Способ получения оксимов пировиноградной кислоты,их солей или амидов Советский патент 1986 года по МПК C07C249/08 A61K31/15 A61P3/10 C07C251/36 

12 Изобретение касается способа получения новых 0-замещенных оксимов пирс- виноградной кислоты, из солей, и ами- дов, которые проявляют ярко выраженное гипогликемическое действие и отличаются- своей высокой химической стабильностью в физиологической среде

По предлагаемому способу получают окиси пировиноградной кислоты формулы

R

R-A-0-N-C

(

-соон

где R - атом водорода, циклогексиль ный, нафтильный, фенильный, фенок- сильный остаток, причем фенильный фрагмент может содержать один или два заместителя, которыми могут быт низший алкил, низший алкоксил, атом галогена, трифторметильный остаток, нейтрогруппа, хлорфеноксил,

RI - низший алкильный остаток, который может быть замещен галогено

А - насыщенньй линейный или разветвленный низший-алкиленовый остаток, ненасьпценный линейный низший алкилен, причем R-A не может означать метил, этил, бензилгруппу, а также соли этих соединений и их амидь.

Цель изббретения - разработка способа получения новых оксимов пировиноградной кислоты, обладающих гипогликемическим действием и одновременно высокой химической стабильностью в физиологической среде.

Пример 1. 2-(2-металлил- оксиимино)-пропионат натрия.

В раствор 13,6 г (0,2 моль) зтилата натрия в 200 мл этилового спирта при перемешивании вводят сначала 10,3 г (0,1 моль) оксима пировиноградной кислоты. Непосредственно после этого в смесь при нагревании до температуры ее кипения медленно прибавляют по каплям 18,1 г (0,2 моль) J -металлилхлорида и реакционную смесь выдерживают в течение 14 ч при указанной температуре. Затем к реакционной смеси вновь прибавляют 9,0 г (0,1 моль) -металлилхлорида и 6,8 г (0,1 моль) этилата натрия, после чего продолжают нагревание в течение 7 ч. После этого в горячем состояни отфильтровывают образовавшийся осадок, фильтрат упаривают, а после

52

упаривания остаток перекристаллизо- вывают из этилового спирта.

Выход 7,3 г, (61% от теоретически рассчитанного значения), т.пл. 240 С (разл)..

Аналогичным способом получают из оксима пировиноградной кислоты и

а) 2-метоксиметилбромида 2-(2- метоксиэтилоксиимино)-пропионат натрия, т.пл. 185°С (разл.);

в) 3-фенилпропилбромида 2-(3-фе- нилпропилоксиимино)-пропионат натрия , т.пл. 234°С (разл.) (этиловый спирт-вода);

с) 2-феноксиэтилбромида 2-(2-фен- оксиэтилоксиимино)-пропионат натрия, т.пл. 209 С (разл.) tэтиловый спирт),

d) 2-циклогексилэтилбромида 2-(2-циклогексилэтилоксиимино)-про- пионат натрия, т.пл. 234-235 С (разл (этиловый спирт).

Пример 2. 2-(2-п-толилэтил- оксиимино)-пропионовая кислота.

Аналогично примеру 1 взаимодействуют 2-п-толилэтилбромид и оксим пировиноградной кислоты и после завершения реакции реакционную смесь упаривают. Остаток растворяют в небольшом количестве воды, промывают раствор диэтиловым эфиром, после чего водный раствор подкисляют. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат.

Выход 41% от теоретически рассчитанного значения, т.пл. 106-ЮЗ С. . I

Аналогичным способом получают

из оксима пировиноградной кислоты и а) 2-фенилзтилбромида 2-(2-фенилэтилоксиимино)-пропионовую кислоту,

т.пл. 74°С,

в) гексилбромида 2-гексилоксиимино-

пропионовую. кислоту, т.пл. ,

c)октилбромида 2-октилоксиимино- пропионовую кислоту, т.пл. 42°с

(лигроин),

d)3-фенилпропаргилбромида

2-(З-фенил-2-пропинилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 84-85 С. .

