Способ получения производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ Советский патент 1981 года по МПК C07C119/00 

Реакцию соединений общей формулы .(I I) и (III) проводят в инертном раст ворителе в присутствии конденсирукэдего средства; предпочтительно алкоголят щелочного металла, пиридин, гидрид или амид щелочного металла. Реакцию обычно проводят в широко интервале температур, т.е. от 30-40 С до температуры кипения применяемого растворителя, однако целесообразно работать- при температурах от 70 до . Получаемые в соответствии с изобретением соединения общей формулы (II) при желании переводят в терапевтически совместимые соли или четвертичное производное аммония. Для .получекия соли примениьел, например соляная кислота, серная, малеиновая, фосфорная, лимонная, винная, фумаровая/ уксусная кислота, пропионовая кислота метансульфокислота и т.д. Для получения четвертичного аммониевого соедине ния подвергают взаимодействию соедидинения общей формулы (I() с алкилгалогенидом, пригодным для проведения этой реакции,или с эфиром метансульфокислоты. Рацематные смеси соединений общей формулы (I) могут быть разделены на соответствующие оптически активные изомеры, например путем фракционной кристаллизации. Показана 6 нескольких тестах биоло гическая активность соединений общей формулы (1). При этом найдено, что ,соединения общей формулы 1 обладают -спазмолитическим действйем,.и замедляю щим никотиновую смертность действием которой дополняется антиаритмическим действием и антисеротонинным. Действие по торможению смертельного исхода от никотинового отравле ния определяется по методу Стоуна на Mbiuiax в группах по 10 мышей при оральном введении. Значения токсичности, полученные при оральной дозировке, указаны в табл.1.

Таблица

130 80

5

650

2

5

1 б 400

180 39

5 900

14,4 560

1

14,8

46 680

16,2

1100

68

Локально анестетическое действие определяется на ишиасном нерве у крыс. Лидокаин применяется при этом в качестве стандартного вещества.

Результаты испытаний приведены в табл. 3. .

Таблица 3;

