В качестве солей азотистой кислоты предлочтительно применяют нитриты щелочных металлов или щелочноземельных металлов; в качестве полярного растворителя пригодны, например такие алифатические кислоты, как ледяная уксусная кислота, или другие полярные растворители, например диметилформамид или днметилсульфоксид. Взаимодействие осуществляют при О-120°С.
Соединения общей формулы I неорганическими или органическими кислотами переводят В кислотно-аддитивные соли по обычным методам. В качестве кислот пригодны, например соляная, бромистоводородная, серная, винная, адипиновая, фумаровая, малаиновая, лимонная.
Исходные соединения формулы II получают, например, нутем воздействия стехиометрических количеств брома на 2-(2-фурил)-4-галогeнтиeнo(2,3-d)ниpимидины и последующего взаимодействия с аминами формулы R - Н. Бромирование предпочтительно осуществляют в органических растворителях и в присутствии связывающих галогенводород средств при О-30°С. В качестве органических растворителей можно применять и инертные (1,2-дихлорэтан) и полярные растворители такие, как ледяная уксусная кислота. В качестве связывающего галогенводород средства можно применять, например безводный ацетат натрия. Последующее взаимодействие с амином проводят при повышенных температурах, причем предпочтительно применяют избыток амина в качестве связывающего галогенводород средства и ,в качестве растворителя.
Примеры получения исходных веществ.
Пример А. 2- (2-фурил) -4-оксит1иено (2,3-d)
ПИрИМйДИН
36,8 г (0,2 моля) этилового эфира фуран-2иминокарбоновой кислоты и 33,0 г (0,21 моля) метилового эфира 2-аминотиофен-З-карйоновой кислоты растворяют в 150 мл ксилола и в течение 50 час нагревают до 140°С. Охлаждают, отсасывают выдели вшиеся кристаллы на нутче и первкристаллизовывают из диоксана с добавлением активного угля. Т. пл. 242-243°С. Выход 18,2 г (42% от теоретического).
Найдено, %: С 55ДО; Н 2,81; N 12,64.
CioHsNsO.S (218,24).
Вычислено, %: С 55,00; Н 2,77; N 12,84.
Пример Б. 4-хлор-2-(2-фур1Ил) - тиено (2,3-д)пиримидин.
21,8 г (0,1 моля) 2-(2-фурил)-4-окситиено (2,3-d) пиримидина и 75 мл хлорокиси фосфора в течение 1 час нагревают с обратным холодильником, причем происходит растворение. Избыток хлорокиси фосфора отгоняют в вакууме и остаток разлагают в ледяной воде. Кристаллическое вещество отсасывают на нутче, дополнительно промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Т. пл. 133- 134°С. Выход: 17,1 (72% от теоретического).
Найдено, %: С 50,63; Н 2,19; N 11,71.
CioHsClNjOS (236,70).
Вычислено, %: С 50,75; Н 2,13; N 11,82.
Пример В. 2-(5-бром-2-фурил) - 4-хлортиено (2,3-d)пиpимидин.
2,4 г (0,01 моля) 4-хлор-2-(2-фурил)-тиено (2,3-d)пиpпмпдинa растворяют в 100 мл дихлорэтана. Примешивают небольшое количество гидрохинона и серы. Затем при комнатной температуре в течение 30 мин прикапывают раствор 8,0 (0,01 моля) брома в 20 мл дихлорэтана и в течение 2 час оставляют при этой 0 температуре. К реакционной смеси прибавляют воду, отделяют органическую фазу и водный слой один раз экстрагируют дихлорэтаном.
Промывают соединенные экстракты один раз водным раствором тиосульфата натрия и один раз водой и вынаривают в ва-кууме. Оставщийся остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира. Т. пл. 194-195°С. Выход 1,9 г (60% от теоретического). 0 Найдено, %: С 38,44; Н 1,41; N 8,72. C,oH4BrClN20 (313,60). Вычислено, %: С 38,30; Н 1,29; N 8,93. Пример Г. 2-(5-|бром-2-фурил)-4-(2-оксиэтиламино) -тиеяо (2,3-d)п.иpимидин 5 Смесь 1,6 г (0,005 моля) 2-(5-бром-2-фурил)4-хлортиено (2,3-d)пиримидина, 5 мл 2-аминоэтанола и 20 мл этанола в течение 15 мин нагревают до 60°С. Полученный раствор выливают на лед, выделившееся вещество отсасы0 вают на нутче, дополнительно промывают водой и перекристаллизовывают из метилэтилкетона. Т. пл. 219-220°С. Выход 1,2 г (72% от теоретического).
