ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРОКСАМОВОЙ ИЛИ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИЛИ ВЕТЕРИНАРНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 1999 года по МПК C07C259/06 C07D213/75 C07D277/46 A61K31/16 

Изобретение относится к терапевтически активным гидроксамовой кислоты и производным карбоновых кислот, способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению таких соединений в медицине. В частности, эти соединения являются ингибиторами металлопротеиназ, участвующих в вырождении тканей и кроме того являются ингибиторами выделения фактора некроза новообразований из клеток.

Соединения, обладающие свойством ингибировать действие металлопротеиназ, участвующих в отторжении соединительных тканей, таких как коллагеназа, стромелизин и желатиназа (известных как матриксные металлопротеиназы), и обозначаемых в данном описании ММП, считаются потенциально пригодными для лечения или профилактики состояний, связанных с таким отторжением тканей, например, ревматоидного артрита, остеоартрита, нарушения остеогенеза, например, остеопороза, периодонтита, гингивита, образования корнеальных, эпидермальных или желудочных язв и метастаза, распространения и роста новообразований. Ингибиторы ММП также имеют потенциальное значение в лечении нейровоспалительных нарушений, включая такие, которые приводят к распаду миелина, например, рассеянного склероза, а также в лечении заболеваний, связанных с развитием кровеносных сосудов, которые включают аритриты и рост твердых опухолей, а также псориаза, пролиферативной ретинопатии, реваскулярной глаукомы, глазных новообразований, ангиофибром и гемангиом. Однако сравнительный вклад индивидуальных ММП в развитие вышеуказанных болезней еще полностью неясен.

Металлопротеиназы характеризуются наличием в структуре участков, содержащих ионы цинка (II). В настоящее время известно, что существует ряд металлопротеиназных ферментов, который включает коллагеназу фибробласта (Тип 1), полиморфноядерную коллагеназу, 72 kDa- желатиназу, 92 kDa-желатиназу, стромелизин, стромелизин-2 и PUMP-1 (J.F.Woessner, FASEB J. 1991, 5, 2145-2154). Многие известные ингибиторы ММП являются производными пептидов на основе природных аминокислот и являются аналогами участка расщепления молекулы коллагена. В последней работе Chapman et al. (J. Med. Chem. 1993, 36, 4293-4301) описаны некоторые сведения об активности и общей структуре ряда N-карбоксиалкилпептидов. Другие известные ингибиторы ММП менее похожи по структуре на пептиды и их скорее можно рассматривать как псевдопептиды или миметики пептидов. Такие соединения обычно содержат функциональную группу, способную связываться с цинком (II) в ММП; и известные классы включают такие соединения, как гидроксамовая кислота, карбоновая кислота, соединения с сульфидрильной группой и группой, содержащей оксигенированный фосфор (например, фосфиновая кислота и фосфонамидат, включая аминофосфоновую кислоту).

Два известных класса псевдопептидных или миметически пептидных ингибиторов ММП содержат группу гидроксамовой кислоты и карбоксильную группу соответственно в качестве группы, связывающей цинк. За некоторым исключением такие известные ингибиторы ММП могут быть представлены структурной формулой I

где X - связывающая цинк группа гидроксамовой кислоты (- CONHOH) или карбоксильная группа (-COOH) и R₁-R₅ имеют значения, меняющиеся в известных источниках, описывающих эти соединения. Примеры патентных документов, описывающих эти структуры, приведены ниже.

Обычно известно из уровня техники, что различия в группах, связывающих цинк, и в заместителях R₁, R₂ и R₃ могут заметно влиять на ингибирование металлопротеиназ. Считают, что группа X взаимодействует с металлопротеиназами путем связывания иона цинка (II) в активном центре. Обычно группа гидроксамовой кислоты является более предпочтительной, чем карбоксильная группа в смысле ингибирующего действия на различные металлопротеиназы. Однако карбоксильная группа в сочетании с другими заместителями может оказывать селективное ингибирующее действие на желатиназу (EP 489,577-A). Заместители R₁, R₂ и R₃, как полагают, занимают соответственно P₁, P'₁ и P'₂ связывающие центры в боковой цепи аминокислоты в субстрате природного фермента. Есть данные, что заместитель R₁ большого объема может увеличить активность по отношению к стромелизину и что (C₁-C₆) алкил (например, изобутил) в качестве R₂ является предпочтительным в случае коллагеназы, в то время как фенилалкильная группа (например, фенилпропил) в качестве R₂ обеспечивает селективность по отношению к желатиназе по сравнению с другими металлопротеиназами.

Фактор некроза новообразований (TNF) является цитокином, который образуется первоначально как связанный с клеткой 28kD предшественник. Он выделяется в виде активной 17kD форме, которая может давать большое число вредных последствий in vivo. У животных или людей он вызывает воспаление, лихорадку, сердечно-сосудистые нарушения, кровотечение, коагуляцию и острые реакции, похожие на наблюдающиеся при острых инфекциях и шоковых состояниях. Хроническое наличие может также вызвать кахексию и анорексию. Накопление избытка TNF может быть летальным.

Есть достаточное количество сведений, полученных при изучении поведения животных, что блокирование действия TNF специальными антителами может быть благоприятным при острых инфекциях, шоковых состояниях, реакциях организма на трансплантацию и аутоиммунных заболеваниях. TNF также является аутокринным фактором роста некоторых миелом и лимфом и может ингибировать гематопоэзис у пациентов с этими образованиями.

Соединения, ингибирующие образование или действие TNF, считаются поэтому потенциально пригодными для лечения и профилактики многих воспалительных инфекций, иммунологических или злокачественных заболеваний. Они включают, не ограничиваясь этим, септический шок, гемодинамический шок и синдром сепсиса, реперфузию пост-ишемических последствий, малярию, болезнь Крона, микробактериальную инфекцию, менингит, псориаз, хроническую сердечную недостаточность, фиброзные заболевания, кахексию, отторжение трансплантата, рак, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, последствия радиоционного воздействия, токсикоз, вызванный применением иммунодепрессивных моноклональных антител, таких как ОКТЗ или САМРАТН-1 и гипероксичные альвеолярные травмы.

Поскольку образование избыточного TNF было отмечено в случае некоторых болезней, также характеризующихся разрушением тканей, вызванных ММП, соединения, ингибирующие образование ММП и TNF, могут иметь особые преимущества при лечении или для профилактики болезней или состояний, в развитии которых участвуют оба механизма.

Недавно в WO 93/20047 был описан класс ингибиторов ММП на основе гидроксамовой кислоты, которые также проявляют активность в отношении ингибирования образования TNF.

Как указано выше, были предложены ингибиторы ММП с группами гидроксамовой и карбоновой кислот, связывающими цинк. Следующие патентные документы содержат описание ингибиторов ММП на основе гидроксамовой кислоты: US 459361 (Searie), EP-A-0236872 (Roche), EP-A- 0274453 (Bellon), WO 90/05716 (British Bio-technology), WO 90/05719 (British Bio-technology), WO 91/02716 (British Bio- technology), EP-A-0489577 (Celltech), EP-A-0489579 (Celltech), EP-A-0497192 (Roche), WO 92/13831 (British Bio-technology), WO 92/17460 (SmithKIine Beecham), WO 92/22523 (Research Corporation Technologies), WO 93/09090 (Yamanouchi), WO 93/09097 (Sankyo), WO 93/20047 (British Вio-technology) WO 93/24449 (Celltech), WO 93/24475 (Celltech), EP-A-0574758 (Roche).

В следующих публикациях описаны ингибиторы ММП на основе карбоновых кислот:
EP-A-0489577 (Celltech), EP-A-0489579 (Celltech), WO 93/24449 (Celltech), WO 93/24475 (Celltech).

Данное изобретение основано на обнаружении того факта, что в соединениях формулы (I), указанной выше, где X означает группу гидроксамовой или карбоновой кислоты, ароматический или гетероарильный заместитель R₄, оказывает в общем неожиданное и благоприятное влияние на увеличение активности по отношению к стромелизину в сравнении с соединениями подобной структуры, но с обычными заместителями R₄, при сохранении активности по отношению к коллагеназе и желатиназе. Эта закономерность приводит к получению соединений, являющихся ингибиторами известных металлопротеиназ широкого спектра действия. Класс соединений согласно данному изобретению также включает соединения, у которых способность ингибировать образование TNF улучшается по сравнению с соединениями подобной структуры, но с обычными заместителями R₄. Этот класс также включает соединения, вводимые перорально.

В общем ингибиторами металлопротеиназ, известными как обладающие хорошей активностью в отношении стромелиаина, являются такие, как BB-94 (WO 90/05719, пример 2), которые содержат заместители R₁ сравнительно большого объема. Однако BB-94 и соединения с большими заместителями R₁ являются менее биодоступными при оральном введении, чем соединения с меньшими заместителями R₁ или без них. Особым преимуществом соединений по данному изобретению является то, что сочетание ароматических или гетероарильных заместителей R₄ с небольшими заместителями R₁ или же без них может обеспечить пероральную активность наряду с широким спектром активности в отношении металлопротеиназ, включая хорошую активность в отношении стромелизина.

В известном уровне техники не описана роль ароматических или - гетероарильных заместителей R₄ в повышении активности псевдопептидных или миметических ингибиторов ММП на основе гидроксамовой или карбоновой кислот в отношении стромелизина. Из публикаций, относящихся к ингибиторам ММП на основе гидроксамовой кислоты, указанных выше, только WO 93/09097 (Sakyo) относится к возможности наличия фенильной группы в релевантном положении. При описании структурно отличающихся ингибиторов ММП с группами фосфиновой кислоты, связывающими цинк, в WO 93/14112 (Merck) указаны соединения с некоторыми арильными группами в эквивалентном положении. Ни в одном случае нет упоминания о роли этой группы во взаимосвязи полная структура/активность у описанных соединений. В области аналогов природных пептидов публикация Chapmam et al., указанная выше, раскрывает, что арилы в положении, соответствующем положению R₄ в соединениях по данному изобретению, оказались предпочтительными по активности в отношении стромелизина. В WO 92/21360 (Merck) также описаны аналоги природных пептидов, содержащие некоторые арильные группы в положении, соответствующем положению R₄ в соединениях по изобретению. Однако неизвестно, что взаимосвязь структура/активность, имеющая место в области ингибиторов ММП, являющихся аналогами природных пептидов, окажется такой же в области псевдопептидных или миметических пептидных ингибиторов ММП, которых касается данное изобретение.

Данное изобретение относится к соединениям общей формулы I

где X означает -CO₂H или -CONHOH, R₁ означает водород, метокси, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, фенил /C₁- C₆/ алкил, или группу BSO_nA-, где n равен 0 или 1, и B означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома серу или азот, и A означает - CH₂ -;
R₂ означает /C₁- C₆/ алкил или фенил-/C₁-C₆/алкил;
R₃ означает трет-бутил, 1-6ензилтио-1-метилэт-1-ил или отличительная боковая цепь аланина, валина, лейцина или фенилаланина;
R₄ означает фенил или 5 - или 6 -членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома серу или азот, причем любой атом азота может быть окислен до N-окиси, которое может быть конденсированным с бензольным кольцом или 5-, 6 - или 7 - членным гетероциклическим кольцом, причем любое кольцо может быть замещено
а/ одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, галогена, -CO₂H, - CO₂/C₁-C₆/ алкила, или
б/ группой, состоящей из /C₁-C₆/ алкила и фенила;
R₅ означает водород или /C₁-C₆/ алкил;
или его соль, гидрат или сольват, при том, что R₄ не является 2-пиридил или 2-тиазолил когда R₁ - водород, R₂ - n-пентил, R₃ - изопропил и R₅ - водород.

В данном описании термин "(C₁-C₆)алкил" или "низший алкил" означает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, включая, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.бутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин "(C₁-C₆)алкенил" означает линейный или разветвленный алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и содержащий в добавление одну двойную связь E или Z-стереохимии, где это возможно. Этот термин включает, например, винил, 1 пропенил, 1- и 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил.

Термин "циклоалкил" означает насыщенный ациклический радикал, содержащий 3-8 атомов углерода, и включает, например, циклогексил, циклооктил, циклогептил, циклопептил, циклобутил и циклопропил.

Термин "циклоалкенил" означает насыщенный ациклический радикал, содержащий 3-8 атомов углерода, и включает, например, циклогексенил, циклооктенил, циклогептенил, циклопентенил, циклобутенил и циклопропенил. В случае циклоалкенильных колец с 5-8 атомами углерода, кольцо может содержать более одной двойной связи.

Термин "гетероциклил" или "гетероциклический" означает (i) 5- 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из S, N и O, и, возможно, конденсированное с бензольным кольцом, включая, например, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинид, пиримидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, бензимидазолил, малеимидо, сукцинимидо, фталимидо, 1,2-диметил-3,5- диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил, 3-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил и 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил, или (ii) нафталимидо (а именно 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2H-бенз[f]изоиндол-2-ил), 1,3-дигидро- 1-оксо-2H-бенз[f] изоиндол-2-ил), 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2H- пирроло[3,4-b] хинолин-2-ил, или 2,3-дигидро-1,3-диоксо-1H- бенз[d,e]изохинилин-2-ил.

Термин "5- или 6-членное гетероциклическое кольцо" означает такие кольца, содержащие 5 или 6 атомов в кольце, в котором гетероатом (ы) может быть одним или несколькими атомами азота, кислорода или серы, и включает гетероциклы, содержащие азот, кислород или серу в отдельности или содержащие два атома азота, атомы азота и кислорода, атомы азота и серы, два атома азота и атом кислорода, два атома азота и один атом серы.

"Гетероарил" означает 5-7-членный замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов. Примером таких циклов служат тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил.

Если иначе не оговаривается, термин "замещенный" в приложении к любому заместителю означает замещенный от 1 до 4 заместителями, каждый из которых независимо может быть (C₁-C₆)алкокси, гидрокси, меркапто, (C₁-C₆)алкилтио, амино, галогеном (включая фтор, хлор, бром и иод), трифторметилом, нитро, -COOH, -CONH₂ или -CONHR^A где R^A означает (C₁-C₆)алкил или остаток природной альфа-аминокислоты.

Термин "отличительная боковая цепь природной альфа- аминокислоты" означает боковую цепь, присоединенную к -CH(NH₂)(COOH) в следующих аминокислотах: глицине, аланине, валине, лейцине, изолейцине, фенилаланине, тирозине, триптофане, серине, треонине, цистеине, метионине, аспарагине, глютамине, лизине, гистидине, аргинине, глютаминовой кислоте и аспартовой кислоте.

Природные аминокислоты, которые содержат функциональные заместители, например, амино-, карбоксильные, гидроксильные, меркапто- , гаунидильные, имидазолильные или индолильные группы в своих отличительных боковых цепях, включают аргинин, лизин, глютаминовую кислоту, аспартовую кислоту, триптофан, гистидин, серин, треонин, тирозин и цистеин. Когда R₃ в соединениях по изобретению является одной из этих боковых цепей, функциональный заместитель может быть защищенным.

Термин "защищенный" в отношении к функциональному заместителю в боковой цепи природной альфа-аминокислоты означает производное такого заместителя, которое не является функциональным. В данном контексте защищенные аминогруппы включают амидо и ациламино, защищенные гидроксильные и меркаптогруппы включают простые эфирные и тиоэфирные, защищенные карбоксильные группы включают сложноэфирные, и имидазолильные, индолильные или гуанидильные группы могут быть защищены в виде трет-бутоксикарбонильных. Это только примеры многих защищающих производных, остальные очевидны для специалиста.

Соли соединений по изобретению включают физиологически приемлемые соли присоединения, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, n-толуолсульфонаты, фосфаты, ацетаты, цитраты, сукцинаты, лактаты, тартраты, фумараты и малеаты. Соли могут быть получены реакцией с основаниями, например, натриевыми, калиевыми, магниевыми и кальциевыми солями.

В соединениях по изобретению имеется несколько хиральных центров вследствие наличия асимметрических атомов углерода. Наличие нескольких асимметрических атомов углерода приводит к образованию ряда диастереомеров с R или S стереохимией у каждого хирального центра. Следует иметь в виду, что общая формула (I) и (если иное не оговаривается) все другие формулы в данном описании включают все такие стереоизомеры и их смеси (например, рацемические смеси).

В соединениях по изобретению предпочтительна в общем следующая стереохимия: атом углерода, содержащий R₁ и X- S, атом углерода, содержащий R₂ - R, атом углерода, содержащий R₃ - S, но это охватывает и смеси, в которых доминируют вышеуказанные конфигурации.