При соответствующем выборе исходных компонентов аналогичным способом могут быть получены:

2-(3-бромциннамилоксиимино)-про- пионовая кислота, т.пл. 107-109°С;

2-(3-нитроциннамилоксиимино)пррпионовая кислота, т.пл. 131-132 с;

2-( /3 -хлорциннамилоксиимино)- пропионовая кислота, т.пл. 116-118°С

312

2г.(3-хлорциннамилоксиимино)-3- фторпропионовая кислота, т.пл. 9294 с;

2-(3-хлорциннамилоксиимино)-масляная кислота, т.пл. 91-93 С,

2-(о(-метилциннамилоксиимино)-про- пионовая кислота, т.пл. 56-58 Cj

2-цианамилоксииминопропионовую кислоту, т.пл, 89-91 С;

2-(0-метилциннамилоксиимино)-про- пионовую кислоту, т.пл. 139 С;

2-(3-хлорциннамилоксиимино)-про- пионовую кислоту, т.пл. 99-100 С

2-(2-хлорциннамилоксиимино)-про- пионовую кислоту, т.пл. 88-90 С (метиловый спирт - вода);

2-(4-хлорциннамилоксиимино)-про- пионовую кислоту, т.пл. 114-116 С (этиловый эфир уксусной кислоты - лигроин)}

2-(аллилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 38-39 С;

2-(4-фторциннамилоксиимино)-про- пионовую кислоту, т.пл. 98-100 С (этиловый эфир уксусной кислоты и

лигроин);

2-(3-трифторметилциннамилоксиими- но)-пропионовую кислоту, т.пл. 103- l05°-C,

2-(3-метилциннамилоксиимино)- пропионовую кислоту, натриевой соли, т.пл. (разл.)

2-(4-трет-бутш1циннамилоксиимино)- пропионовую кислоту, т.пл. 114-11б с

2-(3-метоксициннамилоксиимино)- пропионовую кислоту, т.пл. 91-92°С;

2-(2-метоксициннамилоксиимино)- пропионовую кислоту, т.пл. 84-8б с;

2-(5-хлор-2-метилциннамилоксиими- но)-пропионовую кислоту, т.пл. 112°CJ

2-(5-хлор-2-метоксициннамилокси- имино)-пропионовую кислоту, т.пл.,125-12б с;

2- З-(1-нафтил)-2-пропенилокси- имино -пропионовую кислоту, т.пл 85-

2-(3,5-дихлорциннамилоксиимино)- пропионовую кислоту, т.пл. 101-104 С;

2-(5-хлор-2-метокси-/5 -метил- циннамилоксиимино)-пропионовую кис- лоту, т.пл. 108-110°С;

2-(5-бром-2-метоксициннамилокси- имино)-пропионовую кислоту, т.пл. 118- 120°с;

2-(5-фтор-2-метоксициннамилокси- имино)-пропионовую кислоту, т.пл. 114- 116°С;

72524

2-(2-метокси-5-трифторметил-. циннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 120-123°С;

2-(2,5-диметоксициннамилоксиими 5 но)-пропионовую кислоту, т.пл. 747б°с;

2-(2-метокси-5-метилциннамилоксиимино) -пропионовую кислоту, т.пл. натриевой соли 218°С,

2-(циннамилоксиимино)-3-фтор-про- пионовую кислоту, т.пл. 81-83°с;

З-хлор-2-циннамилоксииминопропио- новую кислоту, т.пл. 95-98 С;

циннамилоксииминоуксусную кислоту, 5 т.пл. 85-88°С;

2-циннамилоксииминомасляную кислоту, т.пл. 75-77°С;

2-циннамилоксиимино-З-метилмасля- ную кислоту, т.пл. натриевой соли, 0 220°С (разл.);

2-циннамилоксииминовалериановую кислоту, т.пл. 53-55 С ,

2-циннамилоксиимино-4-метилвале- риановую кислоту, т.пл. 60-62°С, 2-циннамилоксиимино-3-метш1вале- риановую кислоту, т.пл. 57-59°CJ

2-циннамилоксииминооктановую кислоту, т.пл. 56-58 С ,

2-циннамилоксиимино-З-фенилпропио- 0 новую кислоту, т.пл. 84-86 С;

2-циннамилоксииминоянтарную кислоту, т.пл. 124-126°С;

2-циннамилоксииминоглутаровую кислоту, т.пл. 121-123 С, 5 2-(4-фенилбутоксиимино)-пропионат натрия, т.пл. 215-215°С;

2-(5-фенилпентоксиимино)-пропио- нат натрия, т.пл. 209-212 с;

2-(2-феноксипропоксиимино)-пропио- 0 нет натрия, т.пл. 204-206°С,

2-(3-феноксипропоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 86-88 с,

(4-хлорфенокси)-пропоксиими- HoJ-пропионовую кислоту, т.пл. 70- 5 73°С;

2-циннамилоксииминопропионовую ислоту, т.пл. 89-91°С

метиловьш эфир 2-циннамилоксиими- нопропионовой кислоты, т.пл. 89-91°сJ 0 2-(3-фторциннамилоксиимино)-пи- ровиноградную кислоту, т.пл. 88- .

Пример 3. Этиловый эфир 2-(циннамилоксиимино)-пропионовой 5 кислоты.

