и в осложненной форме.

Наличие спазмолитического воздействия у описываемых соединений является показанием для использования их при лечении колик при нефрите или гепатите. .. .

В табл. 2 даны сравнительные результаты фармакологических тестов, полученные на соединениях общей формулы 1 и на контрольном .соединении: аминрфилине, хорошо известном бррнхо- расширяющем агенте. . .

Как видно из табл. 2.пр едлагаемые производные ксантина общей формулы. I обладают более высокой .бронхорасши- ряющей способностью, чем аминофилин, сохраняя при этом низкую токсичность.

Таблица 1

Иродблжение табл.1

Продолжение табл. 2