0,77

95

45

0,63

32

105 Продолжение табл. 1 1-Циклогексил-1-фенил-З-пиперидино-пропан-1-ол (Артане) 365 Терапевтический индекс Спазмолитическое действие опреде- . ляется на гладких мускулах изолированной подведсшшой кишки крыс по Броку. В качестве вещества для,сравнения применяют пацаверин. Для характеристики отдельных соединений в табл.2 указана сила действия, рассчитанная относительно папаверина. ...Т а б л и ц а 2 Папаверин Продолжение табл. Лидокаин 1,0 Относительная степень эффективност - ECso стандартное соединение (испытуемое соединение) Пример. 1-(Диметиламино-пропоксиимино)-циклододекан. .К суспензии 2,4. г (0,1 моль) ги рида натрия в 50 мл абсолютного то Ьла при при постоянном вании по каплям добавляют раствор 19,73 г 10,1 моль) циклододеканонок сима в 200 мл абсолютного толуола. :Смесь кипятят в течение двух часов Затем к реакционной смеси добавляют .13,3 г (0,11 моль) 1-диметиламино-З -хлорпропана. После кипения в течение 10 ч смесь охлаждают до комнатной температу Ж1, промьшгиот 100 мл воды, затем экстрагируют 10%-ньал. раствором соляной кислоты, содержит О,11 моль соляной кислоты Непосредственно после этого раствор охлгикдённый до 0° с, подщелачивают водным раствором гидроояиси аммония до значения рН 10. Основание/ отделяющееся в виде масла, экстрагирукга дихлорэтаном и удаляют растворитель Выход 21,2 г (75,07%), гидрофумарат т.пл. 116-118 с. Найдено, %: С 63,05) Н 9,011 N 7,07. С|/ Hj, N OjВычислено, %: С 63,29; Н 9,61J N 7,03. Пример 2. 1-(Диметиламино-этоксиг1мино)-циклододекан. Исходя из 2.,4 г(0,1 моль) гидрид натрия, 19,73 г (0,1 моль) циклододекан1эноксима и 11,8 г (0,11 моль)-1-диметиламино-2-хлорэтана проводя опыт. Как описано в примере 1. Выход 19,5 г (72,65%),гидрофумарат, T/U. i08-110C. Найдено, %: С 62,70, Н 9,39; N 7,50. С2оНз4МхгО вычислено, %: С 62,41,- Н 9,44; N 7,29. Пример 3, 1-(Диэтиламино-этоксиимиьо)-. :циклододекан, Из 2,4 г (0,1 моль) гидрата натрия и 19,73 г (0,1 моль) циклододеканоноксима в толуоле получают натриевую соль. Затем эту соль подвергают взаимодействию с 14,9 г (0,11 моль) 1-диэтиламино-2-хлорэтана. В остальном поступают по примеру 1. Выход 20 г (67,56%), Т.....,.172176 С (0,8 мм рт.ст.). Найдено, %: С 64,15; Н 9,8-2, N 6,80. С,22.М вычислено, %; С 64,02) Н 9,76; N 6,82. Пример 4. 0,1-1-(3-Диметиламино-2-метил-пропоксиамино)-циклододекан.. Исходя из 2,4 г (0,1 моль) гидрата натрия, 19,73 г (0,1 моль) циклододеканоноксима и 16,5 г, ( моль) 1-дйметиламино-З-хлор-2-метилпропана проводят всю реакцию, как описано в примере 1. Выход 11,48 г (72,56%), Тц„п152 160с (0,8 гш рт.ст) Гиярофумарат, Tq 178-179с. Найдено, %: С 63,78; Н 9,80; N 6,80. С 64,05; Н 9,77/ Шчислено, % N 6,79. . Пример 5. 1-(Диизопропиламино-этоксиимино)-циклододекан. Исходя из 2,4 г (0,1 моль) гидрата натрия,19,73 г (0,1 моль) циклододеканоноксима и 17,95 г (0,11 моль) 1-диизопропиламино-2-хлорэтана, проводят , как описано в примере 1. Выход 22,1 (68,20%), Т,иг7. 164-166 с/О,6 мм рТуСТ. Гидрофумарат, . 120-121 С. Найдено, %: С 65,22; Н 10,20; N 6,32. С2а«44 20г Вычислено, %: С 65,42; Н 10,07; N 6,35. Пример 6. 1-(М-Бензилпипёразинил-пропоксимино)-циклододекан. К суспензии 2,4г (0,1 моль) гидрата натрия в 50 мл абсолютного толуола при при постоянном перемешиании по каплям добавляют раствор 19,7:3 г (0,1 моль) циклододеканоноксима 200 мл абсолютного толуола. Реакцинную смесь кипятят в течение 2 ч, атем к реакционной смеси добавляют аствор 27,8 г (0,11 моль) 1-(М-бенил-пиперазйнил)-3-хлорпррпана в 0,мл абсолютного толуола. Через есколько часов кипячения при темпеатуре кипения флегмы реакцию заканивают-. Непосредственно после этого еакционную смесь охлаждают до температуры 30° С и встряхивают с раствором 35 г винной кислоты в 100 мл во водно-кислый раствор после его разделения подщелачивают водным раство ром гидроокиси аммония до значения рН 10, .