Как указывалось выше, соединения по изобретению принципиально отличаются от соединений, описанных в патентных документах, указанных выше, значением заместителя R₄. Соответственно, группы R₁, R₂, R₃ и R₅ могут быть любыми, которые имеются в соответствующих положениях у соединений, описанных в любом из вышеуказанных патентных документов. Без ограничения обобщения нижеследующих возможностей, в известных публикациях были описаны следующие классы заместителей R₃, подходящие для соединений по настоящему изобретению: (C₁-C₆)алкил, бензил, гидроксибензил, бензилоксибензил, (C₁- C₆)алкоксибензил, или бензилокси(C₁-C₆)алкил; и отличающаяся группа природной альфа-аминокислоты, в которой любая функциональная группа может быть защищенной, при этом любая аминогруппа может быть ацилированной и любая имеющаяся карбоксильная группа может быть амидированной, и группа -[Alk]_nR₆, где Alk означает (C₁-C₆)алкил или (C₁-C₆)алкенил, которая может содержать в цепи один или несколько атомов -O- или -S- или -N(R₇)-группу [где R₇ означает атом водорода или (C₁-C₆)алкил], n равно 0 или 1; и R₆ означает незамещенный или замещенный циклоалкил или циклоалкенил; и бензильная группа, замещенная в фенильном кольце группой формулы -OCH₂COR₈, где R₈ означает гидроксил, аминогруппу, (C₁-C₆)алкокси, фенил(C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкиламино, ди[(C₁-C₆)алкил] амино, фенил (C₁-C₆)алкиламино, остаток аминокислоты или галоидангидрида, сложного эфира или амида, причем указанный остаток связан через амидную связь, указанная аминокислота выбрана из глицина, α- или β- аланина, валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, серина, треонина, цистеина, метионина, аспарагина, глютамина, лизина, гистидина, аргинина, глютаминовой кислоты и аспартовой кислоты; и гетероциклическая (C₁-C₆)алкильная группа, незамещенная или моно- или дизамещенная в гетероциклическом кольце галоидом, нитро, карбокси, (C₁-C₆)алкокси, цианом, (C₁-C₆)алканоилом, трифторметил(C₁-C₆)алкилом, гидрокси, формилом, амино, (C₁-C₆)алкиламино, ди-(C₁-C₆)алкиламино, меркапто, (C₁-C₆)алкилтио, гидрокси(C₁-C₆)алкилом, меркапто(C₁- C₆)алкилом или (C₁-C₆)алкилфенилметилом; R₃ может также означать группу -CR_aR_bR_c, в которой: каждый из R_a, R_b, и R_c независимо означает водород, (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₆)алкенил, (C₂-C₆)алкинил, фенил(C₁-C₆)алкил, (C₃-C₈)-циклоалкил, все вышесказанное при условии, что R_a, R_b, и R_c не являются одновременно водородом; или R_c означает водород, (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₆)алкенил, (C₃-C₆)алкинил, фенил(C₁-C₆)алкил или (C₃-C₈)-циклоалкил, и R_a и R_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8- членный циклоалкил или 5-6-членный гетероциклическое кольцо; или R_a, R_b, и R_c вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трициклическое кольцо (например, адамантил); или R_a и R_b каждый независимо означает (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₆)алкенил, (C₂-C₆)алкинил,
фенил(C₁-C₆)алкил, или группу, обозначенную ниже для R_с, кроме водорода, или R_a и R_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный циклоалкил или 5-6-членный гетероциклическое кольцо, и R_с означает водород, -OH, -SH, галоген, -CN, -CO₂H, (C₁-C₄)перфторалкил, -CH₂OH, -CO₂(C₁-C₆)алкил, -O(C₁-C₆)алкил, -O(C₂-C₆)алкенил, -S(C₁-C₆)алкил,
-SO(C₁-C₆)алкил, -SO₂(C₁-C₆)алкил, -S(C₂-C₆)алкенил, -SO(C₂-C₆)алкенил,
-SO₂(C₂-C₆)алкенил или группа -Q-W, где Q означает связь или -O-, -S-, -SO- или -SO₂- и W означает фенил, фенилалкил, (C₃-C₈)-циклоалкил, (C₃-C₈)-циклоалкилалкил, (C₄-C₈)-циклоалкенил, (C₄-C₈)- циклоалкенилалкил,
гетерарил или гетероарилалкил, причем W может быть замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -CN, -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆)алкила, -CONH₂, - CONH(C₁-C₆)алкила, -CON(C₁-C₆алкила)₂, -CHO, -CH₂OH, (C₁-C₄)перфторалкила, -O(C₁-C₆)алкила, -S(C₁-C₆)алкила, -SO(C₁-C₆)алкила, -SO₂(C₁-C₆)алкила, -NO₂, -NH₂, -NH(C₁-C₆)алкила, -N(C₁-C₆алкила)₂, - NHCO(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкила, (C₂-C₆)алкенила, (C₂-C₆)алкинила, (C₃-C₈-циклоалкила, (С₄-С₈)-циклоалкенила, фенила или бензила. Более конкретно R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ в соединениях по изобретению могут принимать нижеследующие значения.

Примеры конкретных R₁ включают водород, метил, этил, гидроксил, аллил, тиенилсульфанилметил, тиенилсульфинилметил, тиснилсульфонилметил и фталимидометил. Предпочтительны соединения, в которых R₁ означает водород, гидроксил, аллил или фталимидометил.

Примеры конкретных R₂ включают изобутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, диклогексилпропил, фенилпропил, 4-хлорфенилпропил, 4-метилфенилпропил, 4-метоксифенилпропил, фенилбутил, пропилоксиметил и пропилсульфанил. Предпочтительными являются соединения, в которых R₂ означает изобутил, н-гептил или фенилпропил.

Примеры конкретных R₃ включают бензил, изобутил или трет-бутил, 1- бензилтио-1-метилэтил и 1-меркапто-1-метилэтил. Предпочтительны соединения, в которых R₃ означает трет-бутил или 1- меркапто-1-метилэтил.

Примеры R₄ включают фенил, который может быть замещенным, нафтил, фуранил, тиенил, пирролинил, тетрагидрофуранил, имидазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридинил-N-окиси, пиперазинил, индолил, бензимидазолил, бензотриазолил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, дитианил, бензо[b]тиенил, изоксазолил или хинолинил. Примеры конкретных R₄ включают фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-иодфенил, 3-иодфенил, 4-иодфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3,4-диметилфенил, 2-трет-бутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-трет-бутил-2,6-диметилфенил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-дианофенил, 2-ацетилфенил, 3-ацетилфенил, 4-ацетилфенил, 2-метилсульфонилфенил, 3-метилсульфонилфенил, 4-метилсульфонилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 3,5-дитрифторметилфенил, 2-аминофенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 2-N,N-димeтилaминoфeнил, 3-N,N- диметиламинофенил, 4-N,N-диметиламинофенил, 2- гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-нафтил, фуран-2- ил, тиен-2-ил, пиррол-2-ил, тетергидрофуран-2-ил, имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, 4- этоксикарбонилметилтиазол-2-ил, 4-фенилтиазол-2-ил, 4,5-диметилтиазол-2-ил, 5-бромтиазол-2-ил, 4-трет-бутилтиазол-2- ил, бензотиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-метил-1,2,4- оксадиазол-5-ил, 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,3,4-оксадиазол- 2-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 3-фенил-1,2,4- тиадиазол-5-ил, 1,3,4- тиадиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, N-окиси пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин- 4-ила, пиперазин-1-ил, индол-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензотриазол-2- ил, пиразин-2-ил, 1,2-пиридазин- 3-ил, 1,3-пиримидин-5-ил, 1,3-дитиан-2-ил, бензо[b]тиен-2-ил, изоксазол-5-ил, хинолин-3-ил. В общем соединения, в которых R₄ означает тиазолил или замещенный тиазолил, предпочтительны по их активности ингибировать выделение TNF. Предпочтительны соединения, в которых R₄ означает фенил, 3- метоксифенил, пиридин-2-ил, пиридин-3- ил и тиазол-2-ил, 4,5-диметилтиазол-2-ил, 5-бромтиазол-2-ил, 4- этоксикарбонилметилтиазол- 2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил или 4- трет-бугилтиазол-2-ил. Особенно предпочтительны соединения, в которых R₄ означает 3-метоксифенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, тиазол-2-ил, 4- этоксикарбонилметилтиаэол-2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил и 4-трет- бутилтиазол-2-ил.

Примеры конкретных R₅ включают водород, метил и этил. Предпочтительны соединения, в которых R₅ означает водород.

Соединениями по данному изобретению, которые предпочтительны вследствие сочетания высокой активности и хорошей биодоступности при введении перорально, являются: 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоилпропилкарбамоил)-2S- гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- илкарбамоил)пропил-карбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(3-метоксифенил)карбамоил-пропилкарбамоил)- 2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-3-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S- гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота и 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-фталимидометилгексаногидроксамовая кислота, и их соли, сольваты и гидраты.

Соединения по данному изобретению, предпочтительные по их активности ингибировать выделение TNF: 3R-(2,2-Диметил-1S-(тиазол-2-илкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(тиазол-2-илкарбамоил)пропилкарбамоил)- 2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота и 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-этоксикарбонилметилтиазол-2-илкарбамоил)- пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, и их соли, сольваты или гидраты.

Далее, конкретные соединения по изобретению: 5-метил-ЗR-(2-фенил-1S-фенилкарбамоил-этилкарбамоил) гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-5- метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоил-пропилкарбамоил)- 5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5- метилгексаногидроксамовая кислота, 2S-Гидрокси-3R-(3-метил-15-нафт-2-илкарбамоилбутилкарбамоил)-5- метилгексаногидроксамовая кислота, 2S-Гидрокси-3R-(3-метил-1S-(4-метоксифенил)карбамоилбутилкарбамоил) -5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-трет-бутил-2,6-диметилфенил)карбамоил-пропилкарбамоил) -2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Димeтил-1S-(4-мeтокcифeнил)кapбaмoил-пpoпилкapбaмoил) -2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-4-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S- гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота,
3R-(2,2-Диметил-1S-(4-гидроксифенил)карбамоил-пропилкарбамоил)- 2S-гидрокси- 5-метилгексаногидроксамовая кислота,
3R-(2-Бензилтио-2-метил-1S-пиридин-2-илкарбамоил)пропилкарбамоил) -2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S- гидрокси-5-фенилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4,5-диметилтиазол-2-илкарбамоил)- пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(5-бромтиазол-2-илкарбамоил)- пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, - 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)- пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-трет-бутилтиадиазол-2-илкарбамоил)- пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-5-метил-2S- пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2-Бензилтио-2-метил-1S-(пиридин-2-илкарбамоил)пропил- карбамоил)-5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-3-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-гидроксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)- 5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(3-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил) -5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-4-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(2-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)- 5-метил-2S-тиен-2-илсульфанилметил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-2-илкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5- мeтил-2S-тиен-2-илcульфaнилметил-гекcaнoгидpoкcaмoвaя кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(2-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)- 5-метил-2S-тиен-2-илсульфинилметил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-2-илкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5- мeтил-2S-тиен-2-илcульфинилмeтил-гeкcaнoгидpoкcaмoвaя кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси- 5-метилфенилгексановая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(N-оксипиридин-2-ил)карбамоил- пропилкарбамоил)-2S-гидpoкcи-5-мeтилгекcaнoгидpoкcaмoвaя кислота, и их соли, сольваты или гидраты.

Соединения согласно данному изобретению, в которых X означает группу гидроксамовой кислоты -CONHOH, могут быть получены из соответствующих соединений по изобретению, в которых X означает карбоксильную группу -COOH, или из соответствующих защищенных производных гидроксамовой кислоты. Этот способ, образующий другой аспект изобретения, включает:
(а) осуществление взаимодействия кислоты общей формулы II

или ее активированного производного с гидроксиламином, O- защищенным гидроксиламином или N,O-дизамещенным гидроксиламином или его солью, при этом R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ означают радикалы, указанные для общей формулы (I), за исключением того, что любые из заместителей в R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅, который потенциально способен к реакции с гидроксиламином, O-защищенным гидроксиламином или N,O- дизамещенным гидроксиламином или их солями, могут сами быть защищены от такой реакции с последующим удалением любых защищающих групп из фрагментов образующейся гидроксамовой кислоты и из любых защищенных заместителей в R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ или
(b) разблокирование дизамещенного производного гидроксамовой кислоты формулы

где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные для общей формулы (I), R₁₄, означает группу, защищающую аминогруппу и R₁₅ означает группу", защищающую гидроксильную группу.

B способе (а) превращение (II) в активированное производное, например, пентафторфениловый, гидроксисукциниловый или гидроксибензотриазолиновый эфир, можно осуществить путем взаимодействия с соответствующим спиртом в присутствии дегидратирующего агента, например, дициклогексилдикарбодиимида (DCC), N, N-диметиламинопропил-N'-этилкарбодиимида (EDC) или 2- этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина (EEDQ).

Защищающие (блокирующие) группы, указанные выше, хорошо известны сами по себе, например, из химии пептидов. Аминогруппы часто блокируют бензилоксикарбонильной, трет-бутоксикарбонильной или ацетильной группами, или в виде фталимидной группы. Гидроксильные группы часто блокируют в виде легко расщепляющихся простых эфиров, например, трет-бутилового или бензилового эфира или в виде легко расщепляющихся сложных эфиров, например, ацетатов. Карбоксильные группы часто блокируют в виде легко расщепляющихся сложных эфиров, например, трет-бутилового или бензилового эфиров.

Примеры O-защищенных гидроксиламинов, используемых в способе (а), включают O-бензилгидроксиламин, O-4- метоксибензилгидроксиламин, O-триметилсилилгидроксиламин, и O- трет-бутоксикарбонилгидроксиламин.

Примеры O.N-дизамещенных гидроксиламинов для испльзования в способе (а) включают N, O-бис(бензил)гидроксиламин, N,O-бис(4- метоксибензил)-гидроксиламин, N-трет-бутоксикарбонил-O- трет-бутилдиметилсилил-гидроксиламин, N-трет-бутоксикарбонил-O- тетрагидропиранилгидроксиламин, и N,О- бис(трет-бутоксикарбонил)гидроксиламин.

Для способа (b) подходящие блокирующие группы R₁₄ и R₁₅ представляют собой бензил или замещенный бензил (например, 4- метоксибензил). Такие блокирующие группы можно удалить путем гидрогенолиза, в то время как 4-метоксибензильную группу можно также удалить путем кислого гидролиза.

В способе (a), в случае, когда R₁ в соединении (I) означает гидрокси, особенно пригодным методом может быть взаимодействие гидроксиламина с диоксалоном формулы IIa

где группы R₁₂ и R₁₃ образованы из реагента, дающего диоксалон, и могут быть, например, водородом, алкилом, фенилом или замещенным фенилом. Диоксалоновое кольцо раскрывается при реакции с гидроксиламином с образованием требующего производного гидроксамовой кислоты формулы (I).

Соединения согласно данному изобретению, в которых X означает карбоксильную группу -COOH, могут быть получены способом, включающим: сочетание кислоты формулы III или ее активированного производного с амином формулы IV


где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ указаны в случае общей формулы (I), за исключением того, что любые заместители в R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅, которые потенциально являются реакционноспособными в реакции сочетания, могут сами быть блокированы от такой реакции, и R₁₁ означает группу, блокирующую гидроксильную группу, с последующим удалением блокирующей группы R₁₁ и любых блокирующих групп из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅.

Соединения формулы (IIb) могут быть получены способом, включающим: взаимодействие кислоты формулы IIIa или ее активированного производного с амином формулы IV


где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ указаны для общей формулы (I), за исключением того, что любые заместители в R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅, которые являются потенциально реакционноспособными в реакции сочетания, могут сами быть блокированы от такой реакции, R₁₄ означает группу, блокирующую аминогруппу и R₁₅ означает группу, блокирующую гидроксильную группу, как указано в отношении формулы (llb) выше, с последующим удалением любых блокирующих групп из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅.

Активные производные кислот (III) и (IlIa) включают активированные сложные пентафторфениловый эфир, ангидриды кислот и галогенангидриды, например, хлорангидриды. Подходящие группы R₁₁, блокирующие гидроксильные группы, могут быть выбраны из известных из уровня техники.

Промежуточные амины формулы (IV) являются или известными соединениями, или могут быть получены из известных аминокислот с использованием стандартных методов и по аналогии с приведенными здесь конкретными примерами.

В особом случае, когда R₁ в соединении (III) или (IlIa) означает гидрокси, последняя тоже может быть блокирована во время реакции сочетания соединений (III) или (IlIa) и (IV). В случае, когда R₁ означает гидроксильную группу в соединении (III), особенно пригодная методика заключается в одновременной защите двух гидроксильных групп как в диоксалоне V

где группы R₁₂ и R₁₃ образованы из реагента, образующего диоксалон и могут означать, например, водород, алкил, фенил или замещенный фенил.

Как упомянуто выше, соединения формулы (I) пригодны в медицине и ветеринарии, так как они проявляют ингибирующую активность по отношению к ММП и дополнительно преимущество заключается в их способности ингибировать выделение фактора некроза новообразований (TNF) из клеток.

Согласно другому аспекту изобретение касается:
(i) метода лечения (под которым подразумевается лечение или профилактика) болезней или состояний, вызванных ММП и/или TNF у млекопитающих, в частности, у людей, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения, охарактеризованного формулой (I), приведенной выше, или фармацевтически приемлемой его соли; и
(ii) соединения, охарактеризованного формулой (I) для применения в медицине или ветеринарии, особенно при лечении (под которым подразумевается лечение или профилактика) болезней или состояний, вызванных ММП и/или TNF; и
(iii) применения соединения, охарактеризованного формулой (I) для приготовления агента для лечения (под которым подразумевается лечение или профилактика) болезней или состояний, вызванных ММП и/или TNF.

Болезни или состояния, вызванные ММП, включают такие, которые связаны с отторжением тканей, например, резорбцию костей, воспалительные или нейровоспалительные заболевания, дерматологические состояния, рост твердых опухолей и распространение опухолей при вторичных метастазах и болезни, связанные с ангиогенезисом, в частности, ревматоидный артрит, остеоартрит, периодонтит, гингивит, образование корнеальных язв, рост твердых опухолей и распространение опухолей при вторичных метастазах, неоваскулярную глаукому, рассеянный склероз и псориаз. Болезни и состояния, вызванные TNF, включают воспаления, грипп, сердечно-сосудистые заболевания, кровотечение, коагуляцию и острые реакции, кахексию и анорексию, острые инфекции, шоковые состояния, состояния при трансплантациях и аутоиммунные заболевания.

Согласно еще одному аспекту предложена фармацевтическая или ветеринарная композиция, содержащая соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым в ветеринарии наполнителем или носителем. Этот аспект изобретения охватывает фармацевтическую или ветеринарную композицию, содержащую соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым в ветеринарии наполнителем или носителем, характеризующуюся тем, что композиция приспособлена для введения перорально.

В композиции метут содержаться одно или несколько соединений формулы (I) вместе с одним или несколькими наполнителями или носителями.

Соединения, которых касается изобретение, могут быть получены для выделения любым путем в соответствии с фармакокинетическими свойствами. Композиции для орального введения могут быть в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, леденцов, жидких или гелеобразных препаратов, таких как оральные, локальные или стерильные парэнтеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для орального введения могут быть в виде унифицированных доз и могут содержать обычные наполнители, например, связующие, например, сироп акации, желатину, сорбитол, трагакант или поливинил-пирролидон, наполнители, например, лактозу, сахар, маисовый крахмал, фосфат кальция, сорбитол или глицин, смазывающий агент, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или двуокись кремния, измельчители, например, картофельный крахмал, или приемлемые смачиватели, например, лаурилсульфат натрия. Таблетки могут содержать покрытие, нанесенное методами, хорошо известными в фармацевтике. Оральные жидкие препараты могут быть в виде, например, водных или масляных суспензий, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть в виде сухого продукта для разведения водой или другими подходящими средствами перед употреблением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, например, суспендирующие агенты, например, сорбитол, сироп, метилцеллюлозу, сироп глюкозы, гидрированные жиры, желатину; эмульгаторы, например, лецитин, моноолеат сорбитана или сироп акации; неводные средства (которые могут включать усвояемые жиры), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, эфирные масла, например, глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту, и, если желательно, обычные ароматизирующие или окрашивающие агенты.

Доза, используемая при оральном введении, может содержать примерно 1-250 мг, предпочтительно, примерно 25-250 мг, соединения по изобретению. Подходящая дневная доза для млекопитающего может колебаться в широких пределах в зависимости от состояния пациента. Однако подходящей дозой соединения общей формулы (I) является примерно 0.1-300 мг/кг вес тела, в частности примерно 1-100 мг/кг/ вес тела.