Найдено, %: С 42,50; Н 3,06; N 12,40. 5 CisHioBrNsOzS (340,22).
Вычислено, %: С 42,37; Н 2,96; N 12,35. Примеры получения целевых продуктов
Пример I. 4-(2-оксиэтилаМИНо)-2-(5-нит0 ро-2-фурил) -тиено (2,3-d)пиpимидин
К смеси 1,7 г (0,005 моля) 2-(5-бром-2-фурил)-4-окси(2 - оксиэтиламино) - тиено (2,3-d) пиримидина, 2,5 мл уксусной кислоты и 3 мл диметилформамида медленно прикапывают 5 раствор 1,05 г (0,015 моля) питрита натрия в 20 мл воды и затем в течение 2 час нагревают до 120°С.
Прозрачный раствор вливают в воду, выделившийся продукт отсасывают на нутче, дополнительно промывают водой; сушат и перекристаллизовывают из смеси уксусного и петролейного эфиров. Т. пл. 205-206°С. Выход: 0,93 г (61% от теоретического).
Аналогичным образом получают следующие 5 соединения:
а) 4-Метиламино-2 - (5-нитро-2 - фурил)-тиено) (2,3-d)nHpHMH nH из 2-(5-:бром-2-фурил)4-мeтилaминoтиeнo(2,3-d)пиpимидинa и нитрита натрия, т.пл. 263-264°С (диоксан/этанол); 0 б) 4-Этиламино-2-(5-нитро - 2 - фурил)-тиено (2,3-d)пиpимидин из 4-этиламино-2-(5бром-2-фурнл)-тиено (2,3-d)пиpимидинa и нитрита натрия; т. пл. 223°С (этанол);
в) 4-Изопрапиламино-2-(5-бром-2 - фурил)5 тиено(2,3-d)nиpимидин из 2-(5-бром-2-фурил)
4 - изо.пропиламинотиено(2,3-ё)|пиримидина и нитрита натрия; т. лл. 196-198°С (этанол);
г)4-(2-Оксинропиламино)-2-(5-нитро-2 - фурил)-тиено (2,3-d) пиримидин из 2-(5-бром-2фурил)-4-(2 - оксипропиламино) - THeHo(2,3-d) пиримидина и нитрита натрия; т. пл. 177-
179°С (этанол);
д)4-(2-Метоксиэт«ламино) - 2-(5 - нитро-2фурил)-тиено(2,3-ё)|пиримидин из 2-(5-бром-2фурил)-4-(2-метоксиэтиламино) - тиено(2,3-ё) пиримидина и нитрита натрия, т. пл. 170-
17|ГС (этаиол).
Предмет изобретения
1. Способ получения производных 2-(5-нитpo-2-фypил)-тиeиo(2,3-d)iпиpимидинa формулы I
К г,
I
-г
- ,
R
где R - свободная аминогрупла, незамещенная или замещенная 1 или 2 атомами хлора низшая алифатическая ациламиногруппа, неразветвленная или разветвленная моиоалкиламиногруппа с 1-5 атомами углерода, диалкиламиногруппа с 1-4 атомами углерода, алкильные группы которой могут быть одинаковые или различные, нераз:ветвленная или разветвленная окоиалкиламиногруппа с 1-5 атомами углерода и 1-2 оксигруппами, которая у атома азота может быть еще замещена алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода, неразветвленная или разветвленная ди(оксиалкил) аминогруппа с 1-3 атомами углерода, аЛКоксиалкиламнногруппа с 1-2 атомами углерода в алкоксирадикале и 1-3 атомами углерода в алкиленовом радикале, свободная аминоалкиламиногруппа с 1-3 атомами углерода, N-ацетилалкилеидиаминогруппа с 1 - 3 атомами углерода в алкилеиовой части или ниперидиногруппа, которая может быть замещена оксигруппой,
RI и R2 одинаковые или различные, атом водорода, метил или этил, или их солей, отлнчающийся тем, что производное 2-(5-бром2-фypил)-тиeнo(2,3-d)пиpимидинa формулы II
М
Вг
R
где R, RI и RO имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с солью азотистой кислоты, например нитритом щелочиого илИ щелочноземельного металла, в присутствии полярного растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным образом.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят при О-120°С.