Смесь, состоящую из 2,2 г (10 ммоль) 2-(циннамилоксиимино)- пропионовой кислоты, 16 мл хлорофора, 1,78 г (15 MMonti) хлористого ионила и 2 капель диметилформамида, , агревают в течение 2 ч при темперауре кипения реакционной смеси. Неосредственно после этого от реакионной смеси отгоняют в вакууме лороформ и избыточное количество лористого тионила. Оставшийся масообразный продукт смешивают с 20 мл этилового спирта и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 12 ч. После этого этиловый спирт отгоняют в вакууме и полученный остаток растворяют в диэти- ловом эфире. Раствор два раза промывают насыи1,енным раствором кислого углекислого натрия, сушат и упаривают в вакууме. Полученный после упаривания остаток растворяют в лигроине, раствор обесцвечивают углем и вновь упаривают. В виде остатка получают 2,4 г (97% от теоретически рассчитанного значения) этилового эфира 2-(циннамилоксиимино)-пропио- новой кислоты, который представляет собой бесцветное маслообразное вещество, п.„|° 1,5390.

Пример 4. Амид 2-(циннамилоксиимино) -пропионовой кислоты.

Из 4,38 г (20 ммоль) 2-(циннамил- оксиимино)-пропионовой кислоты и 3,57 г (30 ммоль) хлористого тионила получают по аналогии с описанным 2-(циннамилоксиимино)-пропионил- хлорид. Неочищенный хлорангидрид кислоты растворяют в 20 мл хлороформа и при перемешивании приготовленный раствор прибавляют по каплям к охлажденному льдом раствору аммиака в 40 мл хлороформа. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, после чего производят экстрагирование 100 мл воды. Непосредственно после этого органическую фазу промывают сначала 0,5 н. раствором соляной кислоты, затем насьщенным раствором кислого углекислого натрия, сушат над сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Полученный остаток пере- кристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина. В результате получают 2,9 г (66% от теоретически рассчитанного значения) амида 2-(циннамил- оксиимино)-пропионовой кислоты, т„пл. 120-12l c.

Аналогичным способом получают из 2-(циннамилоксиимино)-пропионил- хлорида и этаноламина, М-(2-окси- этиламид)-2-(циннамилоксиимино)- пропионовую кислоту, т.пл. 74-76 С. П р и м е р 5. (циннамилоксиимино) -пропионил -1-метил-пи- перазин.

К раствору 20 г (20 ммоль) 1-ме- тилпйперазина в 40 мл сухого пиридина при О С и перемешивании прибавляют по каплям 4,8 г (20 ммоль) 2-(циннамилоксиимино)-пропионилхлорида. Смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч при 0°С и затем выливают на лед. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирный экстракт сушат над сернокислым натрием и упаривают.

Выход 4,3 г (71% от теоретически рассчитанного,значения),. бесцветный маслообразный продукт. Т.пл. гидрохлорида этого соединения 162-164 С

(изопропилового спирта).

Аналогичным способом из гидрохло- рида этилового эфира -аланина и 2-(циннамилоксиимино)-пропионил- хлорида получают этиловый эфир

3- 2-(циннамилоксиимино)-пропионил- амино -пропионовой кислоты.

13,7 г (43 ммоль) неочищенного эфира растворяют в 250 мл метилового спирта и приготовленный раствор смешивают с 90 мл 1 н. раствора гидроокиси калия. Смесь при перемешивании нагревают в течение 2 ч при 40°С, после чего производят отгонку метилового спирта в вакууме. Водный остаток обесцвечивают углем и нейтрализовывают прибавлением 90 мл 1 н. соляной кислоты. Выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этилов.ого эфира уксусной кислоты и лигроина. В результате получают 7,3 г (58% от теоретически рассчитанного значения)

3-12-(циннамилоксиимино)-пропионил1.

амидсу-пропионовой кислоты,

т.пл, 111-113 0.

Синтезированные соединения испытывают на фармакодинамическую активность.

Тест-способ для определения предельной дозы.

в качестве экспериментальной модели для определения предельной

дозы, снижающей содержания глюкозы в крови, исследуемых веществ используют морскую свинку (натощак), Примененных для исследования особей за 16 ч до начала опыта не кррмилТ, Животные в течение всего опыта остаются без корма, но имеют свободный доступ к питьевой воде.

Опыты осуществляют введением внутрь брюшины вещества в виде раствора соли К при рН 7,4.

Контрольная группа получает 0,9%-ньй раствор NaCI.

Кровь для определения концентрации глюкозы берут непосредственно перед введением вещества, а также с интервалами в один час до 4-го часа после дачи ве щёства. Для (ЭТОГО осторожно прокалывают вену уха при помощи канюлы № 18, и выходящую каплю крови отбирают при помощи 10 мл капилляра.