Для локального применения на коже лекарство может быть в виде крема, лосьона или мази. Составы крема или мазей, содержащие лекарство, являются обычными составами, хорошо известными из уровня техники, например, описанными в обычных учебниках по фармацевтике, например, в British Pharmacopoeia.

Для локального введения в глаза лекарство может быть в виде раствора или суспензии в подходящем стерильном водном или неводном средстве. Могут также вводиться добавки, например, буферы, такие как метабисульфит натрия или динатрий эдеат; консерванты, включающие бактерицидные и фунгицидные агенты, например, фенилацетат ртути или нитрат, бензалконий хлорид или хлоргексидин, и загустители, например, гипромеллоза.

Доза для локального применения будет, конечно, зависеть от размера обрабатываемой поверхности. Для глаз каждая доза обычно находится в интервале от 10 до 100 мг лекарства.

Активный ингредиент можно также вводить парентерально в стерильной среде. В зависимости от используемых средства и концентрации лекарство может быть или суспендировано, или растворено в этом средстве. В этом средстве могут быть растворены добавки, например, местные анестетики, консервант, буферные агенты.

При использовании для лечения ревматоидного артрита лекарство можно вводить перорально или путем внутриартериальных инъекций в больной сустав. Дневная доза для млекопитающего весом 70 кг составляет 10 мг - 1 г.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.

Аминокислоты, использованные в примерах, являются коммерчески доступными или полученными по известным методам.

В тексте использованы следующие сокращения:
DIPE - Диизопропиловый эфир
DMF - N,N-Диметилформамид
HOBt - 1-Гидроксибензотриазол
LDA - Диизопропиламид лития
m-CPBA - м-Xлорпербензойная кислота
NMM - N-метилморфолин
THF - Тетрагидрофуран
TFA - Трифторуксусная кислота
TLC - Тонкослойная хроматография
EDC - N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид
¹H и ¹³ЯМР-спектры снимают с использованием спектрометра Bruker AC 250E при 250,1 и 62,9 МГц, соответственно. Элементарный микроанализ проводят на CHN Analysis Ltd. (Alpha House, Countesthorpe Road, South Wigston. Leicester LE8 2PJ, UK) или Medac Ltd. (Department of Chemistry, Brunel University, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH).

Пример 1.

5-Метил-3R-(2-фенил-1S-фенилкapбaмoилэтилкарбамоил)гексаногидроксамовая кислота.

Стадия A. N-(4-Метилпентаноил)-4S-фенилметил-оксазолидин-2-он.

В сухую колбу на 500 мл с магнитной мешалкой помещают 4S-фенилметилоксазодидин-2-он (17.72 г, 100 ммоль), закрывают колбу мембранным впуском (пробкой из мембраны) и продувают азот. Через иглу вводят 300 мл безводного THF и образовавшийся раствор охлаждают до -78^oC с помощью бани ацетон/сухой лед. В сухую, закрытую мембранным вводом капельную воронку на 100 мл переносят через трубку 1.47 М раствор н-бутиллития в гексане (68.4 мл, 101 ммоля). Этот раствор за 10 минут по каплям добавляют к раствору THF.

По окончании прибавления н-бутиллития добавляют сразу (в один прием) с помощью шприца хлорангидрид 4-метилвалериановой кислоты. Образовавшийся раствор перемешивают 30 минут при -78^oC и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 30 минут. Избыток хлорангидрида кислоты разлагают, добавляя водный раствор хлористого аммония (60 мл), а растворитель отгоняют в вакууме. Образующуюся суспензию экстрагируют хлористым метиленом (2 х 80 мл). Объединенные органические вытяжки промывают 1М гидроксидом натрия (75 мл), рассолом (75 мл), сушат (безводный сульфат натрия) и фильтруют. Растворитель удаляют и получают желтое масло (29.20 г, включая остаток растворителя), которое непосредственно используют на Стадии В. ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 7.34-7-19 (5H, м), 4.73-4.63 (1H, м), 4.25-4.16 (2H, м), 3.30 (1H, дд, J = 3.3 Гц), 3.05-2.85 (2H, м), 2.78 (1H, дд, J = 9.5Гц), 1.76-1.53 (3H, м) и 0.97 (6H, д, J = 6.2 Гц).

Стадия B. N-(4-трет-Бутил)-2R-изобутил-бутан-1,4-диоил)-4S-фенилметил- оксазолидин-2-он.

N-(4-Метилпентаноил)-4S-фенилметил-оксазолидин-2-он (20 г, 72.6 ммоля) помещают в сухую 3-горлую колбу на 1 литр и приливают сухой THF (400 мл). Смесь охлаждают до -78^oC (сухой лед/ацетон) в токе аргона. Из капельной воронки по каплям добавляют бис(триметил)силиламид натрия (1М раствор в THF, 72.6 мл, 72.6 ммоля). Перемешивают 20 минут, добавляют по каплям за 1 минуту трет- бутилбромацетат (21.02 г, 15.8 мл, 109 ммоля), получают оранжевый раствор. Смесь выдерживают при температуре -78^oC, нагревают до -50^oC за 2 часа (к этому времени она становится розового цвета). Смесь разлагают уксусной кислотой (10.90 г, 10.4 мл; 182 ммоля) в эфире (50 мл) при -50^oC, при этом раствор становится бесцветным. Растворитель отгоняют в вакууме и образовавшуюся суспензию экстрагируют смесью этилацетат/рассол. Слой этилацетата промывают рассолом, а первичный солевой раствор промывают этилацетатом. Объединенные органические вытяжки сушат, растворитель удаляют, получают желтое масло, которое кристаллизуется при охлаждении в течение ночи, давая названное соединение в виде твердого кристаллического вещества (21.36 г, 76%). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 7.38-7- 24 (5H, м), 4.67 (1H, м), 4.18-4.16 (2H, м), 3.36 (1H, дд, J= 3.3 Гц), 2.72 (1H, дд, J=2.3 Гц), 2.49 (1H, дд, J=4.6 Гц), 1.72-1.24 (3H, м), 1.44 (9H, с) и 0.91-0.96 (6H, дд, J=4.5 Гц). [α]25D

Стадия C. 4-трет-Бутиловый эфир 2R-изобутил-бутан-1,4-диовой кислоты.

N-(4-(трет-Бутил)- 2R-изобутил-бутан-1,4-диоил)-4S-фенилметил-оксазолидин-2-он (15.30 г, 39 ммоля) помещают в 1-литровую колбу с мешалкой и к нему добавляют смесь THF (600 мл) и воды (150 мл). Раствор перемешивают и охлаждают до 0^oC (лед/ацетон), шприцем за 5 минут добавляют 60% водную перекись водорода (4.5 мл, 157 ммолей), а затем гидроокись лития (2.65 г, 63 ммоля) в 100 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 1 час при 0^oC. ТСХ-аналиэ (10% метанола в хлористом метилене) показывает, что реакция прошла полностью (продукт дает желтое пятно при ТСХ, которое при действии бромкрезола и нагревании окрашивается в зеленый цвет). Реакционную смесь разлагают нитритом натрия (10.88 г, 157 ммоля), при этом pH в конце 12-13. THF отгоняют в вакууме, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом (3 х 200 мл), извлекая таким образом дополнительное хиральное соединение. Органические вытяжки сушат (безводный сульфат магния), фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме, а образующееся хиральное дополнительное соединение (7.05 г, 39 ммоля, 100%) перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан (2:1). [α]25D

Водный слой охлаждают в бане со льдом и подкисляют до pH 5-6 2М соляной кислотой. Образующуюся суспензию экстрагируют этилацетатом (4 х 200 мл), перед каждой экстракцией доводя pH до 5-6. Объединенные органические вытяжки сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют, получая вышеназванное соединение в виде масла светло-желтого цвета (8.21 г, 91%). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 2.59 (1H, дд, J=16.9 Гц), 2.38 (1H, дд, J=16.5 Гц), 1.64 (1H, м), 1.43 (9H, с) 1.28 (1H, м), и 0.93 (6H, дд, J=7,8 Гц). [α]25D

Стадия D. N^α- Бензилоксикарбонил-L-фенилаланин-N-фениламид.

N^α-Бензилоксикарбонил-L-фенилаланин (4.95 г, 16.5 ммоля) растворяют в хлористом метилене (70 мл), раствор охлаждают до 0^oC и перемешивают, прибавляя пентафторфенил (3.35 г, 18.2 ммоля), а затем EDC (3.49 г, 18.2 ммоля). Смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор дважды промывают 1М карбонатом натрия, дважды - 1М соляной кислотой и, наконец, рассолом, затем сушат безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют и упаривают, получают бесцветное твердое вещество, которое кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан. Выход: 2.57 г (41%). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 7.87 (1H, ш.с.), 7.43-7.03 (15H, ш.м.), 5.62 (1H, м), 5.08 (2H, с), 4,59 (1H, с) и 3.15 (2H, с).

Стадия E. L-фенилаланин-N-фениламид.

N^α- Бензилоксикарбонил-L-фенилаланин-N-фениламид (2.50 г, 6.68 ммоля) растворяют в этаноле (20 мл) и циклогексане ( 5 мл) и добавляют 10% палладий на угле (250 мг). Смесь кипятят 1 час, когда (по данным ТСХ) исчезает исходное. Катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают, получают вышеназванное соединение с примесью остатка этанола (1.74 г). ¹H ЯМР; δ (CDCI₃), 7.45 (2H, м), 7.18 (7H, м), 7.04 (1H, м). 3.56 (1H, м), 3.04 (1H. дд. J=6.4, 13.3 Гц) и 2.85 (1H, дд, J=7.2, 13.3 Гц).

Стадия F. трет-Бутиловый эфир 5-метил-3R-(2-фенил-1S-фенилкарбамоил-этил-карбамоил) - гексановой кислоты.

4-трет-Бутиловый эфир 2R-изобутил-бутан-1,4-диовой кислоты (1.17 г, 5.11 ммоля), полученный по методике, описанной на Стадии C, растворяют в DMF (30 мл) и раствор охлаждают в бане со льдом. Добавляют HOBt (0.76 г, 5.62 ммоля) и EDC (1.07 г, 5.62 ммоля) и перемешивают реакционную смесь при 0^oC в течение 90 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь снова охлаждают до 0^oC, добавляют L-фенилаланин-N-фениламид (1.60 г, 6.65 ммоля), доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. ТСХ-анализ показывает, что все исходное прореагировало. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в эфире и промывают водой, 1М карбонатом натрия, 1М соляной кислотой и рассолом. Органический слой сушат (безводный сульфат магния), фильтруют и упаривают; получают твердое вещество белого цвета с сероватым оттенком. Перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получают вышеназванное соединение (1.23 г, 53%). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 8.16 (1H, с), 7.39 (2H, м), 7,28 (7H, м), 7.08 (1H, м), 6.53 (1H, д, J=7,7 Гц), 4.82 (1H, дд. J=7.2, 14.5 Гц) 3.56 (7H, м), 3.22 (2H, м), 2.66 (1H, м), 2.52 (1H, дд, J=8.5, 16.4 Гц), 2.37 (1H, дд, J=4.9, 16.4 Гц), 1.45 (2H, м), 1.34 (9H, с), 1.20 (1H, м), 0.86 (3H, д, J=6,4 Гц) и 0.81 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия G. 5-Mетил-3R-(2-фeнил-1S-фeнилкарбамоил- этилкарбамоил-гeкcaновая кислота.

трет-Бутиловый эфир 5-метил-3R-(2-фенил-1S-фенилкарбамоил-этилкарбамоил)- гексановой кислоты (1.22 г, 2.70 ммоля) растворяют в хлористом метилене (7.5 мл) и TFA (7.5 мл) и раствор оставляют на ночь при 4^oC. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и дважды промывают водой для удаления остатков TFA. Органический слой сушат (безводный сульфат магния), фильтруют и упаривают, получают пену (1.07 г, включая остаток растворителя). ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 7.41 (2H, м), 7.18 (7H, м), 7.02 (1H, м), 4.70 (1H, дд, J= 7.0, 8.1 Гц) 3.56 (7H, м), 3.17 (1H, дд, J=7.0, 13.7 Гц), 3.03 (1H, дд, J=8.1, 13.7 Гц), 2.76 (1H, м), 2.44 (1H, дц, J=8.4, 16.5 Гц), 2.28 (1H, дд, J=5.9, 16.5 Гц), 1.40 (2H, м), 1.21 (1H, м), 0.83 (3H, д, J=6.3 Гц) и 0.76 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия H. O-Бензил-5-метил-ЗR-(2-фенил-1S- фенилкарбамоил-этилкарбамоил)-гексаногидроксанат.

5-Метил-3R-(2-фeнил-1S-фeнилкapбaмoил-этилкapбaмoил)- гeкcaнoвую кислоту (1.00 г, 2.52 ммоля) растворяют в DMF (5 мл) и охлаждают до 0^oC на ледяной бане. Добавляют HOBt (0.41 г, 3.03 ммоля), EDC (0.58 г, 3.03 ммоля) и NMM; смесь перемешивают 1 час при 0^oC и 2 часа при комнатной температуре. Смесь снова охлаждают до 0^oC и прибавляют O-бензилгидроксиламин (0.47 г, 3.78 ммоля), доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель упаривают в вакууме, получают масло, которое кристаллизуется при перемешивании в диэтиловом эфире с водой. Растирают с этилацетатом и получают требуемый продукт (0.63 г, 50%), который используют в Стадии 1 без дополнительной очистки. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 7.45 (2H, м), 7.38 - 7.08 (12H, м), 7.04 (1H, м), 4.76 (2H, м), 4.69 (1H, м), 3.19 (1H, дд, J=6.7, 13.8 Гц), 3.00 (1H, дд, J=8.6, 13.8 Гц), 2.75 (1H, м), 2.16 (1H, дд, J=8.0, 14.5 Гц), 2.02 (1H, дд, J=6.7, 14.5 Гц), 1.38 (2H, м), 1.18 (1H, м), 0.81 (3H, д, J= 6.3 Гц) и 0.75 (3H, д, J=6.2 Гц).

Стадия I. 5-Метил- 3R-(2-фенил-1S-фенилкарбамоилэтилкарбамоил)-гексано-гидроксамовая кислота.

Водород пропускают через суспензию O-бенэил-5-метил-3R-(2-фенил-1S- фенилкарбамоилэтилкарбамоил)-гексаногидроксаната (0.62 г, 1.23 ммоля) и 10% палладия на угле (0.12 г) в этаноле (30 мл) в течение 90 минут; при этом не остается исходного (ТСХ-анализ). Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают, получают белое (бесцветное) твердое вещество. Перекристаллизацией из смеси этанол-этилацетат получают вышеназванное соединение (0.37 г, 73%). Т. пл. 183-184^oC. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 7.45 (2H, м), 7.20 (7H, м), 7.05 (1H, м), 4.70 (1H, дд, J=7.0, 8.2 Гц), 3.17 (1H, дд, J=7.0, 13.7 Гц), 2.99 (1H, дд, J=8.3, 13.7 Гц), 2.76 (1H, м), 2.16 (1H, дд, J=7.4, 14.5 Гц), 2.04 (1H, дд, J=7.2, 14.5 Гц), 1.41 (2H, м), 0.83 (3H, д, J=6.4 Гц) и 0.77 (3H, д, J= 6.4 Гц). ¹³C ЯМР; δ (CD₃OD), 177.3, 170.6, 139.3, 138.5, 130.9, 129.7, 129.5, 127.7, 125.5, 121.8, 56.8, 42.5, 42.4, 39.0, 36.9, 26.9, 23.4 и 22.4. Найдено: C 65.64, H 6.96, N 9.91%; C₂₀H₃₁N₃O₅•0.5H₂O вычислено: C 65.70, H 7.19, N 9.99%.

Следующие дополнительные соединения могут быть получены по методикам Примера 1:
Пример 2. 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-5-метил- гексаногидроксамовая кислота.

Белый порошок. Т.пл. 151-153^oC. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 7.48 (2H, д, J= 7.8 Гц), 7.26 (2H, т, J=7.6 Гц), 7.05 (1H, т, J=7.3 Гц), 4.40 (1H, с), 2.95 (1H, м), 2.31 (1H, дд, J=7.8, 14.6 Гц), 2.15 (1H, дд, J=6.6, 14.6 Гц), 1.51 (2H, м), 1.20 (1H, м), 1.03 (9H, с), 0.86 (3H, д, J=6,4 Гц) и 0.81 (3H, д, J=6,4 Гц). ¹³C ЯМР; δ (CD₃OD), 177.2, 171.2, 170.6, 139.3, 129.8, 125.5, 121.6, 62.7, 42.5, 41.9, 37.1, 35.8, 27.2, 27.0, 23.5 и 22.6. Найдено: C 62.86, H 8.29, N 10.71%; C₂₀H₃₁N₃O₄•0.3H₂O вычислено: C 62.74, H 8.32, N 10.97%.

Пример 3. 3R- (2,2-Диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5- метилгексаногидроксамовая кислота

Светло-серое твердое соединение. Т. пл. 126-126^oC. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 8.26 (1H, м), 8.04 (1H, д), 7.72 (1H, дт, J=1.9, 5.5 Гц), 7.07 (1H, м), 4.47 (1H, с), 2.97 (1H, м), 2.30 (1H, дд, J=7.8, 14.5 Гц), 2.18 (1H, дд, J=6.6, 14.5 Гц), 1.51 (2H, м), 1.03 (9H, с), 0.86 (3H, д, J=6.5 Гц) и 0.80 (3H, д, J= 6,4 Гц). ¹³C ЯМР; δ (CD₃OD), 177.3, 171.6, 170.6, 152.6, 149.1, 139.5, 121.1, 115.7, 62.8, 42.5, 41.9,37.0, 35.7, 27.2, 27.0, 23.5 и 22.5. Найдено: C 60.11, H 7.90, N 14.79%; C₁₉H₃₀N₄O₄ вычислено: C 60.30, H 7.99, N 14.80%.

Пример 4. 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил- пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота.

Стадия A. Диизопропиловый эфир 2S-гидрокси-3R-иэобутенил-бутан-1,4-диовой кислоты.

