Способ получения оксимэфиров или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07C131/02 

() СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМЭФИРОВ или их СОЛЕЙ

I

Изобретение относится к способу получения новых оксимэфиров общей формулы

-R

(сиг)й

BJ-CH

Кд

прямоцепочечный

где А или разветвленный С.-Се алкилен,15

низший алкил

R и R, , каждый или вместе с соседним атомом азота образуют пиперазинил, ко- 20 торый может быть замещен ,,,алкилом или бензилом.

Rj, какодый - водород или

вместе образуют двойную связь , R низший алкил

или (3-алкенил|

п- ,

или их солей, которые обладают ценными фармакологическими свойствами. Известен способ получения оксим10зфиров общей формулы

--T.

(СНг) C N-0-A-N

i П

Vc

I RZ

PJI-CM-BI

где R и R - водород и вместе означают валентную связь; R,,и RI, - водород или С --Сц-алкил или вместе образуют алкиленовую Сц-С -цепь, которая может содержать также атом кислорода 3 или группу -NR, где R водород, С С -алкил ил бензил, Ill - фенил, который может быть замещен галогеном одной или несколькими С С/(-алкоксигруппами или нитрогруппами, А - неразветвленный или ра ветвленный ,-алкиле П - 3-10, их солей или четвертичных аммониевы болей, который заключается во взаим действии соответствующего оксима с галогеналкиламином общей формулы Hal-A-N b , значения радикалов ука заны выше. Процесс проводят в инерт ном растворителе в присутствии основного конденсирующего агента при с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде четвертичной аммониевой соли 1. Целью изобретения является разработка способа получения новых оксимэфиров, которые обладают высокой биологической активностью, на основе Известного метода. Поставленная цель достигается согласно способу получения биологически активных оксимэфиров, или их солей, основанному на известной изложенной выше реакции, который закл чается в том, что соединение общей формулы (-с/ -ОН 2 В4

где ,Riji и п - имеют указанные значения;у - атом водорода или сеpa или ,

подвергают взаимодействию с соединением общей ,формулы

x-R

lit

RI

где R, R и Л имеют указанные значения,

Z - галоген или , или его солью в присутствии основного конденсирующего средства, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Подавление никотиновой смертности определяется на белых мышах по методу Стона. Результаты сведены в

табл. 2.

Таблица 2

10,0

155 16,0

190 I4 Новые соединения согласно изобретению имеют ценные фармакологические в особенности тормозящие никотиновую смертность, локально-анестезирующее, обезболивающее, а также гипертензивное (гипотензивное), подавляющее максимальный электрошок (МЕШ) и тормозящее спазм сердца, подавляющее язву и моторику свойства, как это было показано многочисленными опытами. Острая токсичность соединений общей формулы I измеряется на белых мышах мужского и женского пола (рола CFLP, вес 18-2 г). Тестовое соединение вводят орально и внутрибрюшинно с дозой 20 мл/кг. Животные наблюдаются после обработки в течение . k дней. Результаты опытов приведены по графическому методу и сведены в табл. 1. . . IТ а б л и ц а 1

5927111

Продолжение табл.

Про/ рлжение табл.