затем экстрагируют дихлорэта ном и растворитель удаляют. Выход 31,1 г (75,3%). Дигидрофумарат, ДИГИДРОХЛОРИД, Тг,д iiu-iiJ. -. Найдено, %: С 64,02) Н 9,50) N 8,58 С1 14,32. C gH-jN CIO Вычислено, %: С 64,17; Н 9,32; N 8,63; С1 14,57. Иодметилат, Тпл 157-161 С. Найдено, %: С 58,28; Н 8,42; N 2,85; I 22,68. C27 4bNblO %: С 58.,36; Н 8,34; Вычислено, N 2,87; 1 22,84. Пример 7. 1-(М-Метилпипер зйнил-пропоксиимин.о)-циклододекан. Исходя из 2,4 г (0,1 моль) цикл додеканоноксима и 19,5 г (0,1 мол 1-хлор-З-(N-метилпиперазинил)-проп проводят реакцию, как описано в пр мере 6. Выход 20,9 г (62,0%)., Диги (фумарат, Т „л 210-213°С. Найдено, %: С 58,72 Н 8,50} N 7,39. Cjg Н47 N,,09 Вычислено, %: С 58,89) Н 8,31; N 7,37. П р и м е р 8. 1-(3-Морфолино-пропоксиимино)-циклододекан. Из 2,4 г (0,1 моль) гидрата нат рия и 19,73 г (0,1 моль) циклододе каноноксима в толуоле получают сол натрия. Затем эту соль подвергают взаимодействию с 18,0 г (0,1. моль 1-хлор-З-морфолинопропана. Непосред ственно после этого реакцию осущес вляют, как описано в примере 1. шл ход 22,22 г (68,5%)i, Гидрофумарат.. Т 118-120 с. Найдено , %: С 62,45} Н 9,07, N 6,43. (, Вычислено, %: С 62,70; Н 9,15; N 6,35. Пример 9. 1-(М-Циклогекси -N-метиламино)-пропоксимино)-цикло дОдекан. Из 2,4 г (0,1 моль) гидрида нат рия и 19,73 г (0,1 моль) циклододе каноноксима в толуоле получают сол натрия. Затем последнее соединение одвергают взаимодействию с 19,96 г (0,105 моль) 1-(М-циклогексил-Мметиламино)-3-хлорпропа на. По еле этого поступают по примеру б. Выход 22,9 г (65,7%). Гидрофумарат, Тял130-135«С. Найденоj %: С 66,67; Н 9,98/ N 6,03. .iM6--, Вычислено, %: С 66,92; и 9,93; Пример 10, 1-(Диэтиламино-пропоксиимино)-циклододекан. Из 19,7 г (0,1 моль) циклододеканоноксима и 3,9 г (0,1 моль) амида натрия в ксилоле получают циклододеканоноксим-натрий. Эту соль подвергают взаимодействию с 16,46 г (0,11 моль) 1-диэт.иламино-З-хлорпропана. Реакцию проводят по примеру 1. Выход 24,59 г (79,2%). Гидрофумарат, Тг7л 96-98°С. С 64,65; Н 9,88; Найдено, % %: С 64,75; Н 9,90; Вычислено, f -. - - I Пример 11. 1-(3-Диэтиламино-2--метил-пропоксимимино) -циклододекан. . Подвергают взаимодействию 19,7 г (0,1 мойь) циклододеканоноксима с 2,4г (0,1 моль) гидрида натрия, затем - с 18. г (0,11 моль) 1-диметиламино-3-хлор-метилпропана в инертном растворителе. После этого поступают по примеру 1. Выход 23,7 г (73,0%). Гидрофумарат,,Тпл 177-179°С. Найдено, %: С 65,50; Н 10,02; N б,. М 44 2Р5Вычислено, %: С 65,42; Н 10 ,(,06; N 6,3.. Пример 12. 1-(Диизопропиламино-пропоксиимино)-циклододекан. Исходя из 19,7г (0,1 моль) цикледодеканоноксима, 2,4 г (0,1 моль) гидрата натрия и 19,55 г (0,11 моль) диизопропиламино-3-хлор-пропана, реакцию провод ят по примеру 1. Выход 24,2 г (68,0%). Гидрофумарат. л . Т„л 119-121°С. С 66,15; Н 10,1; Найдено, % 6,3. Вычислено, %: С 66,05; Н 10,2; Пример 13. 1-(Диметиламино-этоксиимино)-циклододекан. 19,84 г (0,1 моль) циклододеканона и 17,7 г (0,11 моль)дигидрохлорида диметилс1миноэтоксиамина кипятят в течение нескольких часов в смеси с 150 мл абсолютного этанола и 74 мл абсолютного пиридина, затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток подщелачивают 40%-ным водным раствором гидроокиси натрия до значения рН 10, основание экстрагируют дихлорэтаном и затем удаляют растворитель из экстракта. Выход 20, 4 г (76%). Гидрофумарат, Т пл, 108-110с. Пример 14. 1-(Диметиламино-этоксиимино)-циклододекан. Исходя из 18,23 г (0,1 моль) цикл додеканона и 22,56 г (0,11 моль) дигидрохлорида диэтиламиноэтоксйамина реакцию осуществляют по примеру 13. Выход 22 г (74,3%). Гидрофумарат. Т„д, 112-114С. Пример 15. 1-(Диизопропиламино-этоксиимино)-циклододекан. Исходя из 18,23 г (0,1 моль) цикл додеканона и 23,9 г (0,11 моль) диги рохлорида диизопропиламиноэтоксиамин осуществляют реакцию по примеру 13. Выход 21 г (64,8%). Гидрофумарат, 120 121С. Пример 16. 1-(Димeтилaминo-пponoкcииминo)- циклододекан Исходя из 18,23 г (0,1 моль) цикл додеканона и 21,0 г (0,11 моль) дигидрохлорида димётиламинопропоксиамина, осуществляют реакцию по приме ру 13. Выход 20,9 г (74%). Гидрофумарат, 117-118с.