Диизопропиловый эфир 2S-гидроксибутан-1,4-диовой кислоты (50 г, 230 ммолей) прибавляют к раствору LDA [из N,N-диизопропиламина (80 мл, 570 ммолей) и 10 М н-бутиллития (48.1 мл, 481 ммоль)] в сухом THF (500 мл), поддерживая при этом температуру -70^oC. По окончании прибавления реакционную смесь доводят до 15^oC и перемешивают 8 часов. Реакционную смесь охлаждают до -70^oC и медленно прибавляют металлилиодид (46 г, 252 ммоля), температура при этом не должна быть выше -65^oC. Нагревают смесь до -40^oC и перемешивают 18 часов, затем разлагают лимонной кислотой при -15^oC. Органический слой отделяют и промывают 10% раствором гидроокиси натрия (500 мл) и рассолом (300 мл), сушат (безводный сульфат магния). Раствор отфильтровывают и упаривают в вакууме, получают коричневое масло (64 г), которое очищают хроматографией на колонке (силикагель, 1 кг, элюент - от 20 до 35% этилового эфира в гексане). Желаемый продукт выделяют в виде бесцветного масла (30.9 г, 49%), которое, как было найдено методом ЯМР, представляет собой смесь диастереомеров 17:1. ¹H ЯМР; δ (CDCl₃, основной диастереомер), 5.06 (1H, септет, J=6.3 Гц), 4.97 (1H, септет, J=6.3 Гц), 4.78 (2H, д, J=7.1 Гц), 4.16 (1H, м), 3.20 (1H, д, J=6.2 Гц) 3.00 (1H, м), 2.50 (1H, дд, J= 7.0, 15.5 Гц), 2.35 (1H, дд, J=8.7, 14.4 Гц), 1.72 (3H, с), 1.34 (9H, с) и 1.24-1.16 (12H, 2м).

Стадия B. Диизопропиловый эфир 2S-гидрокси-3R-изобутил-бутан-1,4-диовой кислоты.

Диизопропиловый эфир 2S-гидрокси-3R-изобутенил-бутан-1,4-диовой кислоты (7.14 г, 26.2 ммоля) растворяют в этаноле (80 мл) и перемешивают в течение ночи с 10% палладием на угле в качестве катализатора (1.0 г) в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха, получая продукт в виде светлого масла (7.03 г, 98%). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 5.06 (1H, септет, J= 6.3 Гц), 4.97 (1H, септет, J=6.3 Гц), 4.17 (1H, ш.с.), 3.24 (1H, ш.с.) 2.83 (1H, м), 1.68 (2H, м), 1.44 (1H, м), 1.24 (6H, д, J=6.2 Гц), 1.18 (6H, д, J=6.2 Гц) и 0.89 (6H, м).

Стадия C. 2S-Гидрокси-3R-иэобутил-бутан-1,4-диовая кислота.

Диизопропиловый эфир 2S-гидрокси-3R-изобутил-бутан-1,4-диовой кислоты (7.0 г, 25.6 ммоля) растворяют в диоксане (15 мл) и воде (15 мл), добавляют раствор гидроокиси калия (4.29 г) в воде (22 мл) и смесь нагревают при 90^oC в течение ночи. Раствор охлаждают и пропускают через ионообменную смолу (Dowex 50х4-400, 200 мл) и упаривают. Получают вышеназванное соединение (4.82 г, 99%). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 8.70 (2H, ш.с.), 4.32 (1H, ш.с.), 3.10 (1H, м), 1.85-1.55 (3H, м) и 0.96 (6H, м).

Стадия D. 2R-(2,2-Диметил-4-оксо-1,3-диоксалан-5S-ил)- 4-метилпентановая кислота.

2S-Гидрокси-3R-изобутил-бутан-1,4-диовую кислоту (5.19 г, 27.3 ммоля) растворяют в 2,3-диметоксипропане (150 мл) и DMF (40 мл) и перемешивают в течение ночи при 30^oC в присутствии каталитического количества п-толуолсульфокислоты. Растворитель удаляют, получают вышеназванное соединение с примесью растворителя (6.87 г, сырое). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 4.41 (1H, д, J=4.8 Гц) 2.91 (1H, м), 1.69 (3H, м), 1.54 (3H, с), 1.48 (3H, с) и 0.88 (6H, м).

Стадия E. Пентафторфениловый эфир 2R-(2,2-диметил- 4-оксо-1,3-диоксалан-5S-ил)- 4-метилпентановой кислоты.

2R-(2,2-Диметил-4-оксо-1,3-диоксалан-5S-ил)-4-метилпентановую кислоту (558 мг, 2.4 ммоля) в 10 мл хлористого метилена охлаждают до 0^oC и прибавляют пентафторфенол (670 мг, 3.6 ммоля) и EDC (560 мг, 2.9 ммоля). Реакционную смесь перемешивают 2 часа при 0^oC, затем раствор промывают 1М карбонатом натрия (50 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат (сульфат магния), фильтруют, упаривают досуха и чистят хроматографией на колонке (силикагель, хлористый метилен); получают активированный эфир (552 мг, 58%). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 4.57 (1H, д, J=6.5 Гц) 3.32 (1H, м), 1.86 (3H, м), 1.67 (3H, с), 1.58 (3H, с) и 1.03 (6H, м).

Стадия F. L-трет-Лейцин-N-фeнилaмид.

Вышеназванное соединение получают из N- бензилоксикарбонил-L-трет-лейцина по методикам, аналогичным тем, которые описаны в Примере 1 (Стадии D и Е). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 7.53 (2H, м), 7.28 (2H, м), 7.06 (1H, м), 3.13 (1H, с) и 1.00 (9H, с).

Стадия G. N²-[2R-(2,2-Димeтил-4-oкco-1,3-диoкcалaн-5S-ил)-4- мeтилпeнтaнoил)-L-трет-лeйцин-N-фeнилaмид.

Пентафторфениловый эфир 2R-(2,2-диметил-4-оксо-1,3- диоксалан-5S-ил) 4-метилпентановой кислоты (1.72 г, 5.77 ммоля) и L-трет-лейцин- N-фениламид (1.25 г, 6.06 ммоля) растворяют в DMF (150 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют, получают масло, которое растворяют в диэтиловом эфире и раствор промывают дважды 1М карбонатом натрия и затем рассолом. Органический слой сушат (безводный сульфат магния), фильтруют и упаривают, получая масло. Кристаллизацией из смеси эталацетат-гексан получают желаемый продукт в виде белого твердого вещества (1.55 г, 64%). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 8.53 (1H, с), 7.49 (2H, м), 7.26 (2H, м), 7.09 (1H, м), 7.00 (1H, д), 4.58 (1H, д), 4.52 (1H, д), 2.84 (1H, м), 1.78-1.47 (3H, уш. м), 1.64 (3H, с), 1.54 (3H, с), 1.09 (9H, с). 0.88 (3H, д, J=5.9 Гц) и 0.83 (3H, д, J=6.0 Гц).

Стадия H. 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси- 5-метилгексаногидроксамовая кислота.

К раствору гидроксиламин-гидрохлорида (0.93 г, 13.36 ммоля) в метаноле (10 мл) прибавляют метилат натрия (0.72 г, 13.36 ммоля) и смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре, осадок отфильтровывают. Фильтрат охлаждают на ледяной бане, прибавляют порциями N²-[2R-(2,2-Диметил-4-оксо-1,3-диоксалан-5S-ил)-4-метил- пентаноил)-L-трет-лейцин-N-фениламид (1.40 г, 3.34 ммоля). Смесь перемешивают при 0^oC 10 минут, доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, промытый кислотой, 5% метанола в хлористом метилене) с последующей кристаллизацией из смеси этилацетат-гексан. Выход: 0.89 г (68%), т.пл. 122-124^oC. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 7.51 (1H, д, J=7.8 Гц), 7.27 (2H, м), 7.06 (1H, м), 4.40 (1H, с), 4.02 (1H, д, J= 6.1 Гц), 2.86 (1H, м), 1.64 (1H, м), 1.51 (1H, м), 1.26 (2H, м), 1.03 (9H, с), 0.89 (3H, д, J=6.4 Гц) и 0.84 (3H, д, J=6,4 Гц). ¹³C ЯМР; δ (CD₃)₂SO), 172.6, 169.2, 168.8, 138.7, 128.6, 123.3, 119.3, 71.4, 60.5, 47.7, 37.3, 34.5, 26.6, 25.3, 23.5 и 21.8. Найдено: C 60.08, H 7.97, N 10.44%; C₁₉H₃₁N₃O₅•0.4H₂O вычислено: C 59.95, H 8.00, N 10.49%.

Следующие дополнительные соединения получают в соответствии с методиками из Примера 4:
Пример 5. 2S-Гидрокси-3R-(3-метил-15-нафт-2-илкарбамоил-бутилкарбамоил)-5- метил-гексаногидроксамовая кислота

Кристаллическое вещество серо-белого цвета. T. пл. 186^oC. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 8.24 (0.5H, д, J=7.8 Гц), 8.15 (1H, с), 7.80-7.64 (3H, м), 7.54 (1H, ш. д, J=7.4 Гц), 7.43-7.29 (2H, м), 4.70-4.50 (1H, м), 4.03 (1H, д, J= 6.8 Гц), 2.90-2.74 (1H, м), 1.83- 1.41 (5H, м), 1.27-1.10 (1H, м), 0.95 (3H, д, J=5.2 Гц), 0.93 (3H, д, J=5.4 Гц), 0.89 (3H, д, J=6.4 Гц) и 0.82 (3H, д, J= 6,4 Гц). C ЯМР; δ (CD₃OD), 176.0, 173.3, 171.5, 161.7, 136.9, 135.1, 132.1, 129.5, 128.5, 127.4, 126.0, 121.4, 118.2, 73.1, 54.1, 54.0, 41.8, 39.1, 26.9, 25.8, 23.8, 23.6, 22.2 и 22.0. IR; v_max (KBr), 3422, 2917, 2850, 2363 и 1636.

Пример 6. 2S-Гидрокси-3R-(3-метил-1S-(4-метоксифенил)карбамоил-бутилкарбамоил) -5-метилгексаногидроксамовая кислота.

Белый порошок. Т.пл. 192^oC. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 7.33 (2H, д, J=8.8 Гц), 7.30-7.10 (5H, м), 6.80 (2H, д, J=8.8 Гц), 4.67 (1H, ш. дд, J=7.4, 7.3 Гц), 4.01 (1H, д, J= 5.9 Гц), 3.72 (3H, с), 3.19 (1H, дд, J=6.3, 13.6 Гц), 3.02 (1H, дд, J= 8.1, 13.9 Гц), 2.79-2.60 (1H, м), 1.58-1.40 (1H, м), 1.20-1.06 (1H, м), 0.80 (3H, д, J= 6.5 Гц) и 0.77 (3H, д, J=6.6 Гц). ¹³C ЯМР; δ (CD₃OD), 175.6, 171.5, 158.2, 138.4, 132.1, 130.4, 129.5, 127.8, 123.6, 114.8, 72.9, 56.7, 55.8, 39.2, 39.0, 26.7, 23.8, 23.6 и 22.1. IR; v_max (KBr), 3420, 2343, 1653 и 1636 см^-1.

Пример 7. 3R- (2,2-Диметил-1S-(4-трет-бутил-2,6-диметилфенил)карбамоил- пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота.

Белое твердое вещество. Т.пл. 209-210^oC. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 7.07 (2H, с), 4.53 (1H, с), 3.98 (1H, д, J=7.2 Гц), 2.87 (1H, м), 2.16 (6H, с), 1.64 (1H, м), 1,51 (1H, м), 1.25 (9H, с), 1.16 (1H, м), 1.10 (9H, с) и 0.87 (5H, м). ¹³C ЯМР; δ (CD₃OD), 175.5, 171.8, 151.4, 136.2, 132.7, 126.2, 73.3, 62.1, 39.4, 35.6, 35.1, 31.7, 27.4, 26.9, 24.0, 22.2 и 19.3. Найдено: C 64.23, H 8.91, N 8.69%; C₂₆H₄₃N₃O₅•0.5H₂O вычислено: C 64.17, H 9.11, N 8.63%.

Пример 8. 3R-(2,2-Димeтил-1S-пиридин-2-илкapбaмoил-пpoпилкapбaмoил)-2S- гидpoкcи-5-мeтилгeкcaнoгидpoкcaмoвaя кислота.

Белый порошок. Т. пл. 132.5-134.5^oC. ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 9.97 (1H, с), 9.52 (1H, с), 8.73 (1H, д, J=11.0 Гц), 8.18 (2H, м), 7.81 (2H, м), 7.13 (1H, м), 4.78 (1H, д, J=10.9 Гц), 4.19 (1H, м), 2.95 (1H, м), 2.00 (1H, м), 1.53 (1H, м), 1.42 (1H, м), 1.10 (9H, с), 0.86 (3H, д, J=6.2 Гц) и 0.85 (3H, д, J= 6.1 Гц), ¹³C ЯМР; δ (CDCl₃), 174.4, 170.1, 169.0, 152.0, 146.3, 139.9, 120.1, 116.2, 73.8, 63.2, 42.0, 39.8, 34.8, 27.0, 25.8, 23.0, и 21.8. Найдено: C 57.33, H 7.53, N 13.84%; C₂₆H₄₃N₃O₅•0.2H₂O вычислено: C 57.33, H 7.70, N 14.07%.

Пример 9. 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-метоксифенил)карбамоил-пропилкарбамоил)-2S- гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота.

Твердое вещество светло-коричневого цвета. Т.пл. 118- 120^oC. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 7.39 (2H, д, J=9.4 Гц), 6.81 (2H, д, J=9.4 Гц), 4.37 (1H, с), 4.15 (1H, д, J= 6.9 Гц), 3.73 (3H, с), 2.91-2.79 (1H, м), 1.70-1.44 (2H, м), 1.33-1.13 (1H, м), 1.03 (9H, с), 0.89 (3H, д, J-6.3 Гц) и 0.85 (3H, д, J=6.3 Гц). ¹³C ЯМР; δ (CD₃OD), 175.6, 171.5, 171.0, 158.2, 132.1, 123.6, 115.0, 73.1, 62.4, 55.9, 39.7, 35.9, 30.9, 27.2, 27.0, 23.6 и 22.4. IR; v_max (KBr), 3419, 2923, 2361, 1654, 1512, 1458, 1245, 1036 см^-1. Найдено: C 57.97, H 7.73, N 9.31%; C₂₁H₃₃N₃O₆•0.6H₂O вычислено: C 58.08, H 7.94, N 9.67%.

Пример 10. 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-4-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S- гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота.

Белое твердое вещество. Т. пл. 120-125^oC. ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO, смесь диастереомеров 9: 1), 10.62 (1H, с), 10.59 (0.9H, с), 10.43 (0.1H, с), 8.40 (2H, д, J=6.2 Гц), 7.80 (0.9H, д, J=8.6 Гц), 7.76 (0.1H, д, J=6.3 Гц), 7.60 (2H, д, J = 6.2 Гц), 5.60 (0.1H, с), 5.29 (0.9H, с), 4.44 (0.9H, д, J=8.7 Гц), 4.31 (0.1H, д, J=8.5 Гц), 3.72 (1H, ш. д), 2.90 (1H, м), 1.49 (3H, м), 1.04 (9H, с) и 0.81 (6H. м). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO, смесь диастереомеров 9: 1), 173.5, 172.9, 170.7, 170.6, 168.7, 150.1, 150.0, 145.3, 145.3, 113.5, 113.2, 71.2, 61.0, 60.8, 47.5, 46.6, 37.2, 36.1, 34.3, 34.1, 26.6, 26.4, 25.2, 23.8, 23.4, 21.7 и 21.4.

Пример 11. 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-3-илкарбамоил-пропилкарбамоил)- 2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота.

Белое твердое вещество. Т. пл. 108-112^oC. ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 10.60 (1H, с), 10.26 (1H, с), 8.90 (1H, с), 8.74 (1H, с), 8.26 (1H, д, J=4.4 Гц), 8.05 (1H, д, J=8.2 Гц), 7.77 (1H, д, J=8.7 Гц), 7.36 (1H, м), 5.32 (1H, д, J=8.2 Гц), 4.45 (1H, д, J=8.9,Гц), 3.75 (1H, м), 2.81 (1H, м), 1.40 (3H, м), 0.98 (9H, с) и 0.80 (6H, дд, J=12.5, 6.2 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 172.7, 169.8, 168.7, 144.2, 140.9, 135.3, 126.2, 123.5, 71.2, 60.5, 47.6, 37.3, 34.3, 26.6, 26.5, 25.3, 23.4
и 21.7. Найдено: C 54.46, H 7.46, N 13.42%; C₁₉H₃₀N₄O₅•1.2H₂O вычислено: C 54.85, H 7.85, N 13.46%.

Пример 12. 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-гидроксифенил)карбамоил-пропилкарбамоил)- 2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота.

Белое твердое вещество. Т. пл. 138-147^oC. ¹H ЯМР, δ ((CD₃)₂SO), 10.59 (1H, с), 9.71 (1H, с), 9.17 (1H, с), 8.88 (1H, с), 7.61 (1H;д, J=9.2 Гц), 7.36 (2H, д, J=8.7 Гц), 6.69 (2H, д, J=8.7 Гц), 5.29 (1H, д, J=8.7 Гд), 4.40 (1H, д, J=9.2,Гц), 2.80 (1H, м), 1.49 (2H, м), 1.29 (1H, м), 0.95 (9H, с), 0.80 (3H, д, J= 6.4 Гц) и 0.75 (3H, д, J=6.4 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 172.4, 168.7, 168.4, 153.3, 130.3, 121.1, 114.9, 71.3, 60.3, 47.7, 37.2, 34.7, 26.6, 25.3, 23.4 и 21.7. Найдено: C 57.28, H 7.67, N 10.17%; C₂₀H₃₁N₃O₆•0.5H₂O вычислено: C 57.40, H 7.71, N 10.04%.

Пример 13. 3R-(2,2-Диметил-1S-(3-метоксифенил)карбамоил-пропилкарбамоил)- 2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота.

Белое твердое вещество. T.пл. 97-102^oC. ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 10.58 (1H, с), 9.96 (1H, с), 8.87 (1H, с), 7.67 (1H, д, J=9.2 Гц), 7.29 (1H, с), 7.20 (1H, с), 6.64 (1H, д, J = 7.8 Гц), 5.29 (1H, д, J=7.9 Гц), 4.43 (1H, д, J= 9.0, Гц), 3.72 (3H, с), 2.77 (1H, м), 1.50 (3H, м), 0.97 (9H, с), 0.81 (3H, д, J = 6.4 Гц) и 0.78 (3H, д, J=6.4 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 172.6, 169.3, 168J, 159.4, 139.8, 129.4, 111.6, 108.6, 105.2, 7l.3, 60.5, 54.9, 47.6, 37.3, 34.4, 26.5, 23.4 и 21.8. Найдено: C 57.96%, H 7.58%, N 9.39%; C₂₁H₃₃N₃O₆•0.7H₂O вычислено: C 57.84%, H 7.95%, N 9.63%.