Локально-анестизирующее действи 1Эучается на Nervus ischiadicus J крыс по методу Truant и d Amato, причем в качестве сравнительного в щества применяется диэтиламино-2,6 -диметилацетанилид (лидокаин). Регистрируется число животных, показ вающих характерный моторный парали и продолжительность этого действия В табл. 3 сведены относительное действие, отнесенное к лидокаину ( присвоением ему значения 1) , и про должительность действия, наблюдаем при введении 0,25%-ной концентрайи Таблица 0,15 9 0.25 лидокаОбезболивающее действие определ ется на мышах по методу Koster R Anderson М etal.Результаты приведе ны в табл. . Таблица Гипотензивное действие новых соединений согласно изобретению проверяется на анестезированных кошках. Соединение- примера 7 показывает в дозах ,3 и 5 мг/кг продолжительное снижение кровяного давления на 0 мм Ilg. Это соединение обладает также норадреналин-антатонизирующим (внутривенно ЕДзо 2,3 мг/кг) и изопротеренол-антагонизирующим (внутривенно ЕДко 2,5 мг/кг) свойствами. Кроме блокирующего (альфа- и бета-рецепторы) действия это соединение устраняет окклюзионный эффект сонной артерии. Названное соединение не оказывает влияния на ортостатическую гипотензию. У бодрствующих крыс с нормальным давлением крови соединение примера 7 в оральной дозе 100 мг/кг вызывает понижение кровяного давления на 13 мм Hg. Перечисленные результаты опытов показывают, что соединения общей формулы I обладают также обезболивающим и гипотензивным свойствами. Ежедневная оральная доза соединений общей формулы I составляет в общем 1-100 мг. Однако эти значения носят только информационный характер и подлежащие введению дозы в данном случае могут лежать соответственно врачебному предписанию также ниже или выше указанного интервала. Пример 1. Получение 2-н-бутил-1-(2-диметиламиноэтоксимино)-циклогексана. К суспензии 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия в 500 мл безводного толуола при устойчивом перемешивании добавляют раствор 16,9 г (0,1 моль) 2-н-бутил-циклогексанон-оксима и 200 мл безводного толуола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и затем смешивают с 11,8 г (0,11 моль)1-диметиламино-2-хлор-этана. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником еще в 7 течение 6 ч, после чего промывают водой и экстрагируют раствором 15 (0,1 моль) винной кислоты в 100 мл еоды (или с 0,11 моль разбавленной водной соляной кислоты). Водный раствор с помощью концентрированно раствора гидроокиси аммония подщелачивают до рН 10. Высадившееся масляное основание экстрагируют ди хлорэтаном. После выпарки раствори теля остаток фракционируют при пон женном давлении. Выход 18,5 г (76,91 от теоретического). Точка кипения полученного матово-желтого масла составляет 107-108 /53,32 Р Гидрофумарат плавится при 68-69 Вычислено,: С 60,65i Н 9,05, N 7,36. Ciflj Os. НайденоД: С 60,17; Э, N 7,0. Пример 2, Получение 2-н 6утил-1-(2 -диэтиламиноэтоксимино -циклогексана. Опыт проводят как в примере 1, но вместо 1-диметиламино-2-хлорэта на применяют 1,9 г (0,11 моль) 1 Диэтиламино-2-хлорэтана. Выход 9,3 г (72,1 от теоретического). Точка кипения полученного матовожелтого масла составляет 114115°С/ 0,0 Ра. Гидрофумарат плавится при 73 7,5°С. Вычислено,%: С б2,7, Н 9,3, N 7,28. . Найдено,: С 62,30; И 9,; N7,31. Пример 3. Получение 2-н-бутил-1-(3 -диметиламинопропоксиимино)-циклогексана. Опыт проводят, как в примере 1, с тем отличием, что вместо 1-диметил-амиио-2-хлорзтана применяют 13,3 г (0,11 моль) 1-диметиламино-3 хлорпропана. Выход 17 г (68,5 от теоретического). Точка кипения полученного матово-желтого масла составляет П4-П5с/40,0 Ра. Гидрофумарат плавится при Вычислено,: С 61,59, Н 9,25; N 7.56. Найдено,: С 61,70, Н 9,0, N 7,52. -Пример k. Получение 2-н-бутил-1-(З Диметиламино-2 -метил iпропоксиимино)-циклогексана. 