Определение концентрации глюкозы в крови производят посредством специфического метода с гексокина- зой в гемолизате. Для этого 10 мл пробы крови подают пипеткой в раствор стабилизатора, которьш содержит дигитонин в качестве ускорителя ге молиза и малеиновьй имид в качестве ингибитора глюкозы. Из полученного таким путем .гемолизата отбирают де- ляющееся без остатка количество и определяют по принципу метода с гексокиназой на LKB 8600.

В качестве предельной дозы берут такую, которая при заданном числе подопытных животных на группу

2-(2 Феноксиэтилоксиимино)- пропионат натрия

2-(3-Фёнилпропилоксиимино)- пропионат натрия

2-(4-Хлорциннамилоксиимино) пропионовая кислота

(N 4) вызывает значительное снижение сахара в крови натощак (р 0,05).

5 Тест-способ для определения тор-- мозящего всасывание действия.

Для испытания действия на всасывание глюкозы вводят глюкозу через рот. Для этого одной из морских

10 свинок, входящих в группу из 10 животных, натощак дают исследуемое вещество в виде соли К, внутрь брюшины. Одновременно животные получают 1 г глюкозы, в виде 20%-ного

15 раствора при помощи горлового зонда через рот.

После падения предварительной величины у животных в мелкосетчатом растре (от 20 до 200 мин) бе20 рут кровь для определения концентрации глюкозы.

Параллельно используемая конт- рольная группа получает также 1 г глюкозы перорально и соответствующее

25 количество 0,9%-ного раствора NaCf внутрь брюшины.

Определение концентрации .глюкозы в крови производят при помощи метода с гексокиназой в гемолизате.

30 В качестве измерительной величины для всасывания глюкозы привлекают вычисленную при помощи суммарной формулы трапеции площадь под кривой концентрация-время. Вы35 раженная в процентах разность площади контрольной группы и группы с веществом указывается как мера для торможения всасывания глюкозы. Результаты испытаний.

50 слабая

40

25

25-50

20 .

39

25-50

20

10

2-(2-Хлорциннамилоксиимино)пропионовая кислота

2-(3-Хлорциннамилооксиимино)пропионовая кислота

2-(Аллилоксиимино)-пропионовая

кислота

2-(З-Фенил-2-пропинилоксиимино)пропионовая кислота

2- О-Ме /оксициннамилоксиимино) - пропионовая кислота

2-(3-трифторметилциннамилоксиим пропионовая кислота

2-(5-Хлор-2-метилциннамилоксиим пропионовая кислота

2-(Циннамилоксиимино)-3-фторпропионовая кислота

(Циннамилоксиимино)пропионил -1-метилпиперазин

2-Циннамилоксииминопропионовая

кислота

2-(2-Фенилэтилоксиимино)пропионовая кислота

2-(|3 -метилциннамилоксиимино)- пропионовая кислота

2-Циннамилоксииминомасляная

кислота

2- з-Циклогексил-2-пропенилоксиимино -пропионовая кислота

2-(3-Нитроциннамилоксиимино)пропионовая кислота

(4-Хлорфенокси)- пропоксииминоЗ-пропионовая кисл

Продолжение таблицы

41

55

37

65

36

34

33

26

44

33

33

40

69 40

40 32

Соединения для сравнения 0-циннамилгидроксиламин- гидрохлорид

Натрий 2-(2-метоксиимино)- пропионат

Редактор И.Дербак

Составитель Л.Иоффе Техред 3.Палий

Заказ 1007/62 Тираж 379Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ПШ1 Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Продолжение таблицы

50

40

50

40

16

Корректор Л.Патай

Способ получения оксимов пиро- виноградной кислоты общей формулы R-A-0-N-C R, СООН где R - атом водорода, циклогексиль- ный, нафтильный, фенильньй, фенок- сильный остаток, причем фенильный фрагмент может содержать один или два заместителя, которьми могут быть низший алкил, низший алкоксйл, атом галогена, трифторметильный остаток, нитрогруппа, R - низший алкильный остаток, который может быть замещен галогеном А - насыщенный линейный или разветвленный низший алкиленовый остаток, ненасыщенный линейный низший алкилен, п ричем R-A не может означать метил, этил, бензилгруппу или их солей, или амидов, о т - -Г личающийся тем, что соединение общей формулы R-A-Y где RiH А имеют указанные значения Y - хлор или бром, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы X R,- С - СООН (Л / (1 . где X и Х( вместе означают группу -NOH ; R имеет указанное значение, и целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты, или, S случае необходимости, последнюю превращают в соответствующий амид кислоты или соль. N9