Пример 14. 3R-(2-Бензилтио-2-метил-1S-(пиридии-2- илкарбамоил)пропилкарбамоил)-2S-гидpoкcи-5- мeтилгeкcaнoгидрoкcaмoвaя кислота.

Белая пена. Т.пл. 112-115^oC ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 8.26 (1H, м), 8.06 (1H, д, J= 8,4 Гц), 7.73 (1H, м), 7.11-7.29 (5H, м), 7.07 (1H, м), 4.68 (1H, с), 4.15 (1H, д, J=4.7 Гц), 2.93 (1H, м), 1.55-1.71 (1H, м), 1.48 (3H, с), 1.44 (3H, с), 1.47-1.23 (2H, ш. м), 0.90 (3H, д, J=6.4 Гц) и 0.84 (3H, д, J=6.3 Гц). ¹³C ЯМР; δ (CD₃OD), 175.7, 171.7, 170.5, 152.3, 149.0, 139.8, 138.8, 130.3, 129.4. 128.0,121.4, 115.9, 73.0, 61.4, 49.5, 49.3, 39.8, 34.2, 32.8, 26.9, 26.9, 26.2, 23.6 и 22.4. Найдено: C 59.78%, H 6.97%, N 10.86%; C₂₅H₃₄N₄O₅S вычислено: C 59.74%, H 6.82%, N 11.15%.

Пример 15. 3R-(2,2-Диметил-1S-(тиазол-2-илкарбамоил)-пропилкарбамоил)-2S- гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота.

Белое твердое вещество. Т. пл. 125-128^oC. ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 10.60 (1H, с), 8.86 (1H, с), 7.80 (1H, д, J=8.4 Гц), 7.47 (1H, д, J=3.5 Гц), 7.22 (1H, д, J=3.5 Гц), 5.22 (1H, д, J=7.9 Гц), 4.52 (1H, д, J=8.3,Гц), 3.74 (1H, м), 2.83 (1H, м), 1.45 (3H, м), 0.96 (911, с), 0.79 (3H, д, J=6.2 Гц) и 0.72 (3H, д, J=6.2 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 172.9, 169.3, 168.7, 157.4, 137.6, 113.5, 71.3, 59.9, 47.4, 37.2, 34:1, 26.4, 25.2, 23.5 и 21.7.

Пример 16. 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси- 5-фенилгексаногидроксамовая кислота.

Смесь диастереомеров (4:1, SRS:RRS).

Белое твердое вещество. Т.пл. 98^oC. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 7.55-7.47 (2H, м), 7.28-7.21 (2H, м), 7.12-7.01 (6H, м), 4.47-4.44 (0.8H, м), 4.39-4.35 (0.2H, м), 4.26 (0.2H, д, J=4.8 Гц), 4.06 (0.8H, д, J=6.5 Гц), 2.87-2.83 (1H, м), 2.57-2.48 (2H, м), 1.81-1.52 (4H, м) и 1.03 (9H, с). ¹³C ЯМР; δ (CD₃OD), 175.7, 171.5, 171.3, 143.3, 139.2, 129.6, 129.4, 129.3, 126.7, 125.5, 121.8, 73.0, 62.6, 51.0, 36.7, 35.6, 30.3, 27.3 и 23.1. Найдено: C 65.05%, H 7.57%, N 8.78%; C₂₅H₃₃N₃O₅•0.3H₂O вычислено. C 65.06%, H 7.57%, N 8.78%.

Пример 17. 3R-(2,2-Диметил- 1S-(4,5-диметилтиазол-2-илкapбaмoил)-пропилкарбамоил) -2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота.

Белое твердое вещество. Т.пл. 191.5-192^oC. ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO, 11.84 (1H, с), 10.62 (1H, с), 8.87 (1H. с). 7.9 Гц), 4.48 (1H, д, J=8.5 Гц), 3.70 (1H, м), 2.79 (1H, м), 2.49 (3H; с), 2.22 (3H, с), 1.41 (2H, м). 0.94 (10H, с и ш. м), 0.72 (3H, д, J=6.2 Гц) и 0.78 (3H, д, J=6.2 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 171.5, 167.6, 167.4, 151.7, 140.4, 117.4, 70.1, 58.6, 46.2, 35.9, 32.9, 25.1, 24.0, 22.2, 20.5, 12.9 и 8.9. IR; v_max (KBr), 1.654 и 1535 см^-1
Пример 18. 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-этoкcикapбoнилметилтиaзoл-2- илкарбамоил)-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5- метилгексаногидроксамовая кислота.

Белое твердое вещество. Т.пл. 104.5-110.5^oC. ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 12.17 (1H, с). 10.61 (1H, с), 8.87 (1H, с), 7.75 (1H, д, J=7.9 Гц), 6.97 (1H, с), 5.23 (1H, д, J=7.9 Гц), 4.48 (1H, д, J -= S.3 Гц), 4.06 (2H, кв, J=7.2 Гц), 3.67 (3H, м), 2.85 (1H, м), 1.40 (2H, м), 1.18 (3H, т, J=7.0), 0.96 (10H, с и ш. м), 0.78 (3H, д, J= 6.3 Гц) и 0.72 (3H, д, J=6.3 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 182.4, 178.9, 178.2, 166.6, 153.2, 119.9, 80.9, 69.8, 69.6, 56.9, 46.1, 45.9, 43.6, 35.9, 34.7, 33.0, 31.2 и 23.6. IR; v_max (KBr), 1654 и 1535 см^-1. Найдено: C 51.44, H 7.06, N 11.14%; C₂₁H₃₄N₄O₇S•0.2H₂O вычислено: C 51.46, H 7.07, N 11.43%.

Пример 19. 3R-(2,2-Димeтил-1S-(5-бpoмo-тиaзoл-2-илкapбaмoил)- пpoпилкapбaмoил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота.

Белое твердое вещество. Т.пл. 196-198^oC. ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 8.74 (1H, с), 7.70 (1H, д, J=8.2 Гц), 7.41 (1H, с), 5.09 (1H, д, J= 6.3 Гц), 4.36 (1H, д, J= 8.2 Гц), 3.63-3.52 (1H, м), 2.73-2.60 (1H, м), 1.35-1.14 (2H, м), 0.93-0.72 (1H, м), 0.81 (9H, с), 0.65 (3H, д, J=6.3 Гц) и 0.58 (3H, д, J=6.3 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 173.1, 170.0, 168.7, 157.7, 138.7, 101.7, 67.3, 59.9, 47.4, 37.2, 34.0, 26.4, 25.3, 23.5 и 21.8. IR; v_max (KBr), 3236, 2966, 1659 и 1534 см^-1.

Пример 20. 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)- пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота.

Белое твердое вещество. Т.пл. 158-160^oC. ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 8.74 (1H, с), 7.80-7.64 (3H, м), 7.45 (1H, с), 7.33-7.12 (3H, м), 4.42 (1H, д, J=8.3 Гц), 5.39 (1H, д, J=8.6 Гц), 2.77-2.63 (1H, м), 1.39-1.16 (2H, м), 0.84 (9H, с), 0.93-0.73 (1H, м), 0.67 (3H, д, J=6.4 Гц) и 0.59 (3H, д, J=6.4 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 173.0, 169.8, 168.8, 157.4, 148.9, 134.3, 128.7, 127.7, 125.7, 108.1, 71.4, 60.1, 47.5, 37.2, 34.1, 26.5, 25.3, 23.5 и 21.8. IR; v_max (KBr), 3310, 2956, 1653 и 1541 см^-1. Найдено: C 55.69, H 6.82, N 11.15%; C₂₃H₃₂N₄O₅S•1.1H₂O вычислено: C 55.65, H 6.94, N 11.29%.

Пример. 21. 3R.-(2,2-Диметил-1S- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илкарбамоил)- пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидросамовая кислота.

Белое твердое вещество. Т.пл. 159-161^oC. ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 8.73 (1H, м), 7.69 (1H, д, J=8.2 Гц), 5.10 (1H, м), 4.38 (1H, д, J=8.0 Гц), 3.58 (1H, м), 2.69 (1H, м), 2.45 (3H, с), 1.36-1.12 (2H, м), 0.94-0.73 (1H, м), 0.82 (9H, с), 0.65 (3H, д, J= 6.3 Гц) и 0.58 (3H, д, J=6.3 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 173.1, 169.6, 159.4, 157.9, 71.3, 60.2, 47.4, 37.2, 34.0, 28.4, 25.3, 23.5, 21.8 и 14.7. IR; v_max (KBr), 3260, 2959, 1655, 1540 и 1311 см^-1. Найдено: C 46.71, H 7.24, N 16.02%; C₁₇H₂₉N₅O₅S•1.2 H₂O вычислено: C 46.71, H 7.24, N 16.02%.

Пример 22. 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-трет. бутилтиадиазол-2-илкарбамоил)- пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота.

Белое твердое вещество. T.пл. 169-171^oC. ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 8.73 (1H, с), 7.60 (1H, д, J=8.3 Гц), 6.58 (1H, с), 5.09 (1H, д, J= 7.9Гц), 4.34 (1H, д, J=8.3 Гц), 3.56 (1H, дд, J=8.3 Гц), 3.74-2.60 (1H, м), 1.39-1.03 (2H, м), 1.11 (9H, с), 0.92-0.70 (1H, м), 0.82 (9H, с), 0.65 (3H, д, J=6.3 Гц) и 0.58 (3H, д, J= 6.3 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 172.9, 169.4, 168.7, 160.2, 156.7, 104.7, 71.4, 60.1, 47.4, 37.2, 34.1, 34.0, 29.8, 25.2, 23.6 и 21.8. IR; v_max (KBr), 3270, 2962, 1668, 1557, 1368, 1270 см^-1. Найдено: C 53.74, H 8.18, N 11.45%; C₂₁H₃₆N₄O₅S•0.9H₂O вычислено: C 53.35, H 8.06, N 11.85%.

Пример 23. 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-2-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота.

Стадия A. 4-трет-Бутиловый эфир 3R,S-аллил-2R-иэобутил- бутан-1,4-диовой кислоты.

К перемешиваемому раствору 4-трет-бутилового эфира 2R- изобутил-1,4-диовой кислоты (5 г, 21.7 ммоля) в сухом THF (100 мл) прибавляют по каплям через иглу 1.5 М LDA (31.8 мл, 47.7 ммоля) при -78^oC в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 1 часа при -78^oC прибавляют шприцем бромистый аллил (2.44 мл, 28.2 ммоля). Образовавшийся раствор доводят до комнатной температуры в течение 2 часов. Метанол (10 мл) прибавляют к перемешиваемому раствору при комнатной температуре. Через 30 минут реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлористом метилене (100 мл) и промывают 1М соляной кислотой (100 мл) и рассолом (100 мл). Органические вытяжки сушат безводным сульфатом магния, фильтруют, отгоняют растворитель в вакууме и получают вышеназванное соединение в виде масла золотистого цвета (5.6 г, 97%) (1:9 RS:RR). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃, основной диастереомер), 5.78-5.63 (1H, м), 5.01-5.11 (2H, м), 2.57-2.72 (2H, м), 2.37 (2H, м), 1.52-1.67 (2H, м), 1.42 (9H, с), 1.37 (1H, м) и 0.90 (6H, д, J=6.3 Гц). ¹³C ЯМР; δ (CDCl₃, основной диастереомер), 131.1. 172.9, 134.6, 117.3, 81.2, 47.8, 44.3, 38.4, 27.9, 25.9, 23.5 и 21.5.

Стадия B. 4-трет-Бутиловый эфир 3R.S-аллил-2R-изoбутил-1,4-диoвoй кислоты
(i) К перемешиваемому раствору 4-трет-бутилового эфира 3R,S-аллил- 2R-изобутил-1,4-диовой кислоты (1: 9 RS:RR) (5.11 г, 18.9 ммоля) в сухом THF (100 мл) в атмосфере аргона при -78^oC прибавляют через иглу 1.5 М LDA (27.7 мл, 41.6 ммоля). Реакционную смесь в течение 2 часов доводят до комнатной температуры, затем снова охлаждают до -78^oC и шприцем добавляют 8 мл метанола. В течение следующих 2 часов реакционную смесь доводят до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в хлористом метилене (150 мл) и промывают 1М соляной кислотой (150 мл) и рассолом (150 мл). Органический слой сушат безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, получая названное соединение (3:2, RS:RR) в виде коричневого масла (4.7 г. 92%).

(ii) Применяя процесс эпимеризации, описанный в Примере 23В (i), но проводя реакцию после прибавления LDA при температуре -78^oC, вместо того, чтобы доводить реакционную смесь до комнатной температуры, получают названное соединение в виде основного диастереомера, коричневое масло (4.6 г, 98%) (3:1, RS:RR). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃, основной диастереомер), 11.60 (1H, уш. с), 5.75-5.61 (1H, ш.м), 5.06-4.96 (2H, ш.м), 2.70-2.52 (2H, ш.м), 2.36-2.19 (2H, ш. м), 1.65-1.44 (2H, ш.м), 1.40 (9H, с), 1.13 (1H, м) и 0.86 (6H, дд, J= 4.4, 2.1 Гц). ¹³C ЯМР; δ (CDCl₃, основной диастереомер), 180.7, 172.2, 134.6, 117.1, 81.0, 48.6, 45.7,38.9, 34.8, 33.4, 27.9, 26.2 и 21.2.

Стадия C. 1-Пентафторфенил-4-трет-бутиловый диэфир 3R,S-аллил-2R-изобутил- 1,4-диовой кислоты.

К раствору 4-трет-бутилового эфира 3R,S-аллил-2R-изобутил-1,4-диовой кислоты (4.60 г, 17.2 ммоля) (3:1, RS:RR) в хлористом метилене (50 мл) при перемешивании прибавляют пентафторфенол (6.13 г, 33.3 ммоля). Реакционную смесь охлаждают до 0^oC и прибавляют NMM (2.02 г, 20.0 ммолей) и EDC (3.94 г, 20.0 ммолей). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают 12 часов. Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в хлористом метилене (50 мл) и промывают 1М соляной кислотой (3 х 50 мл), насыщенным раствором карбоната натрия (3 х 50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушат безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме, получают коричневое масло. Колоночной хроматографией (силикагель, хлористый метилен) получают названное соединение в виде масла золотистого цвета (5.47 г, 74%) (3:1, RS:RR). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃, основной диастереомер), 5.85-5.67 (1H, ш.м), 5.17-5.05 (2H, ш.м), 3.10-3.01 (1H, м), 2.79-2.69 (1H, м), 2.51-2.29(2H, ш.м.), 1.88-1.61 (2H, ш.м.), 1.46 (9H, с), 1.37-1.24 (1H, м) и 0.96 (6H, дд, J=4.0, 4.5 Гц). ¹³C ЯМР; δ (CDCl₃, основной диастереомер), 171.5, 170.3, 134.1, 117.5, 81.4, 48.8, 45.8-39.5, 35.0, 27.9, 26.3, 23.5 и 21.0.

Стадия D. L-трет-Лейцин-N-пиридиламид
Названное соединение получают из N^α бензилоксикарбонил-L-трет-лейцина по методикам, аналогичным описанным в Примере 1 (Стадии D и E). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 8.26 (1H, м), 8.10 (1H, м), 7.74 (1H, м), 7.06 (1H, м), 3.25 (1H, с) и 1.00 (9H, с).

Стадия E. 1-трет-Бутиловый эфир 3R-(2,2-диметил-1S-(пиридин-2- илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5-метил-2S-пропен-2-ил-гексановой кислоты.

1-Пентафторфенил-4-трет-бутиловый диэфир 3R, S-аллил-2R-изобутил-1,4-диовой кислоты (3:1, RS:RR) (5.59 г, 12.8 ммоля) и L-трет-лeйцин-N-пиридиламид (2.91 г, 14.1 ммоля) растворяют вместе в DMF (50 мл) и перемешивают при 30^oC в течение 40 часов. Пентафторфениловый эфир полностью вступает в реакцию (ТСХ). Растворитель удаляют и остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат:гексан, 1:1) и кристаллизуют из смеси этилацетат:гексан. Выход: 1.41 г (24%, смесь 5:1 SRS:RRS диастереомеров). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃, основной диастереомер), 9.58 (1H, м), 8.52 (1H, м), 8.19 (1H, д, J= 8,3 Гц), 7.73 (1H, м), 7.12 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=9,2 Гц), 5.76 (1H, м), 5.05 (1H, м), 4.62 (1H, д. J=9,2 Гц), 2.68 (1H, м), 2.53 (1H, м), 2.29 (2H, м), 1.73 (1H, м), 1.47 (1H, м), 1.45 (9H, с), 1.15 (1H, м), 1.02 (9H, с), 0.87 (3H, д, J-6,5 Гц) и 0.79 (3H, д, J=6,5 Гц).

Стадия F. 3R-(2,2-Диметил- 1S-(пиридин-2-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-пропен-2-ил-гексановая кислота. 1-трет-Бутиловый эфир 3R-(2,2-диметил-1S-(пиридин-2- илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5-метил-2S-пропен-2-ил- гексановой кислоты (1.74 г, 3.78 ммоля) гидролизуют под действием TFA по методике, описанной в Примере 1 (Стадия G), получают названное соединение с небольшой примесью TFA. Выход: 1.61 г (содержат растворитель), смесь диастереомеров 5: 1. ¹H ЯМР; δ (CD₃)OD, основной диастереомер), 8.29 (1H, м), 7.90 (2H, м), 7.23 (1H, м), 5.72 (1H, м), 4.99 (2H, м), 4.46 (1H, с), 2.80 (1H, дт, J=3.3, 10.8 Гц), 2.52 (1H, дт, J=4.3, 10.2 Гц), 2.40-2.12 (2H, ш. м), 1.62 (1H, м). 1.42 (1H, м), 1.10 (2H, м), 1.08 (9H, с), 0.86 (3H, д, J= 6,5 Гц) и 0.75 (3H, д, J=6,5 Гц).

Стадия G. 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-2-илкарбамоил- пропилкарбамоил)-5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота.