18 Опыт проводят, как в примере 1, с тем отличием, что вместо 1-диметиламино-2-хлс р-этана применяют 16,5 г (0,11 моль) 1-диметиламино-З-хлор-2-метил-пропан. Выход 18,7 г (69,8% от теоретического). Точка плавления полученного матово-желтого масла составляет 7°С/2б,66 Ра. Гидрофумарат плавится при 120121С, Вычислено,: С б2,7 Н 9,3, N 7,28. Найдено,: С 62,6 Н 9,79, N 7,27. Пример 5. Получение 2-н-бутил-1 -(З -(V-бензилпиперазинил -пропоксиимино)-циклогексан. Суспензию 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия в 100 мл безводного толуола по каплям смеширают с раствором 16,9 г (0,1 моль) 2-н-бутил-циклогексанон-оксима в 100 мл безводного толуола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и затем добавляют раствор 27,8 г (0,11 моль) 1-ДМ-бензил-пиперазинил/-3-хлор-пропана и 50 мл безводного толуола. Реакционную смесь 12 ч нагревают до кипения, затем охлаждают и экстрагируют раствором 35 г винной кислоты в 150 мл воды. Водную фазу с помощью гидроокиси аммония подщелачивают до рН 10 и экстрагируют дихлорэтаном. После удаления растворителя оставшееся основание переводят в соответствующую соль. Выход 27,5 г (71,6 от теоретического) . Точка плавления дигидрофурамата 200-202°С. Вычислено,: С б2, 72, Н 6,90, N 6,86. СъгНцгМ%Од. Найдено,: С 62,70, И 6,68, N 6,82. Пример 6. Получение 2-н-бутил-1 - (З-(4 -метилпиперазинил)-пропоксиимино/-циклогексана. Опыт проводят, как в примере 5, с тем отличием, что вместо 1-(N-6eHзилпиперазинил)-3-хлор-пропана применяют 19,5 г (0,11 моль) 1-(М-метил-пиперазинил)-3-хлор-пропана. Выход 28,0 г (92,4 от теоретического). Точка плавления дигидрофумарата 199-202 0. Вычислено,: С 57,64; Н 8,00, N 7,75. C,en,,NjO . НайденоД: С , Н 8,10, N 7,7. Пример 7. Получение 2-бутилиден-1-/З (-метилпиперазинил -пропоксиимино/-циклогексана, Из 3,9 г (0,1 моль) гидрида нат рия, 16,8 г (0,1 моль) 2-бутилиден циклогексанон-оксима получают в то луоле натриевую соль, которую смешивают с 19,5 г (0,11 ммЬль) 1-(N-метилпиперазинил)-3-хлор-пропана Обработку реакционной смеси проводят по методу, описанному в примере 1. Выход 25,2 г (83,4 от теоре тического) . Точка плавления полученного дигидрофумарата С. Вычислено,: С 57,89; Н 7,66, N 7,78. СабИмН Ог НайденоД: С 57,65, Н 7,52; N 7,70. Точка плавления дигидротатрата 72-73 0. Вычислено,: С 51,39; Н 7,, N 6,92. Cge HiisNsas Найдено,: С 51,17; Н 7,39, N 6,87. Точка плавления дигидрохлорида 184-186С. Вычислено,: С 5б,83, Н 9,27 CI 18,6, N 11,05. C HspCljNtO Найдено,%: С 56,68; Н 9,11, сг 18,60; N и,00. Точка плавления дииодида 1,1, -триметил- - (2 -бутилиден-1 -циклогексилиден)-окси-пропил/-пип разинил составляет 269-27lC. Вычислено,: С 0,62, Н 6,6, N 7,1Г, 2,92. . . „ . Найдено,%: С 41,ОГ, Н 6,82, N 7,10, :i 3,10. Пример 8. Получение 2-бутилиден-/3 - С -бензил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана. Опыт проводят, как в примере 5, с тем отличием, что в качестве исходного вещества применяют 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия, 16,8 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексанон-оксима и 27,8 г (0,11 моль) 1-/бензил-пиперазинил /-3-хлор-пропана: Выход 26,7 г (67,9 от теоре тического) . 