П р и ме р 17. I-(Диэтиламино-пропоксиимино)-циклододекан. Исходя из 18,2 3 г (0,1 моль) цикл : додеканона и 24,1 г (0,1 моль) дигид рохлорида диэтиламинопропоксис1мина, осуществляют реакцию по примеру 13. Выход 25,7 г (82,77,%). Гидрофумарат, Тпд 97-98с. Пример 18. 1-(Диизопропил-. амино-пропоксиимино)-циклододекан. Исходя, из 18,23 г (0,1 моль) ци лододеканона и 30,16 г (0,11 моль) дигидрохлорида диизопропиламинопропоксимина, осуществляют реакцию по примеру 13. Выход 24,2 г (68%). Гидрофумарат, Т „А 119-121с. Пример 19. 1-(Морфолино-пропоксиимино)-циклододекан, Исходя из 18,23 г (0,1 моль) циклододекана и 25,64 г (0,11 моль) дигидрохлорида морфолинопропоксиамина, осуществляют реакцию по примеру 13, Выход 28,4 г. Гидрофумарат, Т „д 118-12000.I Пример 20. l-(N-Meтилпипeраэинил-пропоксиимино)-циклододекан. Исходя из 18,23 г (0,1 моль) циклододеканона и 31,1 г (0,11 моль) тригидрохлорида N-метилпиперазинилпропбксиамина, осуществляют реакцию по примеру 13;, Выход 18 г (53,4%), Дигидрофумарат, Т мл. 210-213°С, Пример 21. 1-(М-Бензилпиперазинил-пропоксиимино) -циклододекан.. Исходя из 18,23 г (0,1 моль) циклододеканона и 22,5 г (0,11. моль) тригидрохлорида-бензилпиперазинил-пропоксиамина, реакцию осуществляют по примеру 13, Выход 27,5 г (66,6%), Дигидромалеинат. Тпл. 203-204°С. П р и м е р 22, 1-(N-Циклoгeкqил-N-мeтилaминo-пpoпoкcииминo) -циклододекан. Исходя из 18,23 г (0,1 моль) циклододеканона и 28,5 г (0,11 моль) дигидрохлорида М-циклогексил-Н-метиламинопропоксиамина, реакцию осуществляют по примеру 13, Выход 20-,45 г (58,67%) , Гидрофумарат. ТпА133-135с, Пример 23. D,L-1-(3-Диметиламино-2-метилпропоксиимино)-циклододекан . Исходя из 18,23 г (0,1 моль) цйкло додеканона и 30,76 г (0,15 моль) дигидрохлорида D,1-диметиламино-2-метилпропоксиамина реакцию осуществляют по примеру 13. Выход 20 г (67,56%). Гидрофумарат, Тпл, 125-128 С. Пример 24. D,L-(З-Диметид- i амино-2-метилпропоксиимино)-циклододекан. Исходя из 18,23 г (0,1 моль) циклододеканона и 30,3 г (0,13 моль) дигидрохлорида 1-диэтиламино-2-метилпропоксииминос1мина, реакцию осуществ-. ляют по примеру 13,. Выход 24 г (73,9%)о Гидрофумарат, .178-179 С, Формула изобретения 1. Способ получения производных циклододекана общей формулы 4j в которой R и R- независимо друг т друга обозначают атом водорода, ,(,- алильную группу, или Сз- иклоалкильную группу, или RH R месте с атомом азота образуют.кольо с 4-7 атомами углерода, которое . соответствующем случае содержит акже атом кислорода, серы или друой атом азота и может быть замещено .,.,, алкильной или бензильной групой, А обозначает прямолинейную или азветвленную алкиленовую цепь с -6 атомами углерода, а также их птически активных изомеров, в своодном виде, в виде соли иди в виде етвертичных аммониевых производных, тличающийся тем, что оединение общей формулы (II) cfb которой У обозначает атом кислоода или серы или N-OH-групп, подргают взаимодействию с аминоалкильом производным общей формулы X-A-N в которой Л, R и R имеют вьааеукаэанные значения и X обозначает атом галогена или группу Нд М-О-в инертном растворителе в присутствии основного конденсирующего средства, и полученное соединение ойцей формулы Т. или его оптически активный изомер выделяют в свободном виде, в виде соли или четвертичного аммониеврго производного. 2.Способ по п.1, отличающ и и с я тем, что в качестве основного конденсирующего средства используют алкоголят щелочного металла. предпочтительно метилат натрия. 3.Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве15 основного конденсирунадего средства используют органическое основание, предпочтительно пиридин, 4. Способ .по п.1, отличающ и и с я тем, что в качестве основного конденсирующего средства использу ют гидрид щелочного металла, предпочтительно гидрид натрия, 5. Способ по п.1,о тли чаю щ и и с я тем, что в качестве конденсирующего средства используют амид щелочного металла, предпочтительно амид натрия. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Helvetica Chlmica Acta, 32, 544, 1949.

Л