3R-(2,2-Димeтил-1S-(пиридин-2-илкapбaмoил- пpoпилкapбaмoил)-5-мeтил-2S-пропен-2-ил-гексановую кислоту (1.5 г, 3.71 ммоля) растворяют в DMF (5 мл), раствор охлаждают до 0^oC и прибавляют HOBt (0.60 г, 4.46 ммоля) и EDC (0.86 г, 4.46 ммоля). Смесь перемешивают при 0^oC 1 час, затем при комнатной температуре 2 часа, чтобы гарантировать полноту образования активного эфира. Раствор снова охлаждают до 0^oC, прибавляют гидроксиламин-гидрохлорид (0.39 г, 5.57 ммоля), а затем NMM (0.56 г, 5.57 ммоля), доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток растирают со смесью диэтиловый эфир (25 мл) и вода (25 мл) и оставляют стоять в течение 2 часов. Образовавшееся твердое соединение отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси метанол-DIPE и сушат в высоком вакууме при 60^oC в течение 24 часов. Получают названное соединение (0.62 г, 40%; один диастереомер) содержащее около 0.4 моля DIPE (ЯМР). Т.пл. 221-223^oC. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 8.26 (1H, м), 8.04 (1H, д, J=8,3 Гц), 7.72 (1H, дт, J=1.9, 5.5 Гц), 7.07 (1H, м), 5.64 (1H, м), 4.96 (2H, м), 4.52 (1H, с). 2.72 (1H, м), 2.26 (2H, м), 2.10 (1H, м), 1.50 (1H, м), 1.39 (1H, м), 1.06 (9H, с), 1.07 (1H, м), 0.84 (3H, д, J=6,4 Гц) и 0.73 (3H, д, J=6,5 Гц). ¹³C ЯМР; δ (CD₃OD), 176.8, 172.4, 171.4, 152.7, 149.1, 139.4, 136.0, 121.1, 117.5, 115.7, 63.1, 48.2, 47.8, 41.8, 36.4, 35.3, 27.3, 27.0, 24.4 и 21.9. Найдено: C 63.68, H 8.66, N 12.08%; C₂₂H₃₄N₄O₄•0.4C₆H₁₄O вычислено: C 63.79, H 8.69, N 12.20%.

Следующие дополнительные соединения получают по методикам, описанным в Примере 23:
Пример 24. 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-5-метил-2S- пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота.

Твердое вещество белого цвета. Т.пл. 211-212.5^oC. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 7.45 (2H, м), 7.26 (2H, м), 7.05 (1H, м), 5.66 (1H, м), 4.96 (2H, м), 4.46 (1H, с), 2.73 (1H, м), 2.26 (2H, м), 2.11 (1H, м), 1.49 (1H, м), 1.48 (1H, м), 1.08 (1H, м), 1.06 (9H, с), 0.84 (3H, д, J=6.4 Гц) и 0.75 (3H, д, J=6.5 Гц). ¹³C ЯМР; δ (CD₃OD), 176.7, 173.0, 171.0, 139.3, 136.1, 129.8, 125.8, 121.6, 117.5, 62.9, 48.2, 41.8, 36.4, 27.3, 27.1, 24.4 и 21.9. Найдено: C 63.68, H 8.55, N 9.69%; C₂₃H₃₅N₃O₄•0.9H₂O вычислено: C 63.69, H 8.55, N 9.69%.

Пример 25. 3R-(2,2-Димeтил-1S-(тиaзoл-2-илкapбaмoил-пpoпилкapбaмoил)-5- мeтил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота.

Твердое вещество белого цвета. Т. пл. > 300^oC. ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 12.10 (1H, с), 10.46 (1H, с), 8.77 (1H, с), 8.12 (1H, д, J=7.9 Гц), 7.45 (1H, д, J=3.5 Гц), 7.20 (1H, д, J=3.5 Гц), 5.62 (1H, м), 4.93 (2H, м), 4.51 (1H, д, J=4.5 Гц), 2.82 (1H, м), 2.30 (1H, м), 2.22 (2H, м), 1.43 (3H, м), 0.98 (9H, с), 0.88 (3H, д, J=6.3 Гц) и 0.78 (3H, д, J=6.3 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 174.1, 169.3, 169.2, 157.4, 137.7, 135.8, 116.2, 113.5, 60.3, 45.9, 45.3, 40.2, 34.9, 33.5, 26.5, 25.2, 24.0 и 21.7. Найдено: C 56.30%, H 7.70%, N 12.70%; C₂₀H₃₂N₄O₄S•0.2H₂O вычислено: C 56.10%, H 7.63%, N 13.09%.

Пример 26. 3R-(2,2-Диметил-1S -(4-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил) - 5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота.

Кристаллическое вещество белого цвета. Т. пл. 213-228.5^oC. ЯМР; δ (CD₃OD), 8.13 (1H, д, J=9.0 Гц), 7.33 (2H, д, J = 9.0 Гц), 6.81 (2H, д, J= 9.0 Гц), 5.63 (1H, м), 4.97 (2H, м), 4.45 (1H, т, J=5.4, 3,6 Гц), 3.72 (3H, с), 2.73 (1H, м), 2.20 (3H, м), 1.43 (2H, м), 1.10 (1H, м), 1.09 (9H, с), 0.84 (3H, д, J=6,4 Гц) и 0.75 (3H, д, J=6,5 Гц). ¹³C ЯМР; δ (CD₃OD), 176.7, 172.4, 158.1, 136.0, 132.1, 123.5, 117.5, 115.0, 62.9, 55.9, 48.1, 41.9, 36.4, 35.4, 27.4, 27.1, 24.4 и 22.0. IR; v_max (KBr), 3308, 2958, 1644, 1513, 1245 и 830 см^-1. Найдено: C 63.39, H 8.26, N 9.30%; C₂₄H₃₇N₃O₅•0.4H₂O вычислено: C 63.39, H 8.38, N 9.24%.

Пример 27. 3R-(2-Бензилтио-2-метил-1S-(пиридин-2- илкарбамоил)пропилкарбамоил)-5-метил-2S-пропен-2-ил- гексаногидроксамовая кислота.

Твердое вещество белого цвета. Т.пл. 214-214.5^oC. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD при 338 K), 8.36 (1H, м), 8.02 (1H, м), 7.72 (1H, м), 7.32-7.12 (5H, ш.м), 7.05 (1H, м), 5.62-5.53 (1H, ш.м), 4.96-4.82 (3H, ш.м), 3.87 (2H, с), 2.69 (1H, м), 2.37-2.21 (3H, м), 1.61-1.34 (2H, ш.м), 1.51 (3H, с), 1.45 (3H, с), 1.13 (1H, ш. м), 0.82 (3H, д, J=6.4 Гц) и 0.73 (3H, д, J=6.4 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 172.8, 168.1, 167.9, 146.8, 136.4, 134.9, 128.0, 127.0, 125.4, 118.4, 114.7. 112.5, 56.5, 47.2, 44.8, 44.4, 33.6, 31.2, 25.3, 24.2, 22.7, 22.64 и 20.4.

Пример 28. 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-3-илкарбамоил-пропилкарбамоил)- 5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота.

Твердое вещество белого цвета. Т.пл. 220-224^oC. ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 10.30 (1H, с), 10.00 (1H, с), 8.73 (1H, с), 8.26 (1H, д, J=4.1 Гц), 7.99 (1H, д, J= 8.2 Гц), 7.81 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.34 (1H, м), 5.65 (1H, м), 4.93 (2H, м), 4.43 (1H, д, J = 5.3 Гц), 2.74 (1H, м), 2.50-2.21 (3H, м), 1.50 (3H, м), 1.04 (9H, с), 0.83 (3H, д, J=6.4 Гц) и 0.77 (3H, д, J=6.3 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 174.0, 169.7, 169.2, 144.2, 140.7, 135.8, 135.4, 126.0, 123.6, 116.1, 61.0, 45.9, 45.5, 34.9, 33.7, 26.6, 25.3, 24.0 и 21.7.

Пример 29. 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-гидроксифенилкарбамоил) - пропилкарбамоил)-5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота.

Твердое вещество желтого цвета. ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 10.46 (1H, с), 9.70 (1H, с), 9.17 (1H, с), 8.77 (1H, с), 8.00 (1H, д, J=8.7 Гц), 7.31 (2H, д, J=8.8 Гц), 6.70 (2H, д, J=8.8 Гц), 5.67 (1H, м), 4.93 (2H, м), 4.38 (1H, д, J= 8.7 Гц), 2.70 (1H, м), 2.31-2.19 (3H, м), 1.44 (3H, м), 0.98 (9H, с), 0.81 (3H, д, J= 6.3 Гц) и 0.73 (3H, д, J=6.3 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 173.8, 169.3, 168.4, 153.3, 135.9, 130.4, 121.0, 116.1, 114.9, 60.8, 45.8, 45.7, 34.9, 33.9, 26.7, 25.3,24.0 и 21.7.

Пример 30. 3R.-(2,2-Диметил-1S-(3-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота.

Твердое вещество белого цвета. ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 10.45 (1H, с), 9.96 (1H, с), 8.77 (1H, с), 7.99 (1H, д, J=8 Гц), 7.40 (1H, с), 7.26 (2H, м), 6.60 (2H, д, J=7.8 Гц), 5.60 (1H, м), 4.93 (2H, м), 4.40 (1H, д, J=8.5 Гц), 3.72 (3H, с), 2.81 (1H, м), 2.10- 2.49 (2H, м), 1.99 (1H, м), 1.44 (2H, м), 1.09 (9H, с), 0.99 (1H, м), 0.82 (3H, д, J-6.3 Гц) и 0.72 (3H, д, J=6.3 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 173.9, 169.3, 159.5, 140.0, 135.9, 129.5, 116.2, 111.6, 108.5, 61.1, 55.0, 45.9, 45.6, 40.3, 34.9, 33.9, 26.7, 25.3, 24.1 и 21.7.

Пример 31. 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-4-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота.

Твердое вещество светло-розового цвета. Т.пл. 210^oC (с разл.). ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 10.15 (2H, с), 8.28 (2H, д, J=3.9 Гц), 7.73 (1H, д, J=8.1 Гц), 7.44 (2H, д, J=5.1 Гц), 5.51 (1H, м), 4.81 (2H, м), 4.26 (1H, д, J=8.4 Гц), 2.75 (1H, м), 2.36 (2H, м), 2.11 (1H, м), 1.24 (2H, м), 0.88 (9H, с), 0.84 (1H, м), 0.68 (3H, д, J= 6.4 Гц) и 0.59 (3H, д, J=6.4 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 172.8, 169.3, 167.9, 148.6, 144,3, 134.5, 114.8, 111.9, 60.1, 44.6, 44.1, 33.6, 32.3, 2S.2, 23.9, 22.7 и 20.3.

Пример 32. 3R- (2,2-Диметил-1S-(2-метоксифенилкарбамоил)- пропилкарбамоил)-5-метил-2S-тиен-2-илсульфанилметил- гексаногидроксамовая кислота.

Стадия A. Бензиловый эфир 2-бенэилоксикарбонил-3R-(2,2- диметил-1S-(2-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5-метил- гексаногидроксамовой кислоты.

Бензиловый эфир 2-бензилоксикарбонил-3R-карбокси 5- метилгексановой кислоты (полученный по методике, описанной в EP 446267) (20.1 г, 50.5 ммоля) и L-трет-лейцин-N¹-(2-метоксифенил)амид (полученный по методике, описанной в Примере 1, Стадии D и Е) (14.3 г, 60.6 ммоля) растворяют вместе в этилацетате (300 мл). Прибавляют HOBt (8.2 г, 60.6 ммоля) и EDC (11.6 г, 60.6 ммоля) и смесь кипятят при перемешивании в учение ночи; ТСХ показывает, что реакция прошла полностью. Раствор охлаждают и промывают последовательно 5% водным раствором бикарбоната натрия (2 х 200 мл), 5% лимонной кислотой (2 х 200 мл) и рассолом (1 х 200 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают; получают коричневое масло (32.75 г, содержит небольшую примесь растворителя), которое используют на Стадии В без дополнительной очистки. ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 8.07 (1H, с), 8.52 (1H, м), 7.40-7.22 (10H, ш. м), 7.15 (1H, м), 6.96 (1H, м), 6.75 (1H, м), 6.65 (1H, м), 5.12-5.04 (3H, ш. м), 4.37 (1H, д, J=9.0 Гц), 3.85 (1H, д, J=9.6 Гц), 3.76 (3H, с), 3.08 (1H, м). 1.80-1.37 (3H, ш.м), 1.06 (9H. с), 0.79 (3H, д, J=6.4 Гц) и 0.71 (3H, д, J=6,5 Гц).

Стадия B. 3R-(2,2-Диметил-1S-(2-метоксифенилкарбамоил)- пропилкарбамоил)-2-метилен-5-метил-гексаногидроксамовая кислота.

Бензиловый эфир 2-бензилоксикарбонил-3R-(2,2- диметил-1S- (2-метокси-фенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5-метил- гексаногидроксамовой кислоты (28.7 г, 45.40 ммоля) растворяют в этаноле (200 мл) и раствор помещают в атмосферу аргона. Добавляют 10% палладий на угле и через суспензию при перемешивании пропускают постепенно ток водорода в течение 3 часов. ТСХ показывает, что реакция прошла. Систему продувают аргоном и катализатор отфильтровывают. Фильтрат охлаждают на ледяной бане при перемешивании и по каплям прибавляют пиперидин (4.07 г, 47.4 ммоля), а затем 37% раствор формальдегида (32.3 г, около 430 ммолей). Реакционную смесь медленно доводят до комнатной температуры, затем перемешивают в течение ночи. Растворители отгоняют в вакууме и оставшееся масло диспропорционируют между этилацетатом (300 мл) и 1М соляной кислотой (300 мл). Органический слой отделяют, промывают 1М соляной кислотой и рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Оставшаяся светло-коричневая пена (18.94 г, сырое вещество) содержит небольшое количество примесей, но ее используют в Стадии C без очистки. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 7.55 (1H, м), 7.09 (3H, м), 6.95 (1H, м), 6.59 (1H, м), 6.26 (1H, с), 5.72 (1H, с), 4.30 (1H, д, J=9.2 Гц), 3.67 (1H, с), 3.65 (1H, м), 1.70 (1H, м), 1.41 (2H, м), 0.91 (1H, с), 0.81 (3H, д, J=6.3 Гц) и 0.76 (3H, д, J=6.3 Гц).

Стадия C. 3R-(2,2-Диметил-1S-(2-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-тиен-2-илсульфанилметил-гексановая кислота.

3R-(2,2-Диметил-1S-(2-мeтокcифeнилкapбaмoил)- пpoпилкapбaмoил)-2-метилен-5-метил-гексаногидроксамовую кислоту (20.43 г, 48.7 ммоля) растворяют в метаноле, помещают в атмосферу аргона, а затем прибавляют 2-меркаптотиофен (20 мл). Смесь перемешивают в течение ночи в темноте в атмосфере аргона при 60^oC. Растворитель отгоняют в вакууме, к оставшемуся маслу прибавляют холодный диэтиловый эфир (200 мл). При стоянии в бане со льдом выпадает продукт; его отделяют фильтрованием, тщательно промывают холодным диэтиловым эфиром. Далее его очищают, растирая с горячим этилацетатом, а затем хроматографией на колонке (силикагель, элюент 0 ---> 20% метанол/хлористый метилен). Фракции объединяют и упаривают, получают названное соединение в виде пены грязно-белого цвета (18.80 г, 72%). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 7.33 (1H, м), 7.14-7.09 (2H, м), 7.10 (1H, м), 6.95-6.85 (2H, ш.м), 4.31 (1H, с), 3.66 (3H, с), 2.99-2.58 (4H, ш.м), 1.60-1.48 (1H, м), 1.37-1.18 (1H, м), 1.01 (1H, м), 0.95 (9H., с), 0.75 (3H, д, J=6.5 Гц) и 0.68 (3H, д, J=6.5 Гц).

Стадия D. 3R- (2,2-Диметил-1S- (2-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил) -5-метил-2S-тиен-2-илсульфанилметил-гексаногидроксамовая кислота
К раствору 3R-(2,2-диметил-1S-(2-метоксифенилкарбамоил)- пропилкарбамоил)-5-метил-2S-тиен-2-илсульфанилметил-гексановой кислоты (20.43 г, 38.1 ммоля) в DMF (100 мл) при охлаждении льдом прибавляют HOBt (6.18 г, 45.7 ммоля), а затем EDC (8.77 г, 45.7 ммоля). Смесь перемешивают при 0^oC в течение 1 часа, затем при комнатной температуре еще в течение 2 часов снова охлаждают до 0^oC и прибавляют гидроксиламин-гидрохлорид (3.97 г, 57.2 ммоля) и NMM (5.78 г, 57.2 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, упаривают, масло растирают (энергично перемешивают) со смесью 1:1 диэтиловый эфир/вода (240 мл) и оставляют стоять на 1.5 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывают и тщательно промывают холодным диэтиловым эфиром. HOBt удаляют кристаллизацией из этилацетата и маточный раствор упаривают; получают названное соединение в виде пены оранжевого цвета (4.96 г, 24%). Т.пл. 191- 195^oC. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 8.07 (1H. д, J=8.8 Гц), 7.31 (1H, м), 7.11 (2H, м), 7.02 (1H, м), 6.92 (1H, м), 6.86 (1H, м), 6.56 (1H, м), 4.28 (1H, м), 3.66 (3H, с), 3.00 (1H, м), 2.75 (1H, м), 2.62 (1H, м), 2.35 (1H, м), 1.43 (1H, м), 1.25 (1H, м), 1.03 (1H, м), 0.94 (9H, с), 0.75 (3H, д, J= 6.4 Гц) и 0.67 (3H, д, J=6.6 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 176.2, 171.2, 165.4, 161.9, 140.8, 135.2, 131.0, 130.9, 128.0, 114.0, 111.3, 107.7, 63.4, 56.0, 46.2, 42.0, 40.8, 35.8, 27.7, 27.4, 24.7 и 22.2. IR; v_max (KBr), 3294, 3087, 2959, 1771, 1644, 1547, 1439, 1386, 1245 и 1369 см^-1. Найдено: C 57.80, H 6.99, N 7.74%; C₂₅H₃₇N₂O₅S₂•0.3H₂O вычислено: C 57.71, H 7.00, N 7.77%.

Следующее дополнительное соединение получают по методике, приведенной в Примере 34.

Пример 33. 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-2-илкарбамоил)- пропилкарбамоил)-5-метил-2S-тиен-2-илcульфaнилметил- гекcaнoгидpoкcaмoвaя кислота.