1110 Точка плавления дигидрофумарата 187-189 . Вычислено,%: С 62,42) Н 7,36 N 6,82. Найдено,: С 62,30, Н 7,50, N6,78. П р и м е р Э. Получение 2-пентилиден-1-/3 (4 -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана. Опыт проводят, как в примере 5 с тем отличием, что в качестве исходного вещества применяют 2,4 г fO,1 моль гидрида натрия, 18,2 г Со,1. моль) 2-пентилиден-циклогексанон-оксима-и 19,5 г (0,11 моль) 1 -(N-метил-пиперазинил)-З-хлор-пропана. Выход 25,8 г (79,5% от теоретического) . Точка плавления дигидрофумарата 193-195°С. Вычислено,%: С 58,49; Н 7,82, N 7,53. CarHf,iNi03 Найдено,%: С 58,30; Н 7,68, N 7.61. Пример 10. Получение 2-пентилиден-1-/3 -(4 -бензил пипе разинил)-пропокси-имино/-циклогексана. Опыт проводят, как в примере S, с тем отличием, что в качестве исходного вещества применяют 18,2 г (0,1 моль) 2-пентилиден-циклогексанон-оксима. Выход 25,3 г (63,6% от теоретического). Точка плавления дигидрофумарата 200-202С. Вычислено,%: С 62,93, Н 7,52, N 6,67. CjiHi TN Og Найдено,%: С62,79, И 7,48, N 6,70. Пример 11. Получение 2-пропилиден-1-/3 -(4 -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана. Опыт проводят, как в примере 5, с тем отличием, что в качестве исходного вещества применяют 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия, 15,4 г (0,1 моль) 2-пропилиден-циклогексанон-оксима и 19,5 г (0,11 моль) 1-/Ы-метил-пиперазинил/-3 хлор-пропана. Выход 24,2 г (82,5 от теоретического). Точка плавления дигидрофумарата 188-189°С. Вычислено,%: С 57,14, Н 7,48, 7,95. 11 CU-HI N OJ . НайденоД: С 56,85, Н 7,25, N 7,80. Пример 12. Получение 2-6утилиден-1-/3 - ( -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогептана. Опыт проводят, как в примере 5, с тем отличием, что натриевую соль получают из 2, г (0,1 моль) гидрида натрия и 18,2 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогептанон-оксима в толу оле, и полученная натриевая соль йзаимодействует с 19,5 г (0,11 мол 1-/Н-мелил-пиперазинил/-3 хлор-про Пана. Выход целевого продукта 29,5 (89,1% от теоретического). Точка плавления дигидрофумарата 213-216°С. С 58,57; Н 7,82; Вычислено, N 7,59. ,.. С 58,25; Н 7, Найдено, N 7.38. Пример 13. Получение 2-бу тилиден-1-/3 диметиламино-2 -метил-пропокси-имино/-циклогексана. Опыт проводят, как в примере 1, с тем отличием, что в качестве исходного вещества используют 16,8 г (0,1 моль) 2-6утилиден-циклогексанон-оксима и 16,5 г (0,11 моль) 1-диметиламино-З-хлор-2-метилпропанВыход целевого продукта 22,3 г (90,6% от теоретического) . Точка плавления гидрофумарата 13 -1364. Вычислено,: С 62,68, Н 8,95 N .р и 1у1 г ,NiD Найдено,%: С б2,87, Н 8,75, N7,32. Пример 14. Получение 2-ал лил-3 / -метил-пиперазинил/-проп си-имино/-циклогексана. Опыт проводят, как в примере 5, с тем отличием, что натриевую соль получают из 2, г (0,1 моль) гидри да натрия и 15,3 г (0,1 моль) 2-ал лилциклогексанон-оксима в толуоле, и полученную натриевую соль смешивают с 19,5 г (0,11 моль) 1-/N-Meтилпиперазинил/-3 хлор-пропана. Выход целевого продукта 25,2 г (86,1% от теоретического). Точка плавления дигидрофумарата 192-195 С. Вычислено,%: С 57,2+; Н 7,30, N 8,01. 112 CjsHigNsOs. Найдено,%: С 57,00) Н 7,+5, N 8,02. Пример 15. Получение 2-гексилиден-1-/З С -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексаиа. Опыт проводят, как в примере 5, с тем отличием, что в качестве исходного вещества применяют 2,Ц г (0,1 моль) гидрида натрия, 19,5 г (0,1 моль) 2-гексилиден-циклогексанон-оксима и 19,5 г (0,11 моль) 1-/Ы-метил-пиперазинил/-3 хлор-пропана. Выход 28,8 г (86,1% от теоретического) . Вычислено,%: С 59,2; Н 7,99; N 7,0. СгвНцбМ Ой. Найдено,%: С 59,011 Н 8, N 7,36. Пример 16. Получение 2-октилиден-1-/3 - С -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана. Опыт проводят, как в примере 5, с тем отличием, что смешивают 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия и 22,3 г (0,1 моль) 2 октилиден-циклогексанон-оксима в толуоле,и образованную натриевую соль смешивают с 19,5 г (0,11 моль) Т-хМ-метил-пиперазинил/-3-хлор-пропана. Выход 38,5 г (,9% от теоретического). Точка плавления дигидрофумарата 200-203 0. Вычислено,%: G 60,8, Н 8,29, N 7,05. CboHi,. Найдено,%: С 60,62, Н 8,36, N 27,10. Пример 17 Получение 2-н-бутил/2 -диэтиламиноэтоксиимино/-циклогексана. 