Способ получения (-)-2- @ 1-(2,6-дихлорфенокси)этил @ -1,3-диазациклопентена-2 или его гидрохлорида Советский патент 1986 года по МПК C07D233/22 A61K31/4164 A61P9/12 

1

Изобретение относится к синтетической органической химии, а именн к способу получения (-)(2,6- -дихлорфенокси) -этил -1 ,3-диазацик лопентена-2 формулы

С1 СНу

0-ШК

Ш

или его гидрохлорида, обладающего ярко выраженной-и сохраняющей продолжительное время способностью понижать давление крови.

Цель изобретения - получение соединения формулы I, обладающего ценным фармакологическим действием.

Пример 1. Синтез гидрохло- РИДа (-) -2- L) - 2,6-дихло13фенокси) этшГ|-1 ,3-диазациклопентена-2.

Метиловый эфир (+) -2-хлорпро- пионовой кислоты, 250 г (2, моль этилового эфира {-)-2-оксипропио- новой кислоты ,0° (неразбавленный )J хлорируют с применением 264,0 г (2,218 моль) хлористого тио нила в присутствии 1,5 мл диметил- формамида при температуре кипения реакционной смеси. В результате получают 93,0 г этилового эфира (+) -2-хлорпропионовой кислоты CifHgClOi (136,6) с т.кип. 143°с д° +19,8° (неразбавленный).

Этиловый эфир (-)-2-(2,6-дихлор- фенокси)пропионовой кислоты.

65,5 г (0,402 моль) 2,6-дихлорфе нола в 300 мл бутанона нагревают при перемешивании в течение 48 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником с 38,0 г (0,542 моль) метилата калия и 76,0 г (0,556 моль) этилового эфира (+)-2-хлорпропионовой кислоты. После обработки реакционной смеси получают 62,0 г этилового эфира (-)-2-(2,6-дихлорфенокси)пропионо- вой кислоты с/)/, Оз(263.1 ), .т.кип. 0,3:1 15-1 -37 ,1° (неразбавленный).

(t

N- (2-аминоэтнл амид (-)-2-(2,6- -дихлорфенокси)пропионовой кислоты.

46,0 г (0,1748 моль) этилового эфира (-)-2-(2,6-дихлорфенокси)про- пионовой кислоты в течение 6 ч перемешивают при комнатной температуре с 212,0 г (3,527 моль) 1 ,2--диамино41989.2

этана. После обработки реакционной смеси получают 38,0 г Н-(2-амино- этил амида (-)-2-(2,6-дихлорфенокси) - пропионовой кислоты, С . г (277,2), в виде вязкого маслообра:зного вещества, ) -5,8 ( (этиловый спирт)).

(-)-2-L -(2 ,6-Дихлорфенокси)этшу- -1,3-диазациклопентен-2. 10

58,6 г (0,3089 моль) четыреххло- ристого титана при температуре

растворяют в смеси, состоящей из 700 мл хлороформа (абс.) и 25 Ш1 тетрагидрофурана, после чего раствор смешивают с 35,0 г (0,1263 моль) N-(2-аминоэтил амида (-)-2-(2,6-ди- хлорфенокси)пропионовой кислоты. После этого при температуре О С и перемешивании к смеси очень мед- ленно прибавляют по каплям раствор 74,0 г (0,6036 моль) 4-диметиламино- пиридинд, причем после завершения прибавления реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 36 ч при комнатной температуре. После обработки реакционной смеси и очистки продукта с помощью хроматографии, на колонке (колонка, заполненная силикагелем, элюирующее средство: хлороформ/тетрагидрофуран 3:1) пол.учают-2 ,0 г (-)(2 ,6- -дихлорфенокси),3-диазацикло- пентена-2, С., (259,1), т.пл. 26-127°С, М -80,2°( (этиловый спирт)).

(-)(2,6-дихлорфенокси)этш17- -1,3-диазациклопёнтен-2 гидрохлорид.

10,0-г (-)(2,6-дихлорфенок- си)зтш-. ,3-диазациклопентена-2 растворяют в 40 мл пропанола-2 и при- готовленньЕй раствор смешивают с 40 мл насыщенного раствора хлористого водорода в пропаноле-2. После соответствующей . обработки реакционной смеси получают 7,8 г гидрохлорида (-)-2- - l-(2,6-дихлорфенокси),3- -диазациклопентена-2, С . С

XНС1 (295,6), т.пл. 229-230 0,

;гб

W,-.33,2° (.с 1 спирт t .

(этиловый

в табл. 1 представлены данные био- логич:еских испытаний соединения I I(-)-лофексидинЗ в сравнении с данными для известного ранее рацемата |( 4 )-лофексиднн 3

3 , 1241

Т а б л и ц а I

Эффект внутривенного назначения (-)-лофексидина и его рацемической формы при кровяном давлении крыс с умеренной анестезией. Вычислено 5 максимальное падение при низком артериальном давлении (низкой ±В. ЕМ, )Таблица 3 Эффект внутривенного назначения (-)-лофексидина и его рацемической формы при низком артериальном кро- вяном давлении убитых посредством прокалывания спинного мозга крыс. Вычислено максимальное повышение

9894

кровяного давления после инъекции лекарства (низкой ±.SEM, )

Таблица 4

Сердечно-сосудистая активность (-)-ч -лофексидина и его рацемической формы. Вычислены - величины (ЕВгб - доза, которая дает на 25% снижение давления у крыс с умеренной анестезией), ED.j-- величины ( - доза, которая дает на 15% снижение сердечного ритма у крыс с умеренной анестезией) и EDgo величины (ЕВбо - доза, которая дает на 60 мм рт.ст. повышение кровяного I давления у крыс, убитых посредством прокалывания спинного мозга)

(±)-лофек- 12,5

сидин 3,0 1,2 (/чг/к

(-)-лофексидин 1,5 0., 7 5,0

П р и м е р 3. Фармацевтическая

форма соответствующего настоящему

изобретению соединения.

Таблетки по 150 мг с содержание

биологически активного вещества

0,1 мг, кг: , , г Гндрохлорид (-)-2-U- -(2,6-дихлорфенокси)- -этил}-1 ,3-ди4зацик- лопёнтена-20,006

Авицел7 ,,584

Лимонная кислота 1,200 АэрозилО,120

Стеарат магния0,090

5 , 12419896

Таким образом, предлагаемым спо- щие понижающим, кроняное давление собом получено соединение X, обладаю- действием.

Способ получения (-) -(2,6-дихлорфенокси),3-ди- азациклопентена-2 формулы N СНз 0-снЧ С1 нили его гидрохлорида, заключающийся в том, что С -Cij-алкиловый эфир (-) -2-оксипропионовой кислоты обра- батьшают хлористым тионилом в присутствии каталитических количеств диметилформамида при кипячении, полученный при обращении конфигура- . дии ,-алкиловый эфир ( + )-2-хлор- пропионовой кислоты подвергают взаимодействию с 2,6-дихлорфенолом в среде бутанона в присутствии метила- та калия при кипячении, образованный с обращением конфигура151и киловый эфир (-)-2-(2,6-дихлорфенок- си)пропионовой кислоты обрабатывают 1,2-диаминоэтаном при комнатной температуре, образующийся К-(2-амино- этил)амид (-)-2-(2,6-дихлорфенокси) пропионо вой кислоты циклизуют в присутствии комплекса четыреххлористый титан - тетрагидрофуран в среде абсолютного хлороформа в присутствии 4-диметш1аминопиридина при 0-30 С и полученный целевой продукт выделяют хроматографически в свободном виде или в виде, гидро - . и го 4 СО 00 СО см