Белое кристаллическое вещество. Т.пл. 199-200^oC. ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 8.82 (1H, с), 8.15 (1H, м), 7.89 (1H, м), 7.86 (1H, м), 7.60 (1H, м), 7.44 (1H, м), 6.93 (2H, м), 6.87 (1H, м), 4.36 (1H, д, J=8.3 Гц), 3.04 (1H, м), 2.75 (1H, м), 2.56 (1H, м), 2.22 (1H, м), 1.29 (1H, м), 1.12 (1H, м), 0.90 (1H, м), 0.82 (9H, с), 0.65 (3H, д, J=6.4 Гц) и 0.55 (3H, д, J=6.5 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 173.1, 170.0, 167.9, 151.5. 148.0, 138.0, 133.8, 132.6, 129.6, 127.8, 119.3, 113.6, 60.7, 48.6, 46.0, 45.6, 33.6, 26.6, 25.2, 23.9 и 21.5. IR; v_max (KBr), 3256, 2890, 2871, 1651, 1579, 1520, 1466, 1435, 1369, 1298, 1217, 1152, 1054 и 1002 см^-1.

Пример 34. 3R-(2,2-Диметил-1S-(2-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-тиен-2-илсульфинилметил-гексаногидроксамовая кислота.

3R-(2,2-Диметил-1S-(2-метоксифенилкарбамоил)- пропилкарбамоил)-5-метил-2S-тиен-2-илсульфанилметил- гексаногидроксамовую кислоту (полученную в Примере 32) (1.00 г, 1.81 ммоля) растворяют в метаноле (20 мл) и, охлаждая раствор до 0^oC (лед + вода), прибавляют к нему m-CPBA (0.34 г, 2.00 ммоля). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры, перемешивают в течение 4 часов и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растирают с эфиром, образующийся твердый сырой продукт отфильтровывают. Перекристаллизацией из этилацетата получают двумя порциями названное соединение в виде белого порошка (304 мг, 30%). Т.пл. 210-211^oC. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 7.31 (1H, м), 7.11 (2H, м), 7.01 (2H, м), 7.00 (1H, м), 6.81 (1H, м), 6.80 (1H, м), 6.56 (1H, м), 4.29 (1H, м), 3.56 (3H, с), 2.95 (1H, м), 2.73 (1H, м), 2.63 (1H, м), 2.37 (1H, м), 1.43 (1H, м), 1.26 (1H, м), 1.05 (1H, м), 0.95 (9H, с), 0,75 (3H, д. J= 6,4 Гц) и 0.68 (3H, д, J=6,5 Гц). ¹³C ЯМР; δ (CD₃OD), 175.5, 170.7, 170.6, 161.1, 140.0, 134.5, 130.3, 130.2, 128.2, 113.3, 110.6, 107.0, 62.6, 55.3, 41.3, 40.1, 35.1, 27.0, 26.7, 24.0 и 21.5. IR; v_max (KBr), 3292, 1614, 1538, 1489, 1428, 1371, 1232 и 1047 см^-1. Найдено: С 55.70, Н 6.68, N 7.39%; C₂₆H₃₇N₃O₆S₂•0.5H₂O вычислено: C 55.69, H 6.83, N 7.49%.

Следующее дополнительное соединение получают по методике, приведенной в Примере 34.

Пример 35. 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-2-илкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-тиен-2-илсульфинилметил-гексаногидроксамовая кислота.

Белый порошок. Т.пл. 166-166.5^oC ¹H ЯМР; δ (CD₃OD), 8.18 (1H, м), 7.94 (1H, м), 7.82 (1H, м), 7.64 (1H, м), 7.50 (1H, м), 7.10 (1H, м), 7.00 (1H, м), 4.42 (1H, м), 3.53 (1H, м), 2.99 (1H, м), 2.77 (1H, м), 1.53 (1H, м), 1.34 (1H, м), 1.13 (1H, м), 0.98 (9H, с), 0.77 (3H, м), и 0.65 (3H, м). ¹³C ЯМР; δ (CD₃OD), 175.4, 171.2, 169.9, 152.7, 149.2, 144.8, 139.4, 134.2, 133.5, 128.6, 121.1, 115.6, 63.2, 61.2, 59.8, 43.2, 41.2, 35.3, 27.4, 27.0, 24.3 и 21.8. IR; v_max (KBr), 3259, 2959, 1647, 1578, 1529, 1467, 1435, 1369, 1297, 1224, 1152 и 1034 см^-1. Найдено: C 53.64, H 6.52, N 10.33%; C₂₄H₃₄N₄O₅S₂•0.8H₂O вычислено: C 53.67, H 6.68, N 10.43%.

Пример 36. 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси- 5-фенилгексановая кислота.

К раствору N²-[2R-(2,2-диметил-4-оксо-1,3-диоксалан-5S-ил)-6- фенилгексаноил]-L-трет-лейцин-N¹-фениламида (полученного по методике, аналогичной описанной в Примере 4) (1.00 г, 2.08 ммоля) в THF (15 мл) при охлаждении до 0^oC прибавляют 1М соляную кислоту (15 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре до исчезновения исходного соединения (ТСХ, несколько дней). Растворитель отгоняют в вакууме, получают пену бледно-желтого цвета; растворяют ее в этилацетате и фильтруют через слой силикагеля. Продукт дополнительно очищают экстракцией 1М раствором карбоната натрия, подкислением 1М соляной кислотой и повторной экстракцией этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получают названное соединение в виде пены беловатого цвета (320 мг, 35%; смесь диастереомеров 3: 1). Т.пл. 159^oC. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD); 7.51- 7.48 (2H, м), 7.26-7.00 (8H, м), 4.39 (1H, с), 4.25 (0.25H, д, J=3,7 Гц), 4.18 (0.75H, д, J=2,7 Гц), 2.90 (1H, ш.с), 2.56-2.51 (2H, ш.м), 1.74-1.56 (4H, м) и 1.02 (9H, с). ¹³C ЯМР; δ (CD₃OD), 179.3, 176.9, 171.1, 143.4, 139.2, 129.7, 129.4, 126.7, 125.5, 121.8, 73.6, 63.1, 50.9, 36.6, 35.6, 30.5 и 27.4. Найдено: C 66.07, H 7.21, N 5.98%; C₂₅H₃₂N₂O₅•0.8H₂O вычислено: C 66.00, H 7.44, N 6.16%.

Пример 37. 3R- (2,2-Диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-фтaлимидoмeтилгекcaнoгидpoкcaмoвaя кислота.

Стадия А. Бензиловый эфир 2-бензилоксикарбонил-3R-трет-бутоксикарбонил-5- метил-2-фталимидометилгексановой кислоты.

К раствору бензилового эфира 2-бензилоксикарбонил-3R- трет-бутоксикарбонил-5-метилгексановой кислоты (полученного по методике, описанной в EP 0446267) (39.4 г, 86.78 ммоля) в сухом DMF (400 мл) при охлаждении (лед) и перемешивании прибавляют гидрид натрия (60% диспергированный в минеральном масле, 3.83 г, 95.46 ммоля). Образовавшуюся смесь выдерживают при 0^oC в течение 20 минут, доводят до комнатной температуры и перемешивают еще 2.5 часа. По охлаждении до 0^oC прибавляют (N-бромметил)фталимид (25 г, 104.1 ммоля) и смесь перемешивают 0.5 часа при 0^oC, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, оставшееся масло экстрагируют диэтиловым эфиром (400 мл), а твердые остатки отфильтровывают. Фильтрат последовательно промывают водой (300 мл), 1М соляной кислотой (300 мл) и рассолом (300 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Раствор упаривают в вакууме, получают желтое масло, которое очищают хроматографией на колонке (силикагель, 50% диэтилового эфира а гексане), получают названное соединение в виде бесцветного масла (26.24 г, 49%). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 7.78 (2H, м), 7.67 (2H, м), 5.28-5.05 (4H, ш.м), 4.54-4.35 (2H, ш. м), 3.03 (1H, м), 1.86 (1H, м), 1.68 (1H, м), 1.50 (9H, с), 1.49 (1H, м), 0.82 (3H, д, J=6.6 Гц) и 0.78 (3H, д, J=6.5 Гц).

Стадия B. 3R-трет-Бутоксикарбонил-5-метил-2-фталимидометилгексановая кислота.

Бензиловый эфир 2-бензилоксикарбонил-3R-трет- бутоксикарбонил-5-метил-2-фталимидометилгексановой кислоты (26.24 г, 42.8 ммоля) деэтерифицируют каталитическим гидрогенолизом в этаноле по методике, описанной в Примере 32 (Стадия В). Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в толуоле (250 мл) и добавляют NMM (4.33 г, 42.8 ммоля). Смесь кипятят 2 часа. Растворители упаривают, оставшееся масло растворяют в этилацетате и раствор промывают 5% лимонной кислотой (2 х 200 мл) и рассолом (200 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Растворитель отгоняют, получают желаемый продукт в виде желтой пены (16.58 г, включая примесь растворителя), который непосредственно используют в Стадии C. ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 7.83 (2H, м), 7.72 (10H, м), 4.12 (1H, м), 3.83 (1H, м), 3.21 (1H, м), 2.72 (1H, м), 1.81-1.55 (1H, ш.м), 1.48 (9H, с), 1.31 (1H, м) и 0.92 (6H, м).

Стадия C. Бензиловый эфир 3R-трет-бутоксикарбонил-5-метил-2-фталимидометил-гексановой кислоты.

3R-трет-Бутоксикарбонил-5-метил-2-фталимидометилгексановую кислоту (16.58 г, 42.56 ммоля) растворяют в сухом DMF и переносят в атмосферу аргона. Раствор охлаждают в бане со льдом, прибавляют бромистый бензил (5.56 г, 46.82 ммоля) и безводный карбонат натрия (4.96 г, 46.82 ммоля) и смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют в вакууме, а оставшееся масло растворяют в диэтиловом эфире (300 мл) и последовательно промывают водой (2 х 200 мл), 1М соляной кислотой (2 х 200 мл) и рассолом (200 мл). Органический слой сушат (безводный сульфат магния), фильтруют и упаривают; получают неочищенное желтое масло; которое очищают хроматографией на колонке (силикагель, ступенчатое элюирование, 30 ---> 50% диэтилового эфира в гексане). Желаемый продукт выделяют в виде бледно-желтого масла (18.2 г, 89%; смесь диастереомеров 3:2). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 7.78 (2H, м), 7.24 (5H, м), 5.05 (2H, м), 4.18-4.04 (1H, ш.м), 3.81 (1H, ш. м), 3.15 (1H, м), 2.73 (1H, м), 1.72-1.53 (2H, ш.м), 1.50 (5.4H, с), 1.41 (3.6H, с), 1.11 (1H, м) и 0.90 (6H, м).

Стадия D. Бензиловый эфир 3R-трет-карбокси-5-метил- 2-фталимидометилгексановой кислоты.

Защиту в бензиловом эфире 3R-трет-бутоксикарбонил-5-метил-2- фталамидометилгексановой кислоты снимают ацидолизом под действием TFA по методике, описанной в Примере 1 (Стадия G). Продукт выделяют в виде бледно-желтого масла (16.54 г, содержит остатки растворителя) и используют на Стадии E без дополнительной очистки. ¹H ЯМР; δ (CDCl₃, смесь диастереомеров 3:2), 8.28 (1H, ш.с), 7.78 (2H, м), 7.68 (2H, м), 7.25 (5H, м), 5.08 (2H, м), 4.15 (1H. м), 3.89 (1H, м), 3.25 (1H, м), 2.88 (1H, м), 1.82-1.52 (2H, ш.м), 1.25 (1H, м) и 0.89 (6H, м).

Стадия Е. Бензиловый эфир 3R-(2,2-диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоил- пропилкарбамоил)-5-метил-2S-фталимидометилгексановой кислоты.

Бензиловый эфир ЗR-трет-карбокси-5-метил-2- фталимидометилгексановой кислоты растворяют в этилацетате (200 мл). Прибавляют HOBt (5.21 г, 38.58 ммоля) и EDC (7.40 г, 38.58 ммоля) и реакционную смесь перемешивают 3.5 часа, чтобы обеспечить полноту образования активированного эфира. Добавляют L-трет-лейцин-N-(2- пиридил)амид (7.32 г, 35.36 ммоля) и реакционную смесь кипятят в течение ночи. Раствор охлаждают и последовательно промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия (2 х 200 мл) и водой (2 х 200 мл). Органический слой сушат (безводный сульфат магния), фильтруют и упаривают в вакууме; получают желтую пену. Хроматографией на колонке (силикагель, ступенчатое элюирование, 20 ---> 50% этилацетата в гексане) получают желаемый продукт в виде неразделяемой смеси диастереомеров (16.89 г, 86%). ¹H ЯМР; δ (CDCl₃), 9.76 (0.6H, с), 9.58 (0.4H, с), 8.45 (1H, м). 8.25 (1H, м), 7.85-7.60 (5H, ш. м), 7.23 (4H, м), 7.08 (2H, м), 5.05 (2H, м), 4.76 (0.6H, м), 4.57 (0.4H, м), 4.03 (2H, м), 3.33 (0.6H, м), 3.22 (0.4H, м), 2.85 (0.6H, м), 2.70 (0.4H, м), 1.78 (1H, м), 1.55 (2H, м), 1.10 (5.5H, с), 1.05 (3.5H, с) и 0.93-0.67 (6H, ш.м).

Стадия F. 3R-(2.2-Димeтил-1S-пиpидин-2-илкapбaмoил-пpoпилкapбaмoил)- 5-мeтил-2S-фталимидометилгексановая кислота.

Защиту у бензилового эфира 3R-(2,2-диметил-1S-пиридин-2- илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5-метил-2S- фталимидометилгексановой кислоты (5.08 г, 8.3 ммоля) снимают каталитическим гидрогенолизом в этаноле по методике, описанной в Примере 1 (Стадия E). Продукт выделяют в виде белого твердого вещества (4.34 г, 75%) после упаривания растворителя и используют без дополнительной очистки. ¹H ЯМР; δ (CD₃OD, смесь диастереомеров 3:2), 8.31 (1H, м), 8.08 (1H, м), 7.81 (5H, м), 7.11 (1H, м), 4.61 (0.6H, с), 4.52 (0.4H, с), 4.11 (0.6H, м), 3.99 (0.4H, м), 3.76 (1H, м), 3.14-2.85 (2H, ш.м), 1.73 (1H, м), 1.53 (2H, м), 1.14 (5.5H, с), 1.08 (3.5H, с), 0.92 (3.6H, м) н 0.82 (2.4H, м).

Стадия G. 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5- метил-2S-фталимидометилгексаногидроксамовая кислота.

3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоил- пропилкарбамоил)-5-метил-2S-фталимидометилгексановую кислоту превращают в соответствующую гидроксамовую кислоту по методике, описанной в Примере 32 (Стадия D). Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия, 5% лимонной кислотой и рассолом, сушат (безводный сульфат магния), фильтруют и упаривают. Продукт очищают колоночной хроматографией (промытый водой силикагель, ступенчатое элюирование 0 ---> 5% метанол в хлористом метилене). Выход: 2.10 г (63%). ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO) смесь диастереомеров 2: 1), 8.42-8.15 (1H, с), 8.15 (2H, ш.м), 7.65 (5H, м), 6.99 (1H, м), 4.68 (0.75H, м), 4.55 (0.25H, м), 4.07 (1H, м), 3.52 (1H, м), 2.99-2.72 (2H, ш.м), 1.34-1.24 (3H, ш.м), 1.17 (6H, с), 0.95 (3H, с). 0.79 (3H, м) и 0.68 (3H, м).

Пример 38. 3R-(2,2-Диметил-1S-(N-oкcи-пиpидин-2-ил)кapбaмoил- пpoпилкapбaмoил)-2S-гидpoкcи-5-метилгекcaнoгидpoкcaмoвaя кислота.

3R-(2,2-Димeтил-1S-пиpидин-2-илкapбaмoил-пpопилкapбамоил) -2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовую кислоту (Пример 8) (100 мг, 0.25 ммоля) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и добавляют m-CPBA (48 мг, 0.28 ммоля). Реакционную смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре. ТСХ-анализ показывает, что исходное превратилось в более полярное соединение с положительной реакцией на хлористое железо. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток чистят хроматографией на колонке (промытый водой силикагель, 10% метанол в хлористом метилене); получают названное соединение в виде стекловидного твердого вещества (60 мг, 58%). Т. пл. 150-152^oC. ¹H ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 8.42-8.26 (2H, м), 8.19 (1H, д, J=7.9 Гц), 7.53-7.43 (1H, м), 7.16-7.06 (1H, м), 4.47 (1H, д, J= 7.8 Гц), 4.02 (1H, д, J=6.1 Гц), 2.96-2.84 (1H, м), 1.63-1.38 (2H, м), 1.26-1.07 (1H, м), 0.99 (9H, с), 0.82 (3H, д, J=6.4 Гц) и 0.75 (3H, д, J=6.4 Гц). ¹³C ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 173.1, 170.3, 168.7, 143.2, 137.4, 127.2, 119.5, 114.5, 71.2, 62.1, 47.5, 37.2, 33.6, 26.6, 25.2, 23.6 и 21.8. IR; v_max (KBr), 3258, 2958, 1652, 1510 и 1430 см^-1.

Пример 39. N1-[2,2-диметил-1S-(пиридин-2- илкарбамоил)пропил]-N4-гидрокси-2R-изобутил-3S-метокси-сукцинамид

Стадия A. Диметиловый эфир 2S-гидрокси-ЗR- изобутилянтарной кислоты.

2R-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3] диоксолан- 4S-ил)-4-метилпентановую кислоту (75,0 г, 0,326 ммол) растворяют в метаноле (500 мл), охлаждают до 0^oC и насыщают полученный раствор газообразным хлористым водородом. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, растворяют осадок в дихлорметане и промывают последовательно насыщенным раствором кислого углекислого натрия и соляным раствором. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают растворитель при пониженном давлении с получением требуемого соединения в виде желтого масла (53 г,75%). ¹H-ЯМР; δ (CDCl₃), 4,10(1H, d, J=4,0 Гц), 3,60 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,18 (br s), 2,78 (1H, m), 1,61- 1,40 (2H, m), 1.28 (1H, m) и 0,76-0,73 (6H, m).

Стадия В. Диметиловый эфир 2R-изобутил-3S-метоксиянтарной кислоты.

Диметиловый эфир 2S-гидрокси-ЗR-изобутилянтарной кислоты (23,9 г, 110 ммол) растворяют в DMF (200 мл) и добавляют перегнанный иодметан (8,2 мл, 132 ммол) с последующим введением окиси серебра (I) (27,95 г, 121 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в темноте в течение 7 дней. При пониженном давлении удаляют растворитель и очищают осадок методом хроматографии на колонке (силикагель, дихлорметан в качестве элюента) с получением указанного в названии соединения в виде вязкого желтого масла (19,16 г, 75%). ¹H-ЯМР; δ (CDCl₃), 3,83 (1H, d, J=7,5 Гц), 3,71 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,30 (3H, s), 2,85 (1H, m), 1,65-1,39 (2H, m), 1,10 (1H, m) и 0,83-0,81 (6H, m).