15, г (0,1 моль) 2-н-бутил-циклогексана и 22,61 г (0,11 моль) дигидрохлорида диэтиламиноэтоксиамина в течение 1 ч нагревают до кипячения в смеси 150 мл безводного этанола и 7 мл безводного пиридина и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток подщелачивают до рН 10 с помощью 40%-ного водного раствора гидроокиси натрия, образованное основание экстрагируют дихлорэтаном, и экстракт сушат. Выход 21,23 г (79,3% от теоретического). Точка кипения 1 Ti-l ,0 Ра матово-желтое масло. Гидрофумарат плавится при С. 13 ВычисленоД: С 62,k7, Н 9,, N 7,28. C lbs OsНайденоД: С 62,30, Н 9,, N 7,31. Пример 18. Получение 2-н-бутил-1-/2 -диметил-аминоэтоксиимино/-циклогексана. Опыт проводят, как в примере 17 с тем отличием, что в качестве исх ного вещества применяют 15, г (0,1 моль) 2-н-бутил-циклогексана 17,7 г (0,11 моль) дигидрохлорида диметиламиноэтоксиамина. Выход цел вого продукта 20, г (8k,Ь% от тео тического). Гидрофумарат плавится при68-б9 Пример 19- Получение 2-н-бутил-1-/3 -диметиламино-2 -метил -пропокси-имино/-циклогексана. Опыт проводят, как в примере 17 с тем отличием, что в качестве исходного вещества применяют 15, г (0,1 моль) 2-н-бутил-циклогексана и 30,76 г (0,15 моль) дигидрохлори -1-диметиламино-2-метилпропоксиами на. Выход 20,60 г (76,8% от теорет ческого) . . Гидрофумарат плавится при 120121°С. Пример 20. Получение 2-н-бутил-1-/3 -диметиламинопропокси-имино/-циклогексана. Опыт проводят, как в примере 17 с тем отличием, что в качестве сырья применяют 15, г (0,1 моль) 2-н-бутил-циклогексанон и 21,0 г (0,11 моль) диметиламинопропоксиамин-дигидрохлорида.Выход 20,0 г (78,8% от теоретического). Гидрофурамат плавится при П р и. м е р 21. Получение 2-н-бутил-1-/3- С -бензил-пиперазинил -пропокси-имино/-циклогексана. Опыт проводят, как в примере 17 с тем отличием, что в качестве сырья применяют 15, г (0,1 моль) 2-н-бутил-циклогексана и 37,7 г (0,11 моль) Т-Хаминооксипропил/- -бензил-пиперазин-тригидрохлорида. Выход 28,9 г (75,6% от теоретического). Дигидрофумарат плавится при 201 202°С. Пример 22. Получение 2-н-бутил-1-/3-(V -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана. проводят, как в примере 17 с тем отличием, что в качестве 1}k сырья применяют S, г (0,1 моль) 2-н-бутил-циклогексана и 31,1 г (0,11 моль) тригидрохлорида 1-/ами нооксипропил/- -метил-пиперазина. Выход 28,9 г (95, от теоретического) . Дигидрофумарат плавится при 211213С. Пример 23. Получение 2 бу-тилиден-1-/з-(-бензил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана. Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве сырья применяют 15,2 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексанона и 37,7 г (0,11 моль) тригидрохлорида 1-/аминооксипропил/- -бензил-пиперазина. Выход 30,62 г (77,9% от теоретического) . Дигидрофумарат плавится при 187189°С. Пример 2k, Получение 2-пентилиден-1-/3- С -бензил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана. Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве сырья применяют 16,6 г (0,1 моль) 2-пентилиден-циклогексана и 37,7 г (0,11 моль) тригидрохлорида 1-(амм нооксипропил)- -бензил-пиперазина, Выход 27,ВЗ г (70% от теоретического). Дигидрофумарат плавится при 200202 С. Пример 25. Получение 2-алЛИЛ-1-/3 -(-метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана. . Опыт проводят, как в примере 1, с темотличием, что в качестве сырья применяют 13,8 г (0,1 моль) 2-аллил-циклогексанона и 31,1 г (0,11 моль) тригидрохлорида 1-(аминооксипропил)- -метил-пиперазина. Выход 22,68 г (77,5% от теоретического). Дигидрофумарат плавится при 19 +196 0. Пример 26. Получение 2-бутилиден-1-/3(k -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана -. Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве сырья применяют 15,2 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексана и 31,1 г (0,11 моль) тригидрохлорида 1 -(аминоксипропил) - -метил-пиперазина . Выход 27,7 г (91;7% от теоретического). Дигидрофумарат плавится при 197 . 15 Пример 27. Получение 2-бутилиден-1-/3- Ci -метил-пиперазинил -(1ропокси-имино/-циклоге.птана, Опыт проводят, как в примере 17i с тем отличием, что в качестве сырь применяют 16,6 г (0,1 моль) 2-бутил 1иден-циклогептанона и 31.1 г (0,11 моль) тригидрохлорида 1-(амин оксипропил) -4-метил-пиперазина. Выход 28 г (Qk,S% от теоретического Дигидрофумарат плавится при 215 217С. Пример 28. Получение 2-пен тилиден-1-/3 ( -метил-пиперазинил -пропокси-имино/-циклогексана, Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве сырь .применяют 16,6 г (0,1 моль) 2-пентилиден-циклогексанона и 31,1 г (0,11 моль) тригидрохлорида 1-(аминооксипропил) - -метил-пиперазина. Выход 28, г (87,5% от теоретического) , Дигидрофумарат плавится при IS 1.96° С. Пример 29. Получение 2-про пилиден-1-/3-метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана. Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве сырь применяют 13,8 г (0,1 моль) 2-пропилиден-циклогексанона и 31,1 г (0,11 моль) тригидрохлорида 1-(аминооксипропил)- -метил-пиперазина. Выход 22,99 г (78, от теоретического). Дигидрофумарат плавится при 189 190°С. Пример 30. Получение 2-6утилиден-1-/3 С -метил-пиперазинил -пропокси-имино/-циклогексана. Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве сырь применяют 1б,8 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексатиона и 31,Т г (0,11 моль) тригидрохлорида 1-(аминооксипропил)- -метил-пиперазина. Выход 21 г (70,3% от теоретического). Пример 31- Получение 2-бутилиден-1-/3 ( -метил-пиперазинил -пропокси-имино/-циклогексана. Из 6,9 г (0,3 г-атома) металлического натрия и 50 мл безводного метанола получают раствор метилата натрия, который добавляют в. раствор 16,8 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексанон-оксима в 150 мл безводно ГЧ) метанола. Псч;л(.; ппек ющсния Г)Празоввния водорода осторомсно добавляют 27,5 г (0,11 моль) дигидрохлорида 1-/К-метил-пиперазинил/-3-хлор-пропана. Реакционную смесь в течение нескольких часов нагревают до кипения, затем отделяют от соли и упаривают. Выход 29,5 г (97,6, от теоретического) . Дигидрофумарат плавится при 1961984. Пример 32. Получение 2-бутилиден-1-/3 (-метил-пиперазинил) -пропокси-имино/-циклогексана. К суспензии 2,Ц г (0,1 моль) гидрида натрия в 50 мл безводного толуола и 30 мл безводного диметилформамида добавляют раствор 16,8 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексанон-оксима в 150 мл безводного толуола. Смесь выдержив.ают при 100 С в течение 2 ч, после чего добавляют 19,5 г (0,11 моль) 1-/К-метилпиперазйнил/-3-хлор-пропана. Реакционную смесь выдерживают при 100 С в течение нескольких часов, после чего дважды промывают водой по 50 мл и сгущают при пониженном давлении. Выход 26,2 г (86,7 от теоретического) . Дигидрофумарат плавится при 19б197°С. П р и м е р 33. Получение 2-аллил-1-/3 (-метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана. 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия, 15,3 г (0,1 моль) 2-аллил-циклогексанон-оксима и 19,5 г (0,11 моль) 1-/Н-метил-пиперазинил/-3 хлор-пропана превращают аналогично примеру 32, с тем отличием, что вместо диметилформамида применяют 30 мл безводного диметилацетамида. Выход 26,2 г (88,t от теоретического). , Точка плавления дигидрофумарата 19 -19б С. Пример З. Получение 2-бутилиден-1-/3 -диметиламино-2 -метил-пропокси-имино/-циклогексана. Опыт проводят аналогично примеру 17, с тем отличием, что в качестве сырья применяют 15,2 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексанона и 22,6 г (0,11 моль) дигидрохлорида 1-диметиламино-2-метил-З-аминооксипропана. Выход 22,9 г (93° от теоретического). Точка плавления гидрофумарлтл . 179271 Пример 35- Получение таблеток следующего состава: Активное вещество гидрофумарат 2-н-бутил-1-/2 -диме-5 тил-аминоэтокси-имино/-циклогек сана, мг Кукурузный крахмал, мл Поливинилпирролидон, мл Стеарат магния,мл При общем весе 300 мг содержание активного вещества 25 мг. Смесь активного вещества и кукурузного крахмала с 10-15%-ным водным раствором поливинилпирролидона мокрыми гранулируют и затем сушат при 40- 5С. Сухие гранулы вновь просеивают, смешивают с тальком и стеаратом натрия и переводят в таблетки. Пример 36. Получение драже следующего состава, мг: Активное вещество дигидрофумарат2-бутилиден-Г/З -С -метилпиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана 25,0 Кукурузный крахмал, мг2 5,0 Желатин8,0 Тальк 18,0 Стеарат магния ,0 При общем весе 300,0 мг содержание активного вещества 25,0 мг. Смесь активного вещества и кукурузного крахмала увлажняют 10%-ным водным раствором желатина, просеивают, гранулируют и при сушат. Высушенный гранулят повторно просеивают, гомогейизируют с тальком и стеаратом магния и прессуют в драже. Пример 37. Получение драже следующего состава, мг: Активное вещество дигидрофумарат2-октилиден-1-/3 -(Ц -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана 50,0 Молочный сахар 97,0 Поливинилпирро лидон2,0 Стеарат магния 1,0 11 ние опи дра изв сос вые пищ ком сул ние зир кап сле ние рую сул тод ти Амп щес го вод .общ 18 При общем весе 150,0 мг содержаактивного вещества 50,0 мг. Получение проводят по методу, санному в примере 37. Вес зерна же составляет 150 мл. Эти зерна естным образом покрывают слоем, тоящим из сахара и талька. Готодраже окрашивают нетоксичным евым красителем и полируют вос. Пример 38. Получение капследующего состава, мг: Активное вещество общей формулы 25,0 Кукурузный крахмал2б5,0 Аэросил6,0 Стеарат магнияЦ,О При общем весе 300,0 мл содержаактивного вещества 25,0 мг Указанные компоненты гомогениуют и заполняют в желатиновые сулы пригодных размеров. Пример 39. Получение капсул дующего состава, мг: Активное вещество общей формулы I50,0 Лактоза90,0 Аэросил6,0 Стеарат магния 4,0 При общем весе 150,0 мг содержаактивного вещества 50,0 мг. Указанные компоненты гомогенизит и запояняют в желатиновые капы пригодных размеров. Пример 0. По известным меам фармацевтической промышленносполучают растворы для инъекций. улы содержат 25,0 г активного ветва общей формулы 1, раствореннов 5 мл дважды дистиллированной ы. Формула изобретения 1. Способ получения оксимэфиров ей формулы (СНг) C NO-A-Nr V У 7Из-си- прямоцепочечный или разветвленный С -Сб-алкилен;1992711 R и R., каждый - алкил или вместе с соседним атомом азота образуют пиперазинил,который может быть замещен С -С алкилом или бензилом;RJ,и R,,, каждый - водород или ю вместе образуют двойную связь , низший .алкил или С2-С40-алкенил,ti или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы . (2)„ f Y V.C/ Кз-ск г 1 где подв нием где или го к ченн своб прин кл. 20 и п имеют указанные значения, у - водород или сера или Н-Ш, ергают взаимодействию с соединеобщей формулы г-А-и R, RI и А имеют указанные значения, Z - галоген или -О-Ш его солью в присутствии основноонденсирующего средства, и полуое соединение выделяют, либо в одном виде, либо в виде соли. Источники информации, ятые во внимание при экспертизе . Патент СССР № , С 07 С 131/02, опубяик. 15.11.78.