Стадия C. Дилитиевая соль 2R-изобутил-3S-метоксиянтарной кислоты.

К раствору диметилового эфира 2R-изобутил-3S- метоксиянтарной кислоты (4,70 г, 20,0 ммол) в метаноле (30 мл) и воды (30 мл) добавляют гидроокись лития (1.76 г, 42.0 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем при пониженном давлении удаляют растворители с получением соединения, указанного в названии в виде твердого вещества желтого цвета (4.40 г, колич.). ¹H-ЯМР; δ (CD₃OD), 3,52 (1H, d, J=5,l Гц), 3,27 (3H, s), 2,65 (1H, m), 1,56- 1,53 (2H, m), 1,31 (1H, m) и 0,82-0,78 (6H, m).

Стадия D. 4-метиловый эфир 2R-изобутил-35-метоксиянтарной кислоты.

Дилитиевую соль 2R-изобутил-3S-метоксиянтарной кислоты (25,14 г, 116 ммол) растворяют в сухом THF (150 мл) и охлаждают раствор до 0^oC. Добавляют трифторуксусный ангидрид (30 мл) и перемешивают смеси при 0^oC в течение 4 час. Удаляют при пониженном давлении растворитель и растворяют осадок в безводном метаноле (200 мл) при 0^oC и перемешивают раствор при комнатной температуре всю ночь. Удаляют при пониженном давлении растворитель с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (54,3 г, включая 2 эквивалента трифторацетата лития), которое используют без дальнейшей очистки на Стадии Е. ¹H-ЯМР; δ (CD₃OD), 7,71(1H, d, J=7,5 Гц), 3,65 (3H, s), 2,72 (1H, m), 1,56-1,42 (2H, m), 1,06 (1H, m) и 0,81-0,79 (6H, m).

Стадия E. Метиловый эфир ЗR- [2,2 диметил-1S-пиридилкарбамоил)-пропилкарбамоил]-2S-метокси-5- метилгексановой кислоты.

Продукт, полученный на Стадии D (25,06 г, эквивалентно 53,7 ммол 4-метилового эфира 2R-изобутил-3S- метоксиянтарной кислоты) растворяют в DMF (200 мл) и охлаждают раствор до 0^oC во время добавления HOBt (8,70 г, 53,7 ммол) с последующим добавлением EDC (12,35 г, 64,4 ммол). Смесь перемешивают и дают ей нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов. Полученный таким образом раствор активного эфира охлаждают до 0^oC, добавляют L-трет-лейцин-N-(2- пиридил)амид (11,11 г, 53,7 ммол) и перемешивают смесь всю ночь при комнатной температуре. При пониженном давлении удаляют растворитель и растворяют осадок в этилацетате. Раствор промывают последовательно 1М раствором карбоната натрия и соляным раствором, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, 0-5% метанола в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого вещества (13,41 г, 61%). ¹H-ЯМР; δ (CDCl₃), 9,61 (1H, s), 8,47 (1H, m), 8,24 (1H, d, J=8,4 Гц), 7,74 (1H, m), 7,07 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=8,9 Гц), 4,64 (1H, d, J=8,9 Гц), 4,01 (1H, d, J=7,6 Гц), 3,76 (3H, s), 3,41 (3H, s), 2,75 (1H, m),1,79 (1H, m), 1,51 (1H, m), 1,11 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,84 (3H, d, J=6.3 Гц) и 0,82 (3H, d, J=6,3 Гц).

Стадия F. Литиевая соль 3R-[2,2-диметил-1S-(пиридин-2- илкарбамоил)пропилкарбамоил]-2S-метокси-5-метилгексановой кислоты.

Метиловый эфир 3R-[2,2-диметил-1S-(пиридин-2- илкарбамоил)пропилкарбамоил]-2S-метокси-5-метилгексановой кислоты (13,4 г, 32,9 ммол) растворяют в смеси THF (265 мл) и воды (65 мл) и добавляют моногидрат гидроокиси лития (1,396 г, 33,3 ммол). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем выпаривают при пониженном давлении с получением желтого масла, которое сушат азеотропной отгонкой с толуолом. Полученный продукт (13,4 г, содержащий остаточный растворитель) используют без дальнейшей очистки. ¹H-ЯМР; δ (CD₃OD), 3,5:1 (смесь диастереоизомеров), 8,31 (1H, m), 7,99 (1H, d, J=8,3 Гц), 7,66 (1H, m), 7,00 (1H, m), 4,49 (0,23 H, s; диастереоизомер в небольшом количестве), 4,37 ( 0,77 H, s, основной диастереоизомер), 3,68 (0,23H, d, J=7,6 Гц, диастереоизомер в небольшом количестве), 3,52 ( 0,77H, d, J=7,6 Гц; основной диастереоизомер), 3,21 (0.69H, s; диастереоизомер в небольшом количестве), 3,20 (2,31 H, s, основной диастереоизомер), 2,64 (1H, m), 1,53 (2H, br, m), 1,18 (1H, m), 1,01 (9H, s), 0,85 (3H, d, J=6,4 Гц), и 0,81 (3H, d, J=6,3 Гц).

Стадия G. N4-бензилокси-N1-[2,2-диметил-1S-(пиридин-2- илкарбамоил)пропил]-2R-изобутил-3S-метокси-сукцинамид.

Продукт со Стадии F (13,4 г, примерно 33 ммол) растворяют в сухом DMF (250 мл), помещают в атмосферу аргона и охлаждают до -10^oC при перемешивании. Затем по каплям добавляют этилхлорформиат (3,47 мл, 36 ммол) и затем NMM (1,8 мл, 16,5 ммол). Смесь перемешивают 30 мин, затем по каплям добавляют O-бензилгидроксиламин (6 г, 49 ммол) в DMF (10 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и оставляют при перемешивании на ночь. Удаляют при пониженном давлении растворитель и остаток разделяют этилацетатом и соляным раствором. Органический слой промывают 1М раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают. Остаток очищают флэшхроматографией (силикагель, 5% метанола в дихлорметане). Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и выпаривают. Полученный продукт тритурируют диэтиловым эфиром для удаления слегка окрашенной примеси. Выход: 9,44 г (58%, > 10:1 смесь диастереоизомеров). ¹H-ЯМР; δ (CDCl₃, основной диастереоизомер), 10,26 (1H, s), 9,93 (1H, s), 8,32 (1H, m), 8,23 (1H, d, J= 8,2 Гц), 7,63 (1H, m), 7,25 (5H, m), 7,12 (1H, d, J=9,2 Гц), 7,02 (1H, m), 4,94 (1H, d, J= 10,8 Гц), 4,76 (2H, d, J=3,8 Гц), 3,88 (1H, d, J=5,5 Гц), 3,32 (3H, s), 2,91 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,89 (3H, d, J=6,5 Гц) и 0,85 (3H, d, J=6,5 Гц).

Стадия H. N1-[2,2-диметил-1S- (пиридин-2-илкарбамоил)пропил]-N4-гидрокси-2R-изобутил-3S-метокси- сукцинамид.

N4-бензилокси-N1-[2,2-диметил-1S-(пиридин-2- илкарбамоил)пропил]-2R-изобутил-3S-метокси-сукцинамид растворяют в смеси метанола (75 мл) и этанола (75 мл) и помещают в атмосферу аргона. Добавляют 10% палладия на угле и пропускают газообразный водород через раствор в течение 2 час., после чего тонкослойная хроматография (ТСХ) показывает, что все исходное вещество израсходовалось. Смесь промывают аргоном и отфильтровывают катализатор. Растворители удаляют при пониженном давлении и получают указанное в названии соединение в виде твердого вещества белого цвета (8,8 г, колич., 12:1 смесь диастереоизомеров), т. плавл. 163- 164^oC. ¹H-ЯМР; δ ((CD₃)₂SO), 10,67 (1H, s), 10,13 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,15 (1H, m), 7,89 (1H, d, J=8,4 Гц), 7,81 (1H, d, J=8,8 Гц), 7,60 (1H, m), 6,93 (1H, m), 4,53 (0,12 H, d, J=9,4 Гц), 4,43 (0,88H, d, J=8,8 Гц), 3,74 (0,12H, d, J=10,0 Гц), 3,32 (0,88H, d, J=9,8 Гц), 2,98 (0,3H, s), 2,96 (2,64H, s), 2,78 (1H, m), 1,23 (2H, m), 0,84 (10H, s и m), 0,65 (3H, d, J= 6,4 Гц), и 0.56 (3H, d, J=6,3 Гц). ¹³C-ЯМР; δ (CD₃OD), 172,6, 170,0, 166,0, 151,5, 147,9, 136,0, 119,5, 113,6, 61,2, 60,6, 56,7, 46,2, 37,0, 34,0, 26,5, 25,2. 23,7 и 21,7. IR; v_max (Kbr), 3255, 2957, 1700, 1645, 1524, 1467, 1435, 1370, 1301, 1213 и 1152 см^-1. Найдено: C 58,40, H 7,92, N 13.61%; C₂₀H₃₂N₄O₅•0,2H₂O требует C 58,29, H 7,92, N 13,60%.

Биологические испытания
В следующей таблице сравнивается эффективность соединений настоящего изобретения с эффективностью аналогичных соединений, известных в технике; R₄ = Me. (Соединения сравнения от 1 до 5).

Соединение сравнения 1: 5-Метил-3R-(1S-метилкарбамоил-2-фенилэтил- карбамоил)-гексангидроксамовая кислота.

Соединение сравнения 2: 3R-(2,2-Димeтил-1S-мeтилкapбaмoил- пpoпил-карбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексангидроксамовая кислота.

Соединение сравнения 3: 3R-(2,2-Диметил-1S-метилкарбамоил- пропил-карбамоил)-5-метилгексангидроксамовая кислота.

Соединение сравнения 4: 2S-Гидрокси-3R-(1S-метилкарбамоил-2-фенил-этилкарбамоил) - 5-метилгексангидроксамовая кислота.

Соединение сравнения 5: 2S-Гидрокси-3R-(1S-метилкарбамоил-3-метил-бутилкарбамоил)- 5-метилгексангидроксамовая кислота.

Эффективность соединений изобретения как ингибиторов коллагеназы определяют по методике Cawston and Barrett, (Anal. Biochim., 99, 340-345, 1979), указанной в данном описании, как ссылка, по которой 1 мМ раствора испытуемого соединения, или его разведения, термостатируют при 37^oC в течение 16 часов с коллагеном и коллагеназой (буфер с 25 мМ Hepes, pH 7.5, содержащим 5 мМ CaCl₂, 0.05% Brij 35 и 0.02% NaN₃). Коллаген ацетилируют с помощью ¹⁴C коллагена, получаемого по способу Cawston and Murphy (Methods in Enzymology, 80, 711, 1981), указанному в данном описании в качестве ссылки. Образцы центрифугируют, чтобы высадить неусвоенный коллаген, отбирают аликвоту надосадочной жидкости для количественного анализа на сцинтилляционном счетчике, т. е. определения степени гидролиза. Активность коллагеназы в присутствии 1 мМ испытуемого соединения или его разведения, сравнивают с активностью контрольного образца, не подвергнутого действию ингибитора, и результат, приведенный ниже, представляет собой концентрацию ингибитора, вызывающую 50% ингибирование активности коллагеназы (IC₅₀).

Эффективность соединений изобретения как ингибиторов стромелизина определяется по методу Cawston et al. (Biochem. J., 195, 159-165, 1981), указанному в данном описании как ссылка, в котором раствор 1 мМ испытуемого соединения или его разведения, термостатируют при 37^oC в течение 16 часов со стромелизином и ¹⁴C ацетилатом казеина (буфер с 25 мМ Hepes, pH 7.5, содержащим 5 мМ CaCl₂, 0.05% Brij 35 и 0.02% NaN₃). Казеин представляет собой ацетилированный ¹⁴C казеин, получаемый по методу Cawston et al. (ibid). Активность стромелизина в присутствии 1 мМ испытуемого соединения или его разведения, сравнивают с активностью контрольного образца, не подвергнутого действию ингибитора, и результат, приведенный ниже, представляет собой концентрацию ингибитора, вызывающую 50% ингибирование активности стромелизина (IC₅₀).

Эффективность соединений изобретения как ингибиторов 72 kDa желатиназы определяют по методике, основанной на способе Sellers et al., Biochem.J., 171, 493-496 (1979). 72 kDa желатиназу, полученную из клеток RPMI-7951, очищают хроматографией на системе желатин-агароза. Энзим активируют, выдерживая с аминофенилртутьацетатом, и примерно 0.05 единиц термостатируют с 50 μг желатина, меченного ¹⁴C, в подходящем буфере в течение 16 часов при 37^oC. Под конец термостатирования для прекращения реакции и высаживания любого невыпавшего субстрата добавляют 50 μг альбумина сыворотки теленка вместе с трихлоруксусной кислотой (конечная концентрация 16%). Реакционные пробирки помещают на 15 минут в лед, а затем центрифугируют 15 минут при 10 000 об/мин для высаживания субстрата. Отбирают 200 μл - аликвоту - надосадочной жидкости и измеряют радиоактивность жидкостным счетчиком сцинтилляции. Эффективность ингибитора определяют по кривой чувствительности к мощности (поглощенной) дозы излучения. IC₅₀ (концентрация ингибитора, вызывающая уменьшение активности энзима на 50%) получают, соотнося данные с кривой и вычисляя концентрацию ингибитора, которая требуется, чтобы получить 50% ингибирование энзима. Для каждого измерения IC₅₀ действие ингибитора на активность желатиназы, определяли, по крайней мере, при 8 концентрациях ингибитора. Ингибитор растворяют и разбавляют в DMSO.

Производные гидроксамовой или карбоновой кислоты общей формулы I

где х - СООН или СОNНОН, R₁-Н, метокси, алкил, C_2-6 - алкенил, фенилалкил или группа ВSО_nА-, n = 0 или 1, В - 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома серу или азот, А означает -СН₂-, R₂ - алкил, фенилалкил; R₃ - трет-бутил, 1-бензилтио-1-метилэт-1-ил или отличительная боковая цепь аланина, валина, лейцина или фенилаланина; R₄ - фенил или 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома серу или азот, которое может быть конденсировано с бензольным кольцом или 5-, 6- или 7-членным гетероциклическим кольцом, R₅ - Н или алкил; или их соль или сольват, являются ингибиторами металлопротеиназ, участвующих в вырождении тканей, и ингибиторами выделения фактора некроза новообразований из клеток. 2 с. и 4 з. п. ф-лы, 1 табл.

1. Производные гидроксамовой или карбоновой кислоты общей формулы I

где X означает -CO₂H или -CONHOH;
R₁ означает водород, метокси, C₁ - C₆-алкил, C₂ - C₆-алкенил, фенил-(C₁ - C₆) алкил или группу BSO_nA-, где n равен 0 или 1, и B означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома серу или азот, и A означает - CH₂-; R₂ означает (C₁ - C₆) алкил или фенил-(C₁ - C₆) алкил; R₃ означает трет.бутил, 1-бензилтио-1-метилэт-1-ил или отличительная боковая цепь аланина, валина, лейцина или фенилаланина; R₄ означает фенил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома серу или азот, причем любой атом азота может быть окислен до N-окиси, которое может быть конденсированным с бензольным кольцом или 5-, 6- или 7-членным гетероциклическим кольцом, причем любое кольцо может быть замещено а) одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, галогена, -CO₂H, -CO₂(C₁ - C₆) алкила, или б) группой, состоящей из (C₁ - C₆) алкила или фенила; R₅ означает водород или (C₁ - C₆) алкил, или его соль, гидрат или сольват, при том, что R₄ не является 2-пиридил или 2-тиазолил, когда R₁ - водород, R₂ - n-пентил, R₃ - изопропил и R₅ - водород. 2. Соединение по п. 1, в котором имеется следующая стереохимия: атом углерода, содержащий R₁ и X - S, атом углерода, содержащий R₂ - R, атом углерода, содержащий R₃ - S. 3. Соединение по п.1 или 2, где R₁ означает водород, метил, гидрокси, метокси, аллил, тиенилсульфанилметил или тиенилсульфинилметил; R₂ означает изобутил; R₃ означает бензил, изобутил или трет.бутил; R₄ означает фенил, тиазолил, тиадиазолил, пиридинил или N - окись пиридинила и R₅ означает водород. 4. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоил-пропилкарбамоил/-5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илкарбамоил)пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(3-метоксифенил)карбамоил-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-3-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота и 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5-метил-2S-фталимидометилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(тиазол-2-илкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(тиазол-2-илкарбамоил)пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота и 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-этоксикарбонилметилтиазол-2-илкарбамоил)-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, и их соли, сольваты или гидраты. 5. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей 5-метил-3R-(2-фенил-1S-фенилкарбамоил-этилкарбамоил)-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-2-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-2-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 2S-Гидрокси-3R-(3-метил-15-нафт-2-илкарбамоилбутилкарбамоил)-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 2S-Гидрокси-3R-(3-метил-1S-(4-метоксифенил)карбамоил-бутилкарбамоил)-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-трет.бутил-2,6-диметилфенил)-карбамоилпропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-метоксифенил)карбамоил-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-пиридин-4-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-гидроксифенил)карбамоил-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2-Бензилтио-2-метил-1S-(-пиридин-2-илкарбамоил)пропил-карбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-фенилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4,5-диметилтиазол-2-илкарбамоил)-пропил-карбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(5-бромтиазол-2-илкарбамоил)-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-трет.бутилтиадиазол-2-илкарбамоил)-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2-Бензилтио-2-метил-1S-(пиридин-2-илкарбамоил)пропил-карбамоил)-5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-3-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(4-гидроксифенилкарбамоил)-пропил-карбамоил)-5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(3-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-4-илкарбамоил-пропилкарбамоил)-5-метил-2S-пропен-2-ил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(2-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5-метил-2S-тиен-2-илсульфанилметил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-2-илкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5-метил-2S-тиен-2-илсульфанилметил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(2-метоксифенилкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5-метил-2S-тиен-2-илсульфинилметил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(пиридин-2-илкарбамоил)-пропилкарбамоил)-5-метил-2S-тиен-2-илсульфинилметил-гексаногидроксамовая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-фенилкарбамоил-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилфенилгексановая кислота, 3R-(2,2-Диметил-1S-(N-окси-пиридин-2-ил)карбамоил-пропилкарбамоил)-2S-гидрокси-5-метилгексаногидроксамовая кислота, и их соли, сольфаты или гидраты. 6. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, обладающая способностью ингибировать матричные металлопротеиназы, содержащая эффективное количество активного начала и фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного начала соединение по